Modellierung von Atherosklerose

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1 Modellierung von Atherosklerose Falk Meyer, Stefan Girke Schülerakademie, 9.Juni bis 12.Juni Tag 1

2 2 Herzinfarkte werden durch Verengungen oder Verschluss von Arterien ausgelöst. Am ersten Tag geht es um die mathematischen Modellierung und Simulation einer chronischen Entzündungsreaktion, die zur Verengung der Arterie führt (Atherosklerose). Am zweiten Tag werden medizinische Daten auf einem Rechner visualisiert und mittels OpenGL eine eigene Visualisierung programmiert, um einen Datensatz optisch auszuwerten. Abbildung 1: Simulation von Atherosklerose Weitere Infos und Material ist unter verfügbar.

3 Inhaltsverzeichnis 1 Medizinischer Hintergrund 5 2 Differentialgleichung/Numerische Verfahren Transport Diffusion Chemotaxis Simulation von Atherosklerose 19 3

4 4 INHALTSVERZEICHNIS

5 Kapitel 1 Medizinischer Hintergrund Definition 1.1 (Der Herzinfarkt). In einer gesunden Arterie kann das Blut ungehindert durchfließen. Ist eine Aderwand beschädigt, so kann es über einen Zeitraum von mehreren Jahren zu einer chronischen Entzündung in der Arterienwand kommen. In der Aderwand sammelt sich Plaque an, welcher die Aderwand vergrößert und so den Blutfluss verringert. Kann nun nicht genug Blut durch die Arterie fließen oder reißt der Plaque auf und es bildet sich ein Thrombus, so kann es in der Nähe des Herzens zu einer Unterversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff kommen. Das Herz kann aufgrund des fehlenden Sauerstoffs nur noch eingeschränkt weiter schlagen. Es kommt zu einem Herzinfarkt. Hält die Unterversorgung mehrere Minuten an, so kann es zum teilweisen Absterben des Herzmuskels kommen. Diese Schädigung des Herzmuskels kann zu Störungen des elektrischen Erregungsleitungssystems des Herzens führen. Störungen der elektrischen Herzimpulse wiederum können gefährliche Herzrhythmusstörungen verursachen, die einen plötzlichen Herztod verursachen. Siehe Abbildung 1.1. Definition 1.2 (Atherosklerose eine chronische Entzündung). Im Folgenden wollen wir uns nun auf die chronische Entzündung konzentrieren. Im Blut werden neben Sauerstoff viele weitere wichtige Nährstoffe, wie Fette, Zucker und Eiweiße transportiert. (i) Lipoprotein mit niedriger Dichte (kurz LDL, siehe Abbildung 1.2) spielt bei der Entstehung einer chronischen Entzündung eine entscheidende Rolle. Ist die innere Gefäßwand (die Endothelschicht) beschädigt, so kann LDL in die Gefäßwand eindringen, wo es oxidiert. (ii) Das oxidierte LDL ist ein Fremdkörper in der Aderwand, weswegen Monozyten gerufen werden, die ebenfalls in die Aderwand eindringen und zu Makrophagen (Fresszellen) werden. 5

6 6 KAPITEL 1. MEDIZINISCHER HINTERGRUND Abbildung 1.1: Atherosklerose und Herzinfarkt Abbildung 1.2: Struktur eines Lipoproteins (iii) Die Makrophagen absorbieren oxidiertes LDL solange bis sie groß und schwer geworden sind und die Gefäßwand nicht mehr verlassen können. (iv) Diese Makrophagen wandeln sich in Schaumzellen um und bilden den Plaque, der die Aderwand vergrößert. Abbildung 1.3: Verschiedene Prozesse, die an einer chronischen Entzündung ablaufen.

