Nicht-alkoholische Steatohepatitis von NAFLD zu MAFLD

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1 2011 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern Therapeutische Umschau 2011; 68 (4): DOI / /a Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin, Bern Nicht-alkoholische Steatohepatitis von NAFLD zu MAFLD Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) als eine Entität der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms betrachtet und begleitet die steigende Inzidenz an Übergewicht, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie und Hyperlipidämie in der westlichen Welt. Bis heute ist nicht bekannt, weshalb ein Teil der Patienten im Stadium der einfachen Fettleber (Steatose) verbleiben und andere eine NASH oder sogar NASH-Zirrhose entwickeln. Diese birgt, wie die Leberzirrhose anderer Ätiologie, ein kanzerogenes Risiko und geht mit erhöhter Morbidität und Mortalität einher. Es ist deshalb entscheidend, den Schweregrad einer NAFLD zu bestimmen, um Patienten mit fortgeschrittenen Stadien engmaschig zu kontrollieren und einer Behandlung zuzuführen. Das einzig verfügbare zuverlässige diagnostische Mittel hierzu ist nach wie vor die Leberbiopsie, welche nebst dem Grad der Steatose auch die nekroinflammatorische Aktivität und das Fibrosestadium erfasst. Die meisten Therapieansätze zielen auf die Behandlung der Risikofaktoren (Gewichtsreduktion, Insulinsensitizer) oder pathophysiologische Merkmale der NAFLD (Antioxidantien). Patienten mit alkoholischer Fettlebererkrankung (AFLD) haben die gleichen histologischen Veränderungen wie NAFLD-Patienten und zeigen oft auch Charakteristika des Metabolischen Syndroms. Deshalb würde MAFLD (metabolic syndrome-associated fatty liver disease) beide Patientengruppen eigentlich besser umschreiben und auch die pathophysiologischen Veränderungen der Erkrankung berücksichtigen. Einleitung Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 tragen ein erhöhtes Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln und Personen mit Leberzirrhose entwickeln häufig einen prognostisch ungünstigen Diabetes mellitus [1]. Dieser Zusammenhang ist seit längerem bekannt, aber erst in den vergangenen Jahren wuchs das Verständnis für die pathophysiologische Rolle des Diabetes mellitus Typ 2 bei der Entstehung von Leberschäden. Diabetes mellitus Typ 2 per se kann Leberschäden verursachen, die sich im Rahmen des metabolischen Syndroms in Assoziation mit Adipositas, Hyperlipidämie und arterieller Hypertonie als Fettleber, Fettleberhepa titis und Leberzirrhose manifestieren können. Die Leberveränderungen, die beim metabolischen Syndrom auftreten, werden als non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) zusammenge- fasst. Dieser Begriff umfasst ein Kontinuum von einfacher Lebersteatose, über die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), bis hin zur NASHinduzierten Leberzirrhose. Bis heute werden die alkoholische Fettlebererkrankung (AFLD) und die NAFLD einzig auf Grund der anamnestischen Angaben differenziert. Sowohl histologisch, als auch laborchemisch sind beide Patientengruppen identisch. Insbesondere ist zu berücksichtigen, dass auch Patienten mit erhöhtem Alkoholkonsum oft Merkmale des metabolischen Syndroms zeigen. Der Begriff MAFLD (metabolic syndrome-associated fatty liver disease) würde daher eigentlich beide Patientenpopulationen zutreffender beschreiben und auch aus pathophysiologischer Sicht Sinn machen. Epidemiologie Genaue Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz der NAFLD existieren nicht, aber man schätzt, dass % der Bevölkerung betroffen sind % aller Übergewichtigen mit einem body mass index (BMI) > 30 kg/m 2 haben eine Fettleber, 9 30 % eine Steatohepatitis und 7 16 % eine Leberzirrhose [2]. Nahezu alle Patienten