medizinische genetik

Transkript

1 medizinische genetik Gegründet 1989 durch Jn Murken Elektronischer Sonderdruck für B. Eiben Ein Service von Springer Medizin medgen 011 3: DOI /s y Springer-Verlg 011 zur nichtkommerziellen Nutzung uf der privten Homepge und Institutssite des Autors B. Eiben C. Thode E. Merz Ds Ersttrimesterscreening und die neue Risikoberechnungsoftwre der Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd

2 Schwerpunktthem: Präntldignostik medgen 011 3: DOI /s y Online publiziert: 1. Dezember 011 Springer-Verlg 011 B. Eiben 1 C. Thode E. Merz 3 1 Institut für Klinische Genetik und Lbormedizin Rhein/Ruhr, Amedes-Group, Essen MVZ wgnerstibbe für Lbortoriumsmedizin, Gynäkologie, Humngenetik und Pthologie GmbH, Göttingen 3 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Krnkenhus Nordwest, Frnkfurt/M. Ds Ersttrimesterscreening und die neue Risikoberechnungsoftwre der Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd Schwngere Fruen sollen selbstbestimmt und informiert drüber entscheiden können, welche vorgeburtlichen Untersuchungen sie in Anspruch nehmen wollen. Spätestens seit Inkrfttreten des Gendignostikgesetz ist klr, dss ohne vorherige Aufklärung und Bertung der Betroffenen präntldignostische Verfhren grundsätzlich nicht ngewndt werden dürfen. Mit der Ersttrimesteruntersuchung knn jeder Schwngeren die Möglichkeit einer individuellen Risikobestimmung zum möglichen Auftreten der häufigsten Aneuploidien nhnd eines nichtinvsiven Tests geboten werden. Es ermöglicht der Schwngeren, ihr individuelles Risiko drzustellen und ihre persönlichen Schlüsse für oder gegen die Innspruchnhme einer invsiven Dignostik zu ziehen. Dbei ist eine qulifizierte Bertung unter Berücksichtigung der Rechts uf Nichtwissen, eine qulifizierte Ultrschll- und biochemische Untersuchung sowie eine qulifizierte Risikoberechnung von höchster Bedeutung. Ersttrimesterscreening und FMF Deutschlnd D die Ultrschlluntersuchung nur von erfhrenen Ultrschllspezilisten durchgeführt werden sollte, die sich speziell hierfür weitergebildet hben, ihre Kenntnisse jährlich über ein obligtes Audit überprüfen lssen und eine entsprechend leistungsfähige gerätetechnische Ultrschllusstttung hben, ist die Qulifizierung von Gynäkolog(inn)en eines der Huptziel der Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd (FMF-D) seit ihrer Gründung 00. Mittlerweile hben sich etw die Hälfte der deutschen Gynäkolog(inn)en diesem Qulitätssystem ngeschlossen []. Hierdurch wiederum konnte mehreren Hunderttusend Schwngeren ein vlider Test zur individuellen Risikobetrchtung für Chromosomenveränderungen und Herzfehler usw. ermöglicht werden. Die Berechnung des individuellen Risikos für ein Kind mit Trisomie 1 sowie mit Trisomie 13 oder 18 erfolgt im deutschsprchigen Rum meist mit dem Berechnungsprogrmm PRC der FMF-D. Vriblen hierin sind ds mternle Alter die Scheitel-Steiß-Länge, die Nckentrnsprenz, die biochemischen Prmeter freies β-hcg (Humnchoriongondotropin) und PAPP-A ( pregnncy-ssocited plsm protein-a ) sowie ggf. Angben zur Ossifiktion des Os nsle und weitere nmnestische Angben. Seit 007 knn llen FMF-D-zertifizierten Gynäkolog(inn)en diese CE-zertifizierte Softwre zur Risikoklkultion kostenfrei zur Verfügung gestellt werden. Schon die erste Version (PRC 1.0) beruhte uf einer Dtenbsis von bgeschlossenen Schwngerschften [4]. Dieser deutsche Algorithmus wird mittlerweile uch in vielen