Diagnostik und Therapie der nichtalkoholischen

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1 Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Diagnostik und Therapie der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis Zusammenfassung Hochkalorische Ernährung und das metabolische Syndrom sind die Hauptursachen der häufigsten chronischen Lebererkrankung, der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Mit zunehmender Häufigkeit des metabolischen Syndroms ist zu erwarten, dass auch die chronisch progressive Form der NAFLD, die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), vermehrt auftreten wird. Diese führt häufig zur Leberfibrose/-zirrhose sowie zum Leberversagen und zum primären Leberzellkarzinom. Perspektivisch wird die NAFLDassoziierte Leberzirrhose als die derzeit dritthäufigste Indikation zur Lebertransplantation die virusassoziierte Leberzirrhose ablösen. In der Literatur sind außerdem Fälle beschrieben, in denen die spontane Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) aus einer Fettleber ohne das Vorhandensein einer Zirrhose auftritt. Die hier beteiligten Mechanismen und Faktoren neben der Insulinresistenz und der Akkumulation von Triglyzeriden sind jedoch nicht zur Gänze geklärt. Histologisch ist die Steatohepatitis durch die klassische Konstellation aus Steatose begleitet von Schwellung, Ballonierung der Hepatozyten, Mallory-Körperchen und Leberzelluntergang (Apoptose und/oder Nekrose) sowie entzündlichen Infiltraten (v. a. neutrophilen Granulozyten) gekennzeichnet. Auf grund der hohen Prävalenz von ca. 20% in der Bevölkerung kann allerdings nicht jeder Patient biopsiert werden. Zum einen kann die Biopsie mit Komplikationen behaftet sein und zum anderen ist ein Sampling Error gegeben, da die Biopsie nur etwa 1 : des Lebergewebes erfasst. Somit ist in Zukunft die Entwicklung von nicht-invasiven und molekularen Markern zur frühen und besseren Einschätzung der Krankheitsprogression notwendig. Entsprechend stehen therapeutisch neben der Optimierung der metabolischen Situation und der Verbesserung der Insulinresistenz wenige Ansätze zur Verfügung. Schlüsselwörter Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung NAFLD NASH Steatose metabolisches Syndrom Insulinresistenz TNFα Dr. L.P. Bechmann Prof. Dr. A.E. Canbay Prof. Dr. G. Gerken Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr Essen Zertifiziert mit 1 Punkt Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: HE-Färbung (10x) eines Patienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis 1

2 Diagnostik und Therapie der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis Einleitung und Definition Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die derzeit häufigste Lebererkrankung in der westlichen Zivilisation. Definitionsgemäß gehört zur Diagnosestellung der Nachweis einer Steatose in Bildgebung oder Histologie bei gleichzeitigem Ausschluss einer sekundären steatogenen Lebererkrankung (Alkoholtoxizität, Hepatitis-C-Virusinfektion etc.), der Einnahme von Steroiden, total parenteraler Ernährung oder chronischer Darmerkrankungen (CED, Sprue) [1, 2]. Bei der Mehrzahl der NAFLD-Patienten liegt der Erkrankung eine Insulinresistenz im Rahmen des metabolischen Syndroms zugrunde (Tab. 1). Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) definiert sich als chronisch progressive Form der NAFLD mit Steatose, Inflammation und hepatozellulärem Ballooning mit oder ohne Fibrose. Ein Voranschreiten der NASH zur Leberzirrhose bedingt ein erhöhtes Risiko ein Leberversagen oder ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln [3, 4]. P Die NAFLD definiert sich als Steatose in Bildgebung oder Histologie nach Ausschluss einer sekundären Ursache. Die NASH ist die progrediente Form der NAFLD mit Inflammation, Ballooning und ggf. Fibrose. Risikofaktoren und sekundäre Ursachen einer hepatischen Steatose Tab. 1 Risikofaktoren Adipositas Diabetes mellitus Typ 2 Hyperlipidämie Metabolisches Syndrom Sekundäre Ursachen Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) Sprue/CED