mit NAFLD erfüllen die Kriterien des metabolischen Syndroms. In den USA sind 60 % aller Männer und 45 % aller Frauen übergewichtig und % erfüllen die dia gnostischen Kriterien der morbiden Adipositas, mit steigender Inzidenz. Auch in anderen Industrieländern steigt die Häufigkeit der Adipositas, vor allem auch bei Kindern, stark an. Zudem zeigen adipöse Patienten vermehrt fortgeschrittene Fibrosestadien, und neueste Studien zeigen, dass insbesondere das viszerale Fettgewebe hierbei eine Rolle spielt. Dementsprechend wird nebst der Bestimmung des BMI zunehmend auch die Erhebung der sogenannten waist-to-hip ratio empfohlen. Der natürliche Verlauf der NAFLD ist bislang noch ungenügend charakterisiert. In einer prospektiven Studie wurde gezeigt, dass 30 % der Patienten mit NASH innert 5 Jahren Zeichen der Leberfibrose entwickeln und % zur Leberzirrhose fortschreiten, welche in % mit leberspezifischer Mortalität assoziiert ist. Eine Langzeitstudie, in der 420 Patienten mit Lebersteatose nachverfolgt wurden, ermittelte, dass die hepatisch bedingte Mortalität (13 %) nur von derjenigen durch Malignome (28 %) und kardiovaskuläre Erkrankungen (25 %) übertroffen wurde. Generell weisen Studien darauf hin, dass die einfache Lebersteatose nicht mit signifikant erhöhter Mortalität assoziiert ist. Allerdings fehlen dazu bislang aussagekräftige Studien, so dass der benigne Verlauf dieser Erkrankung nicht als

2 184 Nicht-alkoholische Steatohepatitis von NAFLD zu MAFLD Faktum angesehen werden kann. NASH kann genauso wie andere chronische Hepatitiden zur fortgeschrittenen Zirrhose führen und birgt deshalb das Risiko der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) [3]. Insgesamt scheinen also sowohl die leberspezifische wie auch die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit NAFLD erhöht zu sein. Pathophysiologie Insulinresistenz, oxidativer Stress und eine inflammatorische Kaskade werden als zentrale Mechanismen der Pathogenese der NAFLD angesehen. Entgegen früherer Annahmen, wird heute zunehmend das sogenannte multihit -Modell als Hypothese für die Entstehung der NAFLD propagiert [4]. Insulinresistenz begünstigt hierbei einen vermehrten Zufluss von freien Fettsäuren zur Leber, welche als Triglyceride in der Leber gespeichert werden und zur Lebersteatose führen. Danach kommt es auf Grund von noch unzureichend Abbildung 1 Multi-hit model der Pathogenese der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Insulinresistenz führt zu vermehrtem Zufluss freier Fettsäuren (FFA) zur Leber, welche als Triglyzeride gespeichert werden (Steatose). Proinflammatorische Zytokine, Sauerstoffradikale und ungeordnetes tissue remodelling führen danach zur Leberentzündung und durch Aktivierung von Sternzellen und abnormale Reparaturmechanismen zur Leberfibrose. Modifiziert nach [12]. erforschten Mechanismen zur Aktivierung von Leberstern- und Kupferzellen, Produktion von Entzündungsmediatoren und Sauerstoffradikalen, die schließlich zur Fettleberhepatitis und Zirrhose führen können (Abb. 1). Bei Insulinresistenz, dem first hit, werden vom Fett- und Muskelgewebe vermehrt Lipide oxidiert und als freie Fettsäuren ins Blut sezerniert. Diese werden danach von der Leber aufgenommen und gespeichert (Lebersteatose) oder in Mitochondrien, Peroxisomen oder Mikrosomen oxidiert, was zur Produktion von schädlichen Lipidperoxiden führt und zur Fibroseentstehung beitragen kann. Bis heute ist nicht bekannt, weshalb ein Teil der Patienten in der Erkrankung weiter fortschreitet während andere Patienten im Stadium der einfachen Lebersteatose verbleiben. Einige mögliche Mechanismen wurden aber in Studien näher untersucht: Verminderte Spiegel von Adiponectin und erhöhte Werte gewisser Entzündungsmediatoren wie beispielsweise Tumornekrosefaktor- (TNF- ), scheinen