nderen Ländern verwendet und ht sich ls sehr zuverlässig erwiesen [1]. Neues Risikoberechnungsprogrmm PRC.0 Durch die systemtische Smmlung nonymisierter Dten im Rhmen der Zertifizierungsudits für Untersucher und Lbore konnte die FMF-D ihren Dtenpool in den vergngenen Jhren deutlich erweitern. Dieser umfsst gegenwärtig unuffällige Schwngerschften ohne Chromosomenveränderungen der geborenen Kinder sowie 500 Fälle mit Trisomie 1 und 159 Fälle mit Trisomie 13 oder 18. Diese große Dtensmmlung wurde us den Auditdten der vergngenen Jhre ermittelt. Aus diesem Pool konnte der bestehende Algorithmus in 010 mit dem Ziel reevluiert werden, die Zhl der uffälligen Befunde insgesmt zu reduzieren, die Flsch-positiv-Rte (FPR) in llen Gewichtsklssen zu hrmonisieren und die Risikoschätzung hinsichtlich mternler Einflussfktoren zu individulisieren. In PRC.0 wurde die mternle Serumkonzentrtionen der biochemischen Mrker freies β-hcg und PAPP-A durch eine nichtlinere Regression n ds mütterliche Gewicht ngepsst [5]. D in PRC 1.0 keine gewichtsdjustierten biochemischen Konzentrtionen verwendet wurden, wr für die Einbeziehung des mütterlichen Gewichts die Konstruktion neuer Referenzbänder ls Bsis für die Trnsformtion der Einzelwerte uf DoEs ( degree of extremeness, stndrdisierte Abweichung vom zugehörigen geglätteten Mittelwert) erforderlich. Vergli- Medizinische Genetik

3 Schwerpunktthem: Präntldignostik b Flsch-positiv-Rte (%) Gewicht <=50,0 50,0kg < Gewicht <=5,5kg Flsch-positiv-Rte (%) 5,5kg < Gewicht <=55,0kg 55,0kg < Gewicht <=57,5kg Gewicht <=50,0kg 50,0kg < Gewicht <=5,5kg 5,5kg < Gewicht <=55,0kg 55,0kg < Gewicht <=57,5kg 57,5kg < Gewicht <=60,0kg 60,0kg < Gewicht <=6,5kg 6,5kg < Gewicht <=65,0kg 65,0kg < Gewicht <=67,5kg 67,5kg < Gewicht <=70,0kg 70,0kg < Gewicht <=7,5kg 7,5kg < Gewicht <=75,0kg 75,0kg < Gewicht <=77,5kg 77,5kg < Gewicht <=80,0kg 80,0kg < Gewicht <=87,5kg 87,5kg < Gewicht <=95,0kg 95,0kg < Gewicht <=105,0kg 105,0kg < Gewicht <=10,0kg 10,0kg < Gewicht 57,5kg < Gewicht <=60,0kg 60,0kg < Gewicht <=6,5kg 6,5kg <Gewicht <=65,0kg 65,0kg < Gewicht <=67,5kg 67,5kg < Gewicht <=70,0kg 70,0kg < Gewicht <=7,5kg 7,5kg < Gewicht <=75,0kg 75,0kg < Gewicht <=77,5kg 77,5kg < Gewicht <=80,0kg 80,0kg < Gewicht <=87,5kg 87,5kg < Gewicht <=95,0kg 95,0kg < Gewicht <=105,0kg 105,0kg < Gewicht <=10,0kg 10,0kg < Gewicht Abb. 1 8 Drstellung der Flsch-positiv-Rte bei der Prädiktion einer Trisomie 1 in Abhängigkeit vom mütterlichen Gewicht unter Berücksichtigung eines Cut-off-Levels von 1:150 [5]. b Drstellung der Flsch-positiv-Rte bei der Prädiktion einer Trisomie 13/18 in Abhängigkeit vom mütterlichen Gewicht unter Berücksichtigung eines Cut-off-Levels von 1:150 [5] 1:5 1:10 1:0 1:50 1:150 1:500 1:000 1: Risiko einer Trisomie 1 im 1. Trimenon mternles Alter (Jhre) Abb. 8 Drstellung des klkulierten Trisomie-1-Risikos in Form einer Ampelgrphik. Rot Hohes Risiko, gelb mittleres Risiko, grün niedriges Risiko. Hier: hohes Risiko bei einer 38-jährigen Schwngeren chen mit den herkömmlich verwendeten MoMs ( multiple of medin ) sind DoEs ls ussgekräftiger zu werten, d diese die Vrinz des Kurvenverlufs berücksichtigen. Durch die Angbe eines DoEs lässt sich uch ohne Sttistikkenntnisse sofort erkennen, ob sich der gemessene Wert innerhlb oder ußerhlb der Spnnweite des zugehörigen Referenzbndes befindet. Bei einem Ergebnis von größer + 1,0 DoE liegt der Wert oberhlb der 95. Perzentile, bei