Schlafapnoe-Syndrom Parenterale Ernährung/prolongiertes Fasten Hypothyreose Steroidtherapie HCV Alkohol, Medikamente und andere Noxen Epidemiologie Zur Prävalenz der NAFLD gibt es in der Literatur sehr divergente Angaben, abhängig von regionalen und ethnischen Unterschieden sowie der jeweils verwendeten Definition. Unbestritten hat die NAFLD im Vergleich zu anderen Lebererkrankungen die höchste Prävalenz. Sie reicht in internationalen Studien bei histologischer Sicherung von 20 51% [1]. Ähnliche Häufigkeiten finden sich bei der Verwendung der Sonografie zur Diagnosestellung (17 46%). Dagegen wird die Prävalenz der NASH mit 3 5% deutlich geringer geschätzt [5]. Im Falle eines Risikoprofils (Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, Lipidstoffwechselstörungen, polyzystisches Ovarialsyndrom [PCOS]) steigt die Prävalenz der NAFLD je nach Studie bis auf 90% an und es findet sich hier häufig eine fortgeschrittene Leberfibrose bzw. -zirrhose [1, 6]. P Die NAFLD ist die häufigste Lebererkrankung in der westlichen Welt und schreitet bei einem Teil der Patienten zur NASH voran. Als Risikofaktoren gelten Adipositas, metabolisches Syndrom, Insulinresistenz und Dyslipidämie. Pathophysiologie Die Definition der simplen Steatose bedingt eine intrahepatische Akkumulation von Triglyzeriden. Erst das zusätzliche Vorhandensein von freien Fettsäuren bedingt die sogenannte Lipotoxizität durch Freisetzung freier Radikale und konsekutiver Aktivierung und Einwanderung von Entzündungszellen, hepatozellulärer Apoptose und Aktivierung von Sternzellen mit Fibrosierung der Leber [7]. Hierbei stammt der Löwenanteil der freien Fettsäuren aus der Lipolyse im Fettgewebe und gelangt über Fettsäuretransporterproteine in die Hepatozyten [8, 9]. Adipositas bedingt im Rahmen der systemischen Inflammation eine vermehrte Freisetzung des Zytokins Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNFα), wodurch periphere Insulinresistenz und Lipolyse weiter aktiviert werden. Entsprechend hat das Konzept der Insulinresistenz-vermittelten Lipolyse und Lipotoxizität das lange Zeit gültige Modell der Two-hit -Theorie abgelöst, in dem bereits die Ansammlung von Triglyzeriden als primäre Leberschädigung galt. Erst die systemischen metabolischen Veränderungen der Insulinresistenz und der Lipotoxizität mit endoplasmatischem Stress und Zytokinfreisetzung führen zum Zelluntergang und zur Fibrose [7, 10]. P Adipositas und Insulinresistenz bedingen eine vermehrte Lipolyse im Fettgewebe und die Ansammlung von freien Fettsäuren in Hepatozyten. Hierdurch kommt es zu Apoptose, Inflammation und Fibrose. 2

3 Diagnostik Patienten mit einer NAFLD sind in der Regel asymptomatisch. Eine simple Steatose macht keine Beschwerden. Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Antriebslosigkeit sind häufig mit Komorbiditäten assoziiert (metabolisches Syndrom, Adipositas, PCOS, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypothyreose, Schlafapnoe-Syndrom). Die fortgeschrittene NASH kann sich durch Müdigkeit und ein Druckgefühl im rechten Oberbauch bemerkbar machen. Im Falle einer Leberzirrhose imponieren die typischen Zirrhosezeichen sowie bei fortgeschrittenem Verlauf Zeichen der hepatischen Dekompensation. In der körperlichen Untersuchung stehen Befunde der Komorbiditäten im Vordergrund; eine Hepatomegalie und Splenomegalie kann bei tiefer Palpation wegweisend sein. Labordiagnostik In der Regel erfolgt die Erstdiagnose einer NAFLD im Rahmen einer Abklärung zufällig nachgewiesener erhöhter Leberwerte, z. B. infolge einer allgemeinen Laborroutine. Klassischerweise finden sich hier eine erhöhte γ-gt sowie erhöhte Transaminasen mit führender GPT-Erhöhung. Entsprechend kann ein erhöhter de-ritis-quotient mit dominanter Erhöhung der GOT ein differenzialdiagnostischer Hinweis auf eine alkoholische Steatohepatitis sein. Beweisend ist dies jedoch nicht, da der de-ritis-quotient auch bei fortgeschrittener NASH erhöht sein kann. In jedem Fall sollten eine ausführliche Alkoholund Medikamentenanamnese sowie eine Aufklärung