hierbei eine wichtige Rolle zu spielen. Adiponectin ist ein Hormon, welches im Fettgewebe produziert wird und sowohl die Oxidation von Fettsäuren drosselt, wie auch zur Hemmung der Gluconeogenese führt. TNF- ist ein Zytokin welches vorwiegend von Makrophagen sekretiert wird, aber auch in anderen Zelltypen wie Adipozyten und Hepatozyten gefunden wurde. Inwiefern auch die Zusammensetzung der Darmflora und deren Kontrolle durch das Immunsystem bei der Pathophysiologie der NAFLD eine Rolle spielt, wird derzeit intensiv untersucht. Gemeinsamer Endpunkt der entzündlichen Veränderungen in der Leber sind überschießende und fehlgeleitete Reparaturmechanismen, die durch erhöhte Spiegel an transforming growth factor (TGF- ) charakterisiert sind und schluss endlich zur Leberfibrose und Leberzirrhose führen können. Auf genetischer Ebene haben Polymorphismen im PNPLA3 Gen (patatinlike phospholipase domain-containing protein 3) kürzlich Aufmerksamkeit erlangt, welche bei Patienten mit NAFLD gefunden wurden und mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren [5]. Diagnose Die meisten Patienten mit NAFLD ohne relevante Entzündung und/oder Fibrose sind beschwerdefrei oder weisen nur unspezifische Symptome auf. Bei fortgeschrittener NASH und manifester Leberzirrhose können Zeichen der Leberdekompensation hinzutreten. Oft besteht das klinische Bild des metabolischen Syndroms und die Klinik wird eher durch dessen weitere Organmanifestationen bestimmt, wie z. B. Diabetes mellitus oder koronare Herzkrankheit. Außerdem ist NAFLD ein häufiger Kofaktor anderer chronischer Lebererkrankungen, der neben

3 Therapeutische Umschau 2011; 68 (4): der Behandlung der Grunderkrankung ebenfalls korrigiert werden sollte. Anamnese Erfassen der Beschwerden, Gewichtsveränderungen (insbesondere auch Adipositas in der Vergangenheit bei Zir rhotikern), Begleiterkrankungen (Über ge - wicht, Diabetes mellitus Typ 2, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie), Quantifizierung des Alkoholkonsums, gegebenenfalls auch durch Fremd anamnese (Verwandte, Freunde, Hausarzt), detaillierte Medikamentenanam nese, be rufliche Schadstoffexposition, Risikofaktoren für andere Lebererkrankungen, Familienanamnese (Häufung von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen). Klinische Untersuchung Stammbetonte Adipositas, Erfassen von BMI und waist-to-hip ratio, Blutdruckkontrolle, Hinweise auf chronische Lebererkrankung. Laborwerte Es existieren keine spezifischen Tests zur Sicherung der Diagnose NAFLD, sodass die Diagnose insbesondere den Ausschluss anderer Ätiologien erfordert. Tabelle 1 fasst Befunde, welche mit einer NAFLD/NASH vereinbar sind, zusammen. Bildgebung Das ultrasonographische Korrelat einer Fettleber ist ein hyperechogenes Tabelle 1 Laborbefunde, welche mit der Diagnose NASH/NAFLD vereinbar sind Laborwert Transaminasen (ALT, AST) Alkalische Phosphatase (AP) Gamma-GT ( -GT) Triglyceride Cholesterin (gesamt, LDL, HDL) Pathologische Glukosetoleranz Nüchterninsulin Quantitativer Insulin Check Index (Quicki = 1/log (Insulin [mu/l] Glukose [mg/100ml]) Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA = Insulin (mu/l) Glukose (μmol/l)/22,5) Oraler Glukosetoleranztest Ausschluss virale Genese HBs Antigen Anti-HBc Antikörper Anti-HCV Antikörper Ausschluss alkoholische Lebererkrankung Anamnese MCV Transaminasen (ALT, AST) IgA Ausschluss einer Hämochromatose Ferritin C282Y-Mutation im HFE-Gen Ausschluss einer autoimmunen Labererkrankung Autoantikörper (Zellkern, glatte Muskulatur, Mitochondrien, LKM) Immunglobuline (IgM, IgG) Ausschluss Morbus Wilson Serum-Coeruloplasmin Kupfer im 24h Sammelurin Ausschluss 1-Antitrypsin-Mangel 1-Antitrypsin Serum Adiponectin Serum M30 (ein Marker für Apoptose) Interpretation oder leicht erhöht (ALT > AST) oder leicht erhöht oder leicht erhöht oder erhöht oder erhöht (insbesondere gesamt und LDL) Erhöht Erniedrigt Erhöht Erhöhte Werte Negativ Negativ ALT > AST oder erhöht Negativ Negativ oder niedrig-titrig Erniedrigt (für klinische Studien) Erhöht (für klinische Studien)