7 7 Definition 1.3 (Medizinische Motivation: ApoE-Knockout Maus). Mithilfe von Tierversuchen möchte man in der Medizin biologische Abläufe besser verstehen. Ein wichtiges Mittel ist die Genmanipulation, mit der man Tiere für bestimmte Krankheitsbilder anfällig machen kann. Es konnte gezeigt werden, dass sich bei der ApoE-Knockout Maus, atherosklerotischer Plaque bildet, wenn man die Halsschlagader mit einer Manschette versieht und über mehrere Wochen mit cholesterinreichen Nahrung füttert. Alle Mäuse starben früh an einem Herzinfarkt, weil sich vor und hinter der Manschet- Abbildung 1.4: Links: Manschette um die Halsschlagader einer Maus, Mitte: Plaqueablagerung flussabwärts und -aufwärts, Histologische Schnittbilder unter dem Mikroskop. te Plaque bildete und die Ader verstopfte. Da die Manschette das Strömungsverhalten des Blutes ändert, wird nun vermutet, dass die Blutströmung einen erheblichen Einfluss auf die Bildung von Plaques hat. Aufgabe 1.4 (Blutstrom). Zeichnen Sie mit mehreren Pfeilen ein, welchen Weg das Blut durch eine verengte Arterie nehmen wird. Wo sind kritische Stellen? Lösung.

8 8 KAPITEL 1. MEDIZINISCHER HINTERGRUND Aufgabe 1.5 (Risikofaktoren). Risikofaktoren für einen Herzinfarkt sind heutzutage gut bekannt. Welche von den unten aufgelisteten Faktoren sind beeinflussbar, welche nicht? Welche Faktoren sind von besonderer Bedeutung? Lösung. Risikofaktoren: erhöhte Blutfette (insbesonder LDL-Cholesterin) Bluthochdruck Diabetes Alter Rauchen Ungesunde Ernährung Übergewicht Geschlecht Bewegungsmangel Erbliche Belastung (negativer) Stress

9 Kapitel 2 Differentialgleichungen und Numerische Verfahren Wir wollen uns nun überlegen, wie wir die im ersten Kapitel beschriebenen biologischen Prozesse mathematisch besser beschreiben können. Ein wichtiges Werkzeug bilden hier die (gewöhnlichen und partiellen) Differentialgleichungen. Bevor wir uns mit Differentialgleichungen beschäftigen, erinnern wir an den Ableitungsbegriff. Definition 2.1 (Ableitungen einer Funktion). Hängt eine Funktion f von einer Variablen x ab, so bezeichnet man mit f bzw. f die Ableitung der Funktion, die x durch x f(x) = f f(x + h) f(x) (x) = lim h 0 h definiert ist, falls der Grenzwert auf der rechten Seite existiert. Definition 2.2 (Gewöhnliche Differentialgleichung). Eine gewöhnliche Differentialgleichung ist eine Gleichung, in der eine unbekannte Funktion f gesucht wird, in der auch Ableitungen (evtl. höherer Ordnung) von f vorkommen. Beispiel 2.3 (Mathematisches Pendel). Eine Bewegung φ eines Pendels der Länge l kann z.b. durch folgende gewöhnliche Differentialgleichung beschrieben werden φ (t) = g l sin(φ(t)), wobei g die Erdbeschleunigung ist. Aufgabe 2.4 (Lösung einer Gewöhnlichen Differentialgleichung). Finden Sie eine Funktion y : R R, die die folgende Gleichung erfüllt: y(x) = y (x) für alle x R 9