Werten kleiner 1,0 DoE unterhlb der 5. Perzentile des jeweiligen Referenzbndes. Durch die Gewichtsdjustierung der DoEs wurde erreicht, dss die FPR in llen Gewichtsklssen uf gleichem Niveu liegen. Dieses wr beim lten Algorithmus nicht gegeben und führte speziell beim Trisomie-13/18-Risiko in Einzelfällen bei strker Adiposits zu erhöhten Risiken. Die. Abb. 1 zeigt die FPR für die Trisomie 1 in Abhängigkeit von der jeweiligen Gewichtsklsse. Die Auswirkungen bei Zunhme des mütterlichen Gewichts uf ds Gesmtrisiko ist in. Tb. 1 ufgeführt. Die Ergebnisse werden mit den entsprechenden Risiken, errechnet mit der ersten Version von PRC, und dem Algorithmus der FMF-UK verglichen. Verschiedene Korrekturfktoren In PRC.0 werden die biochemischen Mrker jetzt uch in Hinblick uf den Nikotinkonsum (. Tb. ) und die ethnische Herkunft der Schwngeren (. Tb. 3) korrigiert. Auch hier sind die Vergleichsrisiken mit PRC 1.1 und dem Algorithmus der FMF-UK ufgeführt. Es zeigt sich, dss sowohl der Ruchersttus ls uch die ethnische Herkunft Einfluss uf ds djustierte Trisomierisiko hben. Ampelschem zur Ergebnismitteilung Ds djustierte Risiko wird innerhlb eines Ampelschems eingeordnet. Innerhlb dieses Schems existieren 3 Bereiche: ein unuffälliger (grün), ein intermediärer (gelb) und ein uffälliger (rot) Bereich. Liegt ds Risiko im gelben oder roten Bereich, so sollte mit der Schwngeren weitergehende dignostische Mßnhmen erörtert werden. Liegt ds Risiko im grünen Bereich, so ist von einem vergleichsweise geringen Risiko uszugehen, sodss weitere Untersuchungen i. Allg. nicht erforderlich sind. Im Ampelschem wurden die Grenzen der 3 unterschiedlichen Risikobereiche neu bestimmt (. Tb. 4). Der Cut-off für den uffälligen (roten) Bereich wurde uf 1:150 festgelegt. Für die Trisomie Medizinische Genetik 4 011

4 Zusmmenfssung Abstrct wird bei diesem Cut-off eine Detektionsrte (DR) von 86,% bei einer Flsch-positiv-Rte (FPR) von 3,51% erzielt. Liegt ein Risiko von ungünstiger ls 1:151 vor, sollte in einer Bertung unter Berücksichtigung der individuellen Sitution der Schwngeren die Durchführung einer invsiven Dignostik zur Abklärung einer Chromosomenstörung erörtert werden. Bei der Trisomie 13/18 liegt die DR bei einem Cut-off von 1:150 bei 83,0% bei einer FPR von,07%. Der intermediäre (gelbe) Bereich erstreckt sich von 1:151 bis 1:500. Liegt ds Ergebnis der Risikoschätzung in diesem Bereich, soll der Schwngeren die Durchführung einer zusätzlichen detillierten Ultrschlluntersuchung ngeboten werden. Im roten und gelben Bereichen finden sich 93,4% ller Trisomien 1 bei einer FPR von 9,8%. Liegt ein Risiko im grünen Bereich, so sind im Regelfll keine weiterführenden dignostischen Mßnhmen erforderlich. Allerdings ist druf hinzuweisen, dss es sich hierbei nur um eine Risikoschätzung und nicht um eine konkrete Berechnung hndelt und somit ein flsch-negtiver Befund nicht usgeschlossen werden knn. Ein Beispiel für die Einordnung des klkulierten Trisomie-1-Risikos in die Ampelgrphik zeigt. Abb.. Veränderte Cut-off-Bereiche In der täglichen Routine des Ersttrimesterscreenings kombiniert der neue Algorithmus der FMF Deutschlnd zur Abschätzung des Trisomie-1/13/18-Risikos sehr günstige Werte für die Fehlklssifiktionsrten mit hoher Stbilität der FPR selbst gegenüber extremen Abweichungen des mütterlichen Körpergewichts vom Durchschnitt. Vergleicht mn die Auswirkungen von PRC.0 mit den Ergebnissen