4 186 Nicht-alkoholische Steatohepatitis von NAFLD zu MAFLD Leberparenchym (Sensitivität und Spezifität über 80 %), allerdings ist dieses Kriterium erst ab einem Fettgehalt von mehr als 30 % akkurat. Ein nicht-invasives Verfahren zur Abschätzung des Fibrosestadiums ist die transiente Elastographie (Fibroscan ), welche mittels Messung der Ausbreitungsgeschwindigkeit eines mechanisch applizierten Stoßimpulses ein Maß der Lebergewebssteifigkeit misst. Sie ist vor allem bei der chronischen Hepatitis C validiert, aber wohl auch zur Detektion höherer Fibrosestadien anderer Lebererkrankungen einschließlich NASH geeignet [6]. Allerdings ist die Anwendung dieser Methode bei NASH-Patienten häufig durch die Adipositas erschwert. Leberbiopsie Das einzige sichere Verfahren, um das Stadium einer NAFLD zu bestimmen ist die Leberbiopsie, die auch den Nachweis von Entzündung und Fibrose in der Leber ermöglicht. NAFLD ist charakterisiert durch makrovesikuläre Steatose, lobuläre Entzündung, Mallory bodies, sogenanntes ballooning und perisinusoidale Fibrose (Abb. 2) [7]. Tabelle 2 enthält einige Richtwerte welche die Entscheidung für oder gegen eine Leberbiopsie erleichtern sollen. Therapie Patienten mit NAFLD ohne Hinweise auf relevante nekroinflammatorische Aktivität bedürfen hinsichtlich der Leberveränderungen keiner spezifischen Therapie, können jedoch durch die notwendige Therapie der gleichzeitig bestehenden anderen Organmanifestationen wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörung und koronare Herzkrankheit behandlungsbedürftig sein. Trotz intensiver Forschung gibt es bis heute keine kausale Evidenz-basierte Therapie für die NAFLD. Die meisten Therapieansätze zielen auf die Behandlung der Risikofaktoren (Gewichtsreduktion, Insulinsensitizer) oder pathophysiologische Merkmale der NAFLD (Antioxidantien). Lifestyle-Modifikation Körperliche Bewegung und Diät gelten vor allen anderen medikamentösen Interventionen als Eckpfeiler der Therapie von NAFLD, und klinische Studien haben gezeigt, dass sich dadurch Leberwerte und histologischen Veränderungen häufig verbessern lassen. Körperliche Bewegung, auch ohne re levanten Gewichtsverlust, führt zu einer Reduktion des Fettgehaltes in der Leber und sollte daher allen Patienten mit NAFLD empfohlen werden. Da NAFLD keine rasch progrediente Erkrankung ist, ist die Therapie langfris tig anzulegen, und es gelten die gleichen Therapieziele wie im Rahmen der Adipositasbehandlung. Daher ist eine engmaschige ambulante Therapie unter Einbeziehung von Hausarzt, Diätspezialisten und gegebenenfalls Physiotherapeuten wünschenswert. Abbildung 2 Histologisches Bild von NASH, welches durch makrovesikuläre Steatose, ballonierte Hepatozyten, lobuläre Entzündung und perisinusoidale Fibrose charakterisiert ist. Behandeln der Risikofaktoren (metabolisches Syndrom) Es besteht Konsens, dass die Insulinresistenz eine zentrale pathophysiologische Rolle bei der Entstehung der NAFLD spielt, so dass Therapieansätze, die sich gegen die Insulinresistenz richten, naheliegen. Deshalb wurden Insulinsensitizer der Gruppe der Thiazolidindione (Glitazone) in mehreren Studien zur Therapie der NAFLD getestet [8]. Pioglitazon in einer Dosierung von 30 mg pro Tag über 96 Wochen führte in einer Studie mit 247 Patienten zu histologischen Verbesserungen, war aber weniger effektiv als Vitamin E in einer Dosierung von 800 IU pro Tag. Andere Studien zeigten zwar Verbesserungen der Steatose, aber nur moderaten Einfluss auf die Entzündungsaktivität in der Leber [9].