10 10 KAPITEL 2. DIFFERENTIALGLEICHUNG/NUMERISCHE VERFAHREN Lösung. y(x) =? Definition 2.5 (Partielle Ableitung). Hängt eine Funktion f von mehreren Variablen x 1, x 2..., x n ab, so bezeichnet man mit f(x 1,..., x i + h,..., x n ) f(x 1,..., x i,..., x n ) f(x 1, x 2,..., x n ) = lim x i h 0 h die partielle Ableitung bzgl. der Variablen x i (falls existent). Lemma 2.6 (Rechenregeln für partielle Ableitungen). Folgende Rechenregeln gelten für partielle Ableitungen: (i) (ii) (iii) x i (α f)(x 1,..., x i,..., x n ) = α x i (f(x 1,..., x i,..., x n )) für eine reelle Zahl α R. x i (f +g)(x 1,..., x i,..., x n ) = x i f(x 1,..., x i,..., x n )+ x i g(x 1,..., x i,..., x n ) für zwei Funktionen f und g. x i (f(x 1,...) g(x 1,...)) = g(x 1,...) x i f(x 1,...) + x i g(x 1,...) f(x 1,...) für zwei Funktionen f und g. Aufgabe 2.7. Beweisen Sie Punkt (iii) von Lemma 2.6. Lösung. Aufgabe 2.8 (Partielle Ableitungen). Gegeben sei die Funktion f(x, y, t) = x 2 y 4 t 3 + 2x 2 + 5y Berechnen Sie f(x, y, t), f(x, y, t) und f(x, y, t) x y t

11 11 Lösung. f(x, y, t) =? x f(x, y, t) =? y f(x, y, t) =? t Beispiel 2.9 (Partielle Ableitung). Die Pfeile veranschaulichen die partiellen Ableitung in x- und y-richtung für einen gegebenen Punkt. Definition 2.10 (Partielle Differentialgleichung). Eine partielle Differentialgleichung ist eine Gleichung, in der eine unbekannte Funktion f gesucht wird, in der auch partielle Ableitungen (evtl. höherer Ordnung) von f vorkommen. Beispiel 2.11 (Partielle Differentialgleichungen). Sei u jeweils die gesuchte Funktion, dann sind z.b. u(x, t) + u(x, t) = 0 t x u(x, t) + u(x, t) = 0 t xx xx u(x) = 0 Beispiele für partielle Differentialgleichungen.

12 12 KAPITEL 2. DIFFERENTIALGLEICHUNG/NUMERISCHE VERFAHREN Bemerkung 2.12 (Lösung von partiellen Differentialgleichungen). Die Lösung von partiellen Differentialgleichung ist im Allgemeinen schwierig zu finden, da sie sehr komplex sein kann und z.b. nicht als einfaches Polynom beschreibbar ist. Wir wollen uns nun ein paar einfache partielle Differentialgleichungen anschauen und überlegen, wie man sie lösen kann. 2.1 Transport Ein sehr einfacher physikalischer Prozess ist der gleichmäßige Transport z.b. eines Bakteriums in eine bestimmte Richtung mit einer bestimmten Geschwindigkeit z.b.: Wie lässt sich dies mathematisch modellieren? Definition 2.13 (Transportproblem (in 2D)). Wir gehen in folgenden Schritten vor: Gebiet Zunächst wählen wir ein Gebiet Ω, auf dem wir die Bakterienverteilung betrachten wollen. Wir beschränken uns hier auf eine zweidimensionale, quadratische Fläche mit den Maßen [ 3, 3] [ 3, 3]. Zeitraum Wir wollen die zeitliche Änderung der Bakterienverteilung in einem Zeitraum [0, T ] mit T > 0 betrachten. Modellannahmen Bakterien sind klein und meist in großer Anzahl vorhanden sind. Wir können also davon ausgehen, dass es ausreicht, nur eine gewisse Wahrscheinlichkeit anzugeben, an der man an einem Ort ein Bakterium finden kann. Diese Wahrscheinlichkeit wollen wir durch eine Funktion u beschreiben, die von der x-koordinate, der y-koordinate und der Zeit t abhängt, d.h. u : Ω [0, T ] R Anfangsverteilung Wie wählen eine beliebige Anfangsverteilung der Funktion u zum Anfangszeitpunkt t = 0, die z.b. so aussehen könnte:

13 2.1. TRANSPORT 13 ( ) a Transport Wir müssen die Richtung (bzw. Geschwindigkeit) des Transports b bestimmen. Die Bakterien sollen diagonal über das Gebiet transportiert werden. Zum Zeitpunkt T soll die Verteilung der Bakterien wie folgt aussehen Formulierung als Differentialgleichung Mit diesen Informationen kann man nun eine Partielle Differentialgleichung aufstellen. Wir suchen die Lösung einer Funktion u, sodass für alle (x, y) Ω und alle t [0, T ] gilt u(x, y, t) + a t x u(x, y, t) + b u(x, y, t) = 0 y Definition 2.14 (Numerische Lösung des Transportproblems). Zunächst zerlegen wir das Gebiet Ω in 6 6 gleich große Quadrate. Jedem Kästchen ist ein Wert a 0 ij, i, j {1,..., 6} zugeordnet, also wie folgt:

14 14 KAPITEL 2. DIFFERENTIALGLEICHUNG/NUMERISCHE VERFAHREN a 0 11 a 0 12 a 0 13 a 0 14 a 0 15 a 0 16 a 0 21 a 0 22 a 0 23 a 0 24 a 0 25 a 0 26 a 0 31 a 0 32 a 0 33 a 0 34 a 0 35 a 0 36 a 0 41 a 0 42 a 0 43 a 0 44 a 0 45 a 0 46 a 0 51 a 0 52 a 0 53 a 0 54 a 0 55 a 0 56 a 0 61 a 0 62 a 0 63 a 0 64 a 0 65 a 0 66 Auf diesem Gebiet wollen wir nun ein einfaches Transportproblem lösen, was wir mit folgender Vorschrift versuchen: Berechnen Sie sukzessive für n = 1, 2,... neue Werte a n ij nach folgender Regel: a n+1 ij = 1 2 an i 1,j an i,j 1 i, j {1,..., 6}, Damit unsere Vorschrift auch am Rand definiert ist, setzen wir jeweils a n 0j = 0, für j {0, 7} und a n i0 = 0, für i {0, 7}. Aufgabe 2.15 (Numerische Lösung Transport). Wir starten mit folgender Anfangsverteilung: Führen Sie die nächsten drei Schritte durch, d.h. berechnen Sie alle a 1 ij, a 2 ij und a 3 ij! Lösung. Aufgabe 2.16 (Evaluierung des numerischen Verfahrens). Evaluieren Sie die Qualität ihrer Lösung im letzten Schritt. Was fällt auf? Gibt es eine Vorschrift, die die exakte Lösung verbessern würde. Was sind hier die Nachteile? Lösung.

15 2.2. DIFFUSION Diffusion Viele Bakterien bewegen sich auf chaotischen Bahnen durch den Raum, in etwa so: Betrachten wir wieder eine große Anzahl Bakterien, so ist es wieder sinnvoll von einer Wahrscheinlichkeitsverteilung auszugehen. Diese Bewegung kann durch folgende Differentialgleichung beschrieben werden: Wir suchen die Lösung einer Funktion u, sodass für alle (x, y) Ω und alle t [0, T ] gilt u(x, y, t) t u(x, y, t) xx u(x, y, t) = 0, yy Auf dem Gebiet Ω wollen wir nun ein einfaches Diffusionsproblem lösen. Die numerische Vorschrift lautet hierzu: Berechne sukzessive für alle n = 1, 2,... a n+1 ij = a n ij (an i 1,j + a n i,j 1 + a n i+1,j + a n i,j+1 4a n ij) i, j {1,..., 6} Setze jeweils a n 0j = 0, für j {0, 7} und a n i0 = 0, für i {0, 7}. Aufgabe 2.17 (Numerische Lösung Diffusion). Wir starten mit folgender Anfangsverteilung: Führen Sie die nächsten drei Schritte durch!

16 16 KAPITEL 2. DIFFERENTIALGLEICHUNG/NUMERISCHE VERFAHREN Lösung. Aufgabe Beschreiben Sie qualitativ das Verhalten. Lösung. 2.3 Chemotaxis Definition 2.19 (Chemotaxis). Chemotaxis bezeichnet die Beeinflussung der Fortbewegungsrichtung von Lebewesen oder Zellen durch Stoffkonzentrationsgradienten Beispiel (Simulation von Chemotaxis). Abbildungen 2.1, 2.2 und 2.3 zeigen das chemotaktische Verhalten.