des bisherigen Algorithmus PRC 1.0, so ergibt sich folgendes Bild: Bei PRC 1.0 wurde ls Cut-off für den roten Bereich 1:30 gewählt. Bei einer FPR von 5% ergb sich eine DR für die Trisomie 1 von 85,6%. Durch die Veränderung des Cut-offs in PRC.0 für den roten Bereich uf 1:150 bei einer FPR von 3,51% knn die Anzhl der ngebotenen differenzildignostischen invsiven Mß- medgen 011 3: Springer-Verlg 011 DOI /s y B. Eiben C. Thode E. Merz Ds Ersttrimesterscreening und die neue Risikoberechnungsoftwre der Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd Zusmmenfssung Ds Ersttrimesterscreening zur Risikobestimmung für Trisomie 1, 18 und 13 ht sich in den letzten 10 Jhren in Deutschlnd etbliert. Die optimle Durchführung setzt die Einhltung bestimmter Messkriterien vorus sowie die Benutzung evluierter Risikoberechnungsprogrmme. Die individuelle Risikoberechnung erfolgt im deutschsprchigen Rum meist mit dem Berechnungsprogrmm PRC der Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd (FMF-D) unter Verwendung der Angben zum mternlen Alter, zur Scheitel-Steiß- Länge, zur Nckentrnsprenz, zum freien β- HCG (Humnchoriongondotropin) und zum PAPP-A ( pregnncy-ssocited plsm protein-a ). PRC.0 berücksichtigt zusätzlich den Nikotinkonsum, die ethnische Herkunft und ds mütterliche Gewicht. Durch die neuen Version des Berechnungsprogrmms PRC.0 konnte die Trisomie-1-, -18- und -13-Detektionsrte erhöht werden bei gleichzeitiger Senkung der Flsch-positiv-Rten. Diese Ergebnisse werden verglichen mit den Ergebnissen us der vorherigen Version von PRC und denen des englischen Algorithmus. Schlüsselwörter Ersttrimesterscreening Nckentrnsprenz Bet-HCG PAPP-A Trisomie 1 First-trimester screening nd the new risk-evlution softwre from the Fetl Medicine Foundtion Germny Abstrct First-trimester screening for the risk evlution of trisomy 1, 18 nd 13 hs become estblished in Germny over the lst 10 yers. Optiml implementtion requires the use of certin mesurement criteri in ultrsound, s well s the use of n evluted risk clcultion progrm. In Germny, individul risk clcultion is mostly performed using the PRC clcultion progrm from the Fetl Medicine Foundtion Germny (FMF-D), implementing dt on mternl ge, crown-rump length, nuchl trnslucency, free β-hcg nd PAPP- A concentrtions. PRC.0 lso tkes nicotine consumption, ethnicity nd mternl weight into considertion. By using this new version, trisomy 1, 18 nd 13 detection rtes could be incresed while reducing flse positive rtes. These results re compred with the results from the previous version of PRC nd those of the English lgorithm. Keywords First-trimester screening Nuchl trnslucency HCG-bet PAPP-A Trisomy 1 Medizinische Genetik

5 Schwerpunktthem: Präntldignostik Tb. 1 Tb. 3 Ethnizität Risiken für die Trisomie 1 in Abhängigkeit vom mütterlichen Gewicht Mternles Gewicht PRC.0 (FMF-D) Risiken für die Trisomie 1 in Abhängigkeit von der ethnischen Herkunft PRC.0 (FMF-D) 50 kg 1: 1:46 1:8 70 kg 1:7 1:46 1:4 90 kg 1:37 1:46 1:61 10 kg 1:68 1:46 1:99 Kuksisch (weiß) 1:7 1:46 1:4 Schwrz 1:16 1:46 1:19 Ostsitisch 1:6 1:46 1:40 nhmen deutlich reduziert werden. Bezogen uf Schwngerschften wird die Zhl der ngebotenen invsiven Mßnhmen von 5000 uf 3510 reduziert, ws einer Vermeidung unnötiger Eingriffe wie CVS oder Amniozentese um 9,8% entspricht (. Tb. 4). Kgn et l. [3] beschreiben in einer ersten Vergleichsstudie, dss sich zwischen PRC.0 und dem ktuellen