5 Therapeutische Umschau 2011; 68 (4): Zudem können Thiazolindione zu Gewichtszunahme führen, was insbesondere bei Patienten mit metabolischem Syndrom unerwünscht ist. Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist in der Therapie der primär biliären Zirrhose etabliert und wegen seiner hepatoprotektiven Eigenschaften auch zur Therapie der NAFLD untersucht worden. Während die Monotherapie mit mg/kg UDCA über einen Zeitraum von 2 Jahren keine signifikanten Verbesserungen hinsichtlich Leberhistologie und Leberwerte bewirkte, führte die Kombinationsterapie von Vitamin E (800 IU) und UDCA (12 15 mg/kg) zu einer signifikanten Verbesserung von beiden Parametern, zu einer Erhöhung der Adiponectinspiegel und zu verminderter Apoptose [10, 11]. Aufgrund des nebenwirkungsarmen Profils dieser Substanzen, scheint eine breite Anwendung bei NAFLD vielversprechend. Die Ergebnisse dieser Studien dokumentieren, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit keine einzelne Therapie, sondern eher Kombinationen aus mehreren Substanzen und Gewichtsreduktion einen relevanten therapeutischen Effekt bei der Behandlung der NAFLD/ NASH besitzen. Aufgrund der dramatischen Zunahme der Prävalenz von metabolischem Syndrom in der westlichen Welt ist es wichtig, sich auch der hepatischen Manifestation dieser Erkrankung bewusst zu sein, so dass Patienten mit progressiven Formen der NAFLD rechtzeitig behandelt werden können. Non-alcoholic steatohepatitis from NAFLD to MAFLD Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) as one entity of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic manifestation of metabolic syndrome Tabelle 2 Anhaltspunkte zur Indikationsstellung einer Leberbiopsie bei Patienten mit NAFLD. + + starker Indikator für Biopsie, + schwacher Indikator für Biopsie, schwacher Indikator gegen Biopsie, starker Indikator gegen Biopsie [13]. + + Starkes Interesse des Patienten, die genaue Diagnose zu erfahren Typ 2 Diabetes mellitus Adipositas (insbesondere viszeraler Fettverteilungstyp) AST > ALT Thrombocytopenie < /μl Insulinresistenz (HOMA > 2) Bestätigung einer vermuteten Zirrhose + Arterielle Hypertonie ALT > 100 U/l Hypertriglyzeridämie ALT < 30 U/l (Männer), < 19 U/l (Frauen) Anstieg der Leberwerte in Assoziation mit reversibler Gewichtszunahme Fortgeschrittenes Alter (> 70 Jahre) er BMI (< 25 kg/m 2 ) Patient nicht motiviert Relevante Komorbidität Bekannte Kontraindikationen für eine Leberbiopsie and accompanies the rise in the prevalence of obesity, diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia in the western world. It is not known why some patients progress in the disease and develop inflammation in the liver, whereas others remain in the stage of simple steatosis, which generally has a benign course. However, NASH can progress to fibrosis and cirrhosis as well as hepatocellular carcinoma. Therefore, it is important to determine the stage of the disease in patients presenting with the metabolic syndrome and abnormal liver function tests, suggesting NAFLD. Liver biopsy is the only tool that allows for reliable detection, grading and staging of liver disease. The main strategies in the treatment of NASH are correction of risk factors (lifestyle modifications, insuline sensitizer) and anti-oxidants (ursodeoxycholic acid, vitamin E) which both have been shown to improve liver histology as well as liver enzymes. Patients wih alcoholic fatty liver disease (AFLD) present the same liver histology and often also metabolic alterations similar to metabolic syndrome. Therefore, MAFLD (metabolic syndrome-associated fatty liver disease) might describe both patient populations more accurately and also describes the pathophysiological characteristics. Literatur 1. Stickel F LF. NASH, Insulinresistenz und Diabetes mellitus. Med Welt. 2007; 58; Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2000; 132; Paradis V, Zalinski S, Chelbi E, Guedj N, Degos F, Vilgrain V, et al. Hepatocellular carcinomas in pa-

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