des Patienten erfolgen, da weder histologisch noch in der Bildgebung eine alkoholtoxische Hepatitis ausgeschlossen werden kann. Im Zweifelsfall kann hier die Bestimmung des CDT einen wichtigen Hinweis geben. Bei Erstdiagnose sollte zudem zunächst laborchemisch ein basales Screening zum Ausschluss einer primären Lebererkrankung erfolgen. Dies beinhaltet eine basale Virushepatitisserologie (HAV, HBV, HCV, HEV, HSV, EBV, VZV), Serumelektrophorese, Quantifizierung der Immunglobuline, Autoantikörper (ANA, AMA, SMA, LKM etc.), Transferrinsättigung und Ferritin, Coeruloplasmin und α 1 -Antitrypsin. Zu beachten ist hier, dass sich häufig auch bei der NASH eine Ferritinerhöhung sowie eine Heterozygotie für den HFE-Gentest finden, ohne dass eine Hämochromatose vorliegt. In diesem Fall sowie bei erhöhten Autoantikörpern sollte die Indikation zur Leberbiopsie großzügig gestellt werden [11]. Eine fortgeschrittene NASH kann sich jedoch auch bei normalen Transaminasen finden und normale Laborparameter schließen eine Leberfibrose nicht aus [9]. P Die NAFLD verbleibt in der Regel symptomlos. Eine NASH imponiert laborchemisch durch eine Erhöhung der γ-gt und der Transaminasen mit einem de-ritis-quotienten < 1. Bildgebung Die Abdomensonografie hat eine hohe Sensitivität und Spezifität in der Diagnostik der hepatischen Steatose. Typischerweise finden sich ein echogenes Leberparenchym, ein abgerundeter Unterrand, z. T. Areale mit fokaler Mehr- oder Minderverfettung und bei starker Ausprägung eine distale Schallabschwächung und Hepatomegalie. Eine genauere Quantifizierung der Steatose gelingt aktuell nur mittels MRT der Leber. Aufgrund der Kosten und des apparativen Aufwands bleibt diese Untersuchung jedoch speziellen Fragestellungen (fokale Mehrverfettung vs. HCC) vorbehalten [12]. Eine genaue Aussage über die Ausprägung der Inflammation und der Fibrose bei nicht-zirrhotischen Patienten lässt sich mit diesen Verfahren jedoch nicht treffen. Eine transiente Elastografie mittels FibroScan, ggf. unter Verwendung einer speziellen Sonde bei sehr adipösen Patienten, kann darüber hinaus helfen nicht-invasiv eine fortgeschrittene Fibrose festzustellen [13]. Invasive Diagnostik Insbesondere zur Abschätzung der entzündlichen Aktivität und des akkuraten Fibrosegrads sowie zur Abgrenzung zu anderen primären Lebererkrankungen (Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, Morbus Wilson) ist bei ausgewählten NASH- Verdachtsfällen eine Probengewinnung sinnvoll [1]. Diese kann perkutan als Blindpunktion sowie im Rahmen einer Mini-Laparoskopie erfolgen. Einschränkungen der Blindpunktion sind Sampling Errors, welche im Rahmen von Studien, in denen laparoskopisch Zwillingsbiopsien in verschiedenen Leberarealen entnommen wurden, beobachtet wurden, aber auch die Erfahrung und Expertise des befundenden Pathologen [14]. Die Mini-Laparoskopie ermöglicht zusätzlich zur Gewinnung der Histologie die makroskopische Beurteilung der 3

4 erkrankten Leber sowie die gezielte Probenentnahme im Falle eines inhomogenen Befalls oder des Vorhandenseins von Regeneratknoten und erhöht somit die Aussagekraft der Untersuchung bei Minimierung des Blutungsrisikos (Abb. 1). Bei sehr adipösen Patienten ist die Durchführbarkeit der Untersuchung jedoch mitunter stark eingeschränkt [15]. Die pathologische Beurteilung sollte standardisiert, z. B. mittels Verwendung des NAFLD Activity Score (NAS), also der semiquantitativen Beurteilung der Inflammation, des zellulären Balloonings und der Steatose sowie der Leberfibrose erfolgen [16]. Abb. 1 Makroskopischer Aspekt einer NASH im Rahmen einer Mini-Laparoskopie Nicht-invasive Methoden und Biomarker Aufgrund der hohen Prävalenz der NAFLD herrscht ein Bedarf an nicht-invasiven diagnostischen Methoden, insbesondere für Screeningzwecke und zur Verlaufskontrolle einer gesicherten NASH. Da die Apoptose die dominante Zelltodvariante bei der NASH ist, können zirkulierende Zytokeratin-18 (CK18)-Fragmente im Serum der Patienten quantifiziert werden und somit als Surrogatparameter für das Ausmaß der NASH