17 2.3. CHEMOTAXIS Abbildung 2.1: Anfangsverteilung Immunzellen/Signal Abbildung 2.2: Verteilung Immunzellen zu verschiedenen Zeitpunkten Abbildung 2.3: Verteilung Signal zu verschiedenen Zeitpunkten 17

18 18 KAPITEL 2. DIFFERENTIALGLEICHUNG/NUMERISCHE VERFAHREN

19 Kapitel 3 Simulation von Atherosklerose Viele verschiedene physikalische, biologische und chemikalische Prozesse lassen sich mit ähnlichen partiellen Differentialgleichung beschreiben. Bevor wir auf die Simulation einer verengten Arterie eingehen, schauen wir uns ein anderes Anwendungsbeispiel an. Aufgabe 3.1 (Ausbreitung einer Vulkan-Aschewolke). Schauen Sie sich das Projekt Dune-Ash (Link siehe Homepage) und versuchen Sie mit ihrem bisherigen Wissen, die Ergebnisse zu interpretieren. Lösung. Es ist unmöglich, die gesamte Realität abzubilden. Man ist immer darauf angewiesen, Modellannahmen zu machen und das gestellte Problem zu vereinfachen. Schauen wir uns doch mal an, wie eine partielle Differentialgleichung aussehen kann, wenn man sechs unterschiedliche Spezies auswählt. Definition 3.2 (Ein chronisches Entzündungsmodell für Atherosklerosis). Mit u 1 bezeichnen wir Immunzellen, d.h. Monozyten und Makrophagen, mit u 2 bezeichnen 19

20 20 KAPITEL 3. SIMULATION VON ATHEROSKLEROSE wir glatte Muskelzellen, die in der äußeren Aderwand liegen, mit u 3 bezeichnen wir tote Zellen, mit u 4 bezeichnen wir ein Signal, auf den Immunzellen und glatte Muskelzellen reagieren, mit u 5 bezeichnen wir oxidiertes LDL und u 6 nicht-oxidiertes LDL. Dann beschreibt die folgende Partielle Differentialgleichung den in Abbildung 1.3 gezeigten Vorgang: t u 1 = µ 1 u }{{} 1 + ( χ 11 u 4 χ 16 u 6 ) d }{{} 1 u 1, Diffusion Chemotaxis t u 2 = µ 2 u }{{} 2 + ( χ 24 u 4 + χ 21 u 1 ) d }{{} 2 u 2, Diffusion Chemotaxis t u 3 = µ 3 u }{{} 3 +d 1 u 1 + d 2 u 2 F (u 3, u 6 )u 1, Diffusion t u 4 = µ 4 u }{{} 4 α 1 u 1 u 4 α 2 u 2 u 4 + f 1 (u 3 )u 3, Diffusion t u 5 = µ 5 u }{{} 5 ku 5, Diffusion t u 6 = µ 6 u }{{} 6 +ku 5. Diffusion Bemerkung. Die obige Formel soll lediglich zeigen, wie komplex eine partielle Differentialgleichung aussehen kann. Natürlich muss man sich wesentlich mehr in die Thematik einarbeiten, bis man sie komplett versteht. Das vollständige Modell ist wesentlich komplizierter, da verschiedene Dinge noch nicht berücksichtigt wurden: Der Blutfluss, das Plaquewachstum etc... Aufgabe 3.3. Unterstreiche die folgenden Symbole der letzten Gleichung:,,, t. Alle diese Symbole verwenden partielle Ableitungen! Aufgabe 3.4 (Verschiedene Stadien der Atherosklerose). Laden Sie die drei Simulationsergebnisse von der Homepage herunter und visualisieren Sie die Ergebnisse unter Verwendung des Programms paraview. Welche Möglichkeiten gibt es die Daten zu visualisieren? Lösung.