Algorithmus der FMF Englnd keine signifiknten Unterschiede sowohl bei den Detektionsrten ls uch bei der FPR speziell in höheren und geringeren Gewichtsgruppen ergeben. Fzit für die Prxis FMF-UK jährige Fru, SSL 75,0 mm, NT,0 mm, kuksisch, Nichtrucherin, kein Dibetes, Brhms-Kryptor: freies FPR Flsch-positiv-Rte, SSL Scheitel-Steiß-Länge, NT Nckentrnsprenz, HCG Humnchoriongondotropin, PAPP-A pregnncy-ssocited plsm protein-a. Tb. Ruchgewohnheit Risiken für die Trisomie 1 in Abhängigkeit von den Ruchgewohnheiten PRC.0 (FMF-D) Nichtrucherin 1:7 1:46 1:4 Rucherin 1:36 1:46 1:65 FMF-UK jährige Fru, SSL 75,0 mm, NT,0 mm, kuksisch, Nichtrucherin, kein Dibetes, Brhms-Kryptor: freies FPR Flsch-positiv-Rte, SSL Scheitel-Steiß-Länge, NT Nckentrnsprenz, HCG Humnchoriongondotropin, PAPP-A pregnncy-ssocited plsm protein-a. FMF-UK jährige Fru, SSL 75,0 mm, NT,0 mm, kuksisch, Nichtrucherin, kein Dibetes, Brhms-Kryptor: freies FPR Flsch-positiv-Rte, SSL Scheitel-Steiß-Länge, NT Nckentrnsprenz, HCG Humnchoriongondotropin, PAPP-A pregnncy-ssocited plsm protein-a. Tb. 4 Anzhl der ngebotenen differenzildignostischen invsiven Mßnhmen und der Detektionsrten für die Trisomie 1 bei PRC 1.0 und PRC.0 bezogen uf Schwngerschften bzw Fälle von Trisomie 1 Progrmmversion Cut-off Flsch-positiv-Rte Detektionsrte (FPR) PRC.0 1:150 (rot) 3,51% 86,% 3510/ /1000 PRC 1.0 1:30 (rot) 5,00% 85,6% 5000/ /1000 F Es ist festzustellen, dss der neue Algorithmus der FMF Deutschlnd eine Verbesserung der Detektionsrte bei deutlicher Verringerung der Flschpositiv-Rte für die tägliche Routine erwrten lässt. F Durch diese Optimierung wird sich die Sitution im Ersttrimesterscreening noch weiter verbessern. F Hier die wichtigsten strukturellen Veränderungen in PRC : Die Cut-off-Bereiche im Ampelschem wurden gesenkt uf 1 1: 1:150 für den uffälligen (roten) Bereich, 1 1:151 1:500 für den intermediären (gelben) Bereich, 1 b 1:501 für den unuffälligen (grünen) Bereich. F PRC.0 berücksichtigt den Nikotinkonsum, die ethnische Herkunft und ds mütterliche Gewicht. F Zur Anlytik der biochemischen Mrker freies β-hcg und PAPP-A knn neben dem Brhms-Kryptor (F. Brhms, Hennigsdorf) jetzt uch ds System Elecsys (F. Roche, Rotkreuz, Schweiz) eingesetzt werden. Korrespondenzdresse Prof. Dr. B. Eiben Institut für Klinische Genetik und Lbormedizin Rhein/Ruhr, Amedes-Group Essen eiben@eurogen.de Interessenkonflikt. Keine Angben. Litertur 1. Eiben B, Merz E, Hckelöer J et l (008) Ersttrimesterscrening: Welche Methode liefert die besten Ergebnisse? Fruenrzt 49: Eiben B, Thode C (006) Die Fetl Medicine Foundtion Deutschlnd e. V (FMF). Med Genet 18: Kgn et l (011) Comprison of two first trimester screening lgorithms for trisomy 1 with nd without djustment of mternl chrcteristics. eingereicht bei: Ultrschll Med 4. Merz E, Thode C, Alkier A et l (008) A new pproch to clculting the risk of chromosoml bnormlities with first-trimester screening dt- Ein neues Verfhren zur Berechnung des rrisikos von Chromosomennomlien unter Verwendung von Ersttrimester-Screening-Dten. Ultrschll Med 9: Merz E, Thode C, Eiben B et l (011) Individulized correction for mternl weight in clculting the risk of chromosoml bnormlities with first-trimester screening dt; Klkultion des Risikos für chromosomle Anomlien im Ersttrimester-Screening unter Berücksichtigung einer individuellen gewichtsdptierten Korrektur. Ultrschll Med 3: Medizinische Genetik 4 011