dienen. In der Tat korreliert die CK18-Konzentration bei Patienten mit NAFLD sehr gut mit dem histologischen Stadium (NAS) [17]. Diese Beobachtung konnte in Studien mit großen Kohorten, u. a. auch in Deutschland, bestätigt werden. Zur nicht-invasiven Erfassung einer Fibrose bei Patienten mit NAFLD dient neben dem FibroScan der sogenannte NAFLD Fibrosis Score in den nach publizierter Formel ( das Alter des Patienten, der BMI, Glukose, Thrombozytenzahl und der de-ritis-quotient eingehen [18]. Weitere nicht-invasive Fibrosetests sind u. a. der ELF -Score sowie die Bestimmung von Hyaluronsäure und anderen Surrogatparametern der Sternzellaktivierung [1, 19]. P Bei entsprechendem laborchemischem Verdacht sollte zunächst eine Abdomensonografie erfolgen. Bei unklarer Ätiologie sowie bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Erkrankung sollte die Indikation zur Biopsie großzügig gestellt werden. Nicht-invasive Methoden sind vor allem als Screeningverfahren und zur Verlaufskontrolle der gesicherten NAFLD geeignet. Therapie Die reine Steatose bedarf keiner spezifischen Therapie. Die Lebenserwartung ist in diesem Fall vor allem durch die bei metabolischem Syndrom bestehenden Komorbiditäten und deren kardiovaskulären Folgen eingeschränkt [20]. In jedem Fall ist bei übergewichtigen Patienten eine Gewichtsreduktion anzustreben. Diese kann durch Umstellung der Lebensgewohnheiten oder bei fortgeschrittener Adipositas durch bariatrische Eingriffe erfolgen. Randomisierte Studien belegen, dass es im Verlauf der Gewichtsreduktion zu einer signifikanten Verbesserung der Leberhistologie kommt [21, 22]. Wahrscheinlich spielt hierbei neben der Verbesserung des Lipidprofils vor allem eine Optimierung der Insulinantwort und des Zytokinprofils eine entscheidende Rolle [7]. 4

5 Eine medikamentöse Therapie der NASH zielt in der Regel auf eine Verbesserung der Insulinantwort. Während einige Studien zeigen konnten, dass sich die Transaminasen unter Metformin normalisieren, konnte bislang kein eindeutiger Nachweis erbracht werden, dass sich die Leberhistologie unter Therapie verbessert [1]. Der Einfluss von Alkoholkonsum auf den Erkrankungsprogress der NAFLD wird kontrovers diskutiert. Einzelne Studien konnten einen günstigen Effekt moderaten Alkoholkonsums auf die Ausbildung einer NASH nachweisen [23]. Andererseits entspricht die Wahrscheinlichkeit eine Leberzirrhose zu entwickeln bei einer adipösen Patientin bzw. einer Patientin mit Diabetes und nur moderatem Alkoholkonsum der Zirrhosewahrscheinlichkeit bei exzessivem Alkoholkonsum und Normalgewicht [24] (Abb. 2). Für eine Therapie mit Glitazonen wurden in den letzten Jahren vielversprechende Daten publiziert, in denen sich das histologische Bild deutlich besserte, nicht jedoch die Leberfibrose [25]. Auch liegen für Glitazone zurzeit keine Daten zu harten Endpunkten wie Lebenserwartung oder Wahrscheinlichkeit für eine Leberzirrhose oder ein HCC vor. Darüber hinaus wurde insbesondere für Rosiglitazon ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko beobachtet. Ein anderer Ansatz liegt in der Abmilderung der Zellschädigung durch freie Radikale, z. B. durch Gabe von Vitamin E. Daten sprechen auch hier für eine Verbesserung der Leberhistologie, ohne Einfluss auf die Fibrose. Auch hier gibt es widersprüchliche Daten zum Risikoprofil und zum Einfluss auf die Lebenserwartung. Keine eindeutigen Daten finden sich für die Verwendung von Statinen bei Patienten mit NAFLD. Ursodeoxycholsäure (UDCA) findet weit verbreiteten Einsatz in der Therapie cholestatischer Lebererkrankungen. Ein Einsatz bei NASH wird ebenso diskutiert wie die Verwendung von Omega-3-Fettsäuren [1]. P Therapeutisch steht die Optimierung des Stoffwechsels durch Gewichtsreduktion und Optimierung der Insulinantwort im Vordergrund. Eine eindeutige Empfehlung zur pauschalen medikamentösen Therapie außerhalb von Studien kann aktuell nicht gegeben werden. Mögliche Ansätze sind Metformin, Statine, Glitazone, Vitamin E und UDCA. Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung Herz Abb. 2 TNFα FFAs FFAs Entzündung 10% Apoptose 10% Zirrhose/HCC Fettgewebe Fettleber NASH Alkohol 1 Unit Alkohol = ca. 10 g Alkohol 1 Glass Rotwein (175 ml) = 2 Units Alkohol Bei gesteigerter peripherer Lipolyse im Rahmen des metabolischen Syndroms kommt es zu einer Akkumulation freier Fettsäuren (FFAs) in der Leber, welche eine Lipotoxizität bedingt. Durch hepatische und systemische Inflammation erhöht sich bei diesen ohnehin schon kardiovaskulär risikobehafteten Individuen die Wahrscheinlichkeit eine koronare Herzerkrankung zu entwickeln. Auch geringe Mengen Alkohol können bei der NAFLD einen Erkrankungsprogress zur NASH-Zirrhose bedingen. 5

6 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012;142(7): Kälsch J, Bechmann LP, Manka P, Kahraman A, Schlattjan M, Marth T, et al. Non-alcoholic steatohepatitis occurs in celiac disease and is associated with cellular stress. Z Gastroenterol. 2013;51(1): Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(6): Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010;51(5): Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(3): Tan S, Bechmann LP, Benson S, Dietz T, Eichner S, Hahn S, et al. Apoptotic markers indicate nonalcoholic steatohepatitis in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1): Bechmann LP, Hannivoort RA, Gerken G, Hotamisligil GS, Trauner M, Canbay A. The interaction of hepatic lipid and glucose metabolism in liver diseases. J Hepatol. 2012;56(4): Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5): Bechmann LP, Gieseler RK, Sowa JP, Kahraman A, Erhard J, Wedemeyer I, et al. Apoptosis is associated with CD36/fatty acid translocase upregulation in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2010;30(6): Feldstein AE. Novel insights into the pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis. 2010;30(4): Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, Van Natta ML, Unalp-Arida A, Tonascia J, et al. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52(3): Browning JD. New imaging techniques for non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2009;13(4):

7 13 Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011;43(8): Literatur 14 Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005;128(7): Tannapfel A, Dienes HP, Lohse AW. The indications for liver biopsy. Dtsch Arztebl Int. 2012;109(27 28): Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41(6): Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, Lopez AR, McCullough AJ, Feldstein AE. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2006;44(1): Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4): Kälsch J, Bechmann LP, Kälsch H, Schlattjan M, Erhard J, Gerken G, et al. Evaluation of Biomarkers of NAFLD in a Cohort of Morbidly Obese Patients. J Nutr Metab. 2011;2011: Ahmed MH, Barakat S, Almobarak AO. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: has the time come for cardiologists to be hepatologists? J Obes. 2012;2012: Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(1): Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S, Sood GK. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12): Dunn W, Sanyal AJ, Brunt EM, Unalp-Arida A, Donohue M, McCullough AJ, et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Hepatol. 2012;57(2): Liu B, Balkwill A, Reeves G, Beral V; Million Women Study Collaborators. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study. BMJ. 2010;340:c Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):

8 Fragen zur Diagnostik und Therapie der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis Frage 1: Wie hoch ist die angenommene Prävalenz der NAFLD in westlich geprägten Ländern? Bis zu 5,1% Bis zu 71% Bis zu 91% Bis zu 51% Bis zu 1,5% Frage 2: Wie hoch ist die angenommene Prävalenz der NASH in der normalen Bevölkerung? Bis zu 5% Bis zu 50% Bis zu 70% Bis zu 1% Bis zu 90% Frage 3: Wie hoch ist die angenommene Prävalenz der NAFLD bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil? Bis zu 9% Bis zu 30% Bis zu 90% Bis zu 60% Bis zu 100% Frage 4: Welches histologische Zeichen ist kein typischer Befund bei NASH? Ballonierte Hepatozyten Inflammation Steatose Fibrose Rhodamin-positive Granula Frage 5: Welche Angabe zur Therapie der NASH trifft zu? Ein signifikanter, langfristiger Gewichtsverlust verbessert nachhaltig den histologischen Befund der NASH Pioglitazon kann nachhaltig zu einem Rückgang der Leberfibrose bei NASH-Patienten führen Rosiglitazon hat ein völlig unbedenkliches Nebenwirkungsprofil und dient als Standardtherapeutikum bei der NAFLD Alkoholkonsum gilt bei der NASH als völlig unbedenklich, da der alkoholischen Steatohepatitis gänzlich andere Pathomechanismen zugrunde liegen Vitamin E ist auch in hohen Dosen unbedenklich und kann zur Zurückbildung einer NASH-Zirrhose führen Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 8

9 Frage 6: Welche Aussage zum klinischen Verlauf der NAFLD trifft zu? Alkohol und Medikamente mit hepatotoxischem Nebenwirkungsprofil können bei NASH ohne Einschränkung konsumiert werden Eine NAFLD führt unweigerlich zur Zirrhose und zum Leberversagen Ein Leberzellkrebs tritt bei NAFLD ausschließlich auf dem Boden einer Leberzirrhose auf Patienten mit NASH haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, verglichen mit der Normalbevölkerung Bei der NASH ist eine Magenverkleinerungsoperation aufgrund des hohen OP-Risikos kontraindiziert Frage 7: Welche Aussage zu Biomarkern trifft bei NASH-Patienten zu? Quantifizierung der Serum-CK18-Konzentration ist der Goldstandard in der nicht-invasiven Diagnostik einer NASH-Zirrhose Rückschlüsse auf eine fortgeschrittene Leberfibrose lassen sich durch nicht-invasive Verfahren zurzeit nicht schließen CK18-ELISA, FibroScan, NAFLD Fibrosis Score und ELF-Test sind Synonyme und unterscheiden sich nicht in ihrer Aussagekraft Nicht-invasive Methoden eignen sich vor allem zum Screening und zur Verlaufsbeurteilung einer bekannten NAFLD Ein CK18-ELISA (M30) ist seit Jahren in der Routinediagnostik verfügbar und wird in jedem Fall von der Krankenkasse übernommen Frage 8: Welche Aussage zur Leberhistologie bei NAFLD trifft zu? Die Leberblindpunktion ermöglicht in jedem Fall eine repräsentative Aussage über die entzündliche Aktivität und den Fibrosegrad der gesamten Leber Die Standardleberbiopsie erfasst nur ca. 1 : der gesamten Leber Eine alkoholtoxische Leberschädigung kann vom erfahrenen Pathologen eindeutig von der NASH abgegrenzt werden Die histologische Diagnose Leberzirrhose ermöglicht eine eindeutige Einschätzung der Lebenserwartung des Patienten, klinische Daten werden hierzu nicht benötigt Eine Mini-Laparoskopie ist aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei der NASH kontraindiziert Frage 9: Welche Aussage zu Komorbiditäten trifft zu? Eine HCV-Infektion ist abdomensonografisch deutlich von der NASH zu unterscheiden Bei Patienten mit total parenteraler Ernährung kommt es zu einer irreversiblen hepatischen Steatose Die Behandlung der Adipositas hat bei einmal eingetretener NASH keinen Einfluss auf die Prognose Die Insulinresistenz bei metabolischem Syndrom, PCOS und Diabetes mellitus Typ 2 hat keinen Einfluss auf die Pathogenese der NASH Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und der Sprue bedingt eine gestörte Barrierefunktion des Darms eine sekundäre Steatose und Inflammation der Leber Frage 10: Welche Aussage zur Pathophysiologie der NAFLD trifft zu? Eine Ansammlung von Triglyzeriden in den Hepatozyten bedingt eine primäre Zellschädigung und sekundäre Inflammation Freie Fettsäuren führen zur Lipotoxizität, werden aktiv von Hepatozyten aufgenommen und entstammen zum Großteil der Zirkulation infolge gesteigerter Lipolyse bei Insulinresistenz Zytokine wie TNFα sind Folge der hepatischen Inflammation und haben keinen Einfluss auf die Insulinresistenz Die dominante Form des Zelluntergangs bei der NASH ist die hepatische Nekrose mit typischem Befund in der Histologie Eine Sternzellaktivierung erfolgt bei Patienten mit NASH in jedem Fall und ist obligat für die Diagnosestellung Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege 9