High Speed Diabetologie. Physio-logische Insulinkombinationspartner

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1 D Day 2.2 High Speed Diabetologie Physio-logische Insulinkombinationspartner Neue Therapieoptionen im Praxisalltag Gestern, Heute, Morgen 1

2 Physio-logische Insulinkombinationspartner Klassiker in der Kombinationsterpie Acarbose Metformin Innovative Insulinkombinationen für DM2 & DM1 DPP4 Hemmer GLP1 - Agonisten SGLT2 Hemmer SGLT2/1 - Hemmer Wetzlar

3 PR weibl. 55 J, ED2/16 Polyurie / dypsie / Nykturie 6-8x Hypertonie (ACE Hemmer) 77 kg 167 cm BMI 21 Taille 90 cm HbA1c 10,3 % BZ mg% Kreatinin 0,7 mg% Medikation??????? Procedere??????????

4 Antidiabetika in Deutschland 2017 DPPIVInhibitoren GLP-1 Analoga Exenatide Byetta, Bydureon Liraglutid Victoza Lixisenatide Lyxumia Pankreas Glinide Sulfonylharnstoffe Pankreas Glibenclamid Euglucon N Xelevia Januvia, Vildagliptin Galvus Jalra Saxagliptin Onglyza Linagliptin Trajenta Pankreas GI-Trakt Nateglinid Starlix Repaglinid Novonorm Pankreas Sitagliptin Gehirn Insuline Biguanide Metformin Glucophage Leber Glimepirid Amaryl Muskel, Fettgewebe, Leber ProActive Darm α-glucosidasehemmer Glitazone Pioglitazon SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin Xigduo, Forxiga Empagliflozin Jardiance Canagliflozin Invokana Acarbose Glucobay Actos StopNIDDM Wetzlar Modifiziert nach Dr. Klepzig

5 Sinnvolle Kombinationspartner in der frühen Phase des T2DM Was tun?????? Lei(d)liniengerechte Therapie? Pathophysiologische Therapie? Personalisierte patientenorientierte Therapie? Budgetorientierte Therapie? Der Patient soll es sich aussuchen! Wetzlar

6 DEGAM&AkdÄ DDG&DGIM Wetzlar

7 Aktuelle Leitlinie ADA / EASD Wetzlar

8 Hauptzielorte von Klassen antihyperglykämischer Medikamente 1 3 Pharmakologische Möglichkeiten der Blutglukosesenkung Gestörte Insulin- Sekretion Sulfonylharnstoffe Meglitinide DPP-4 Hemmer Insulin Insulinunabhängig Glucoserückresorption Glukose- Rückresorption (SGLT-2 Transporter) Hepatische Glukoseüberproduktion Glukosespiegel Insulinresistenz Glitazone Metformin DPP-4 Hemmer Insulin Glitazone Metformin Insulin Glukoseabsorption Metformin Alpha- Glucosidase- Hemmer 1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2008: DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4): Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):

9 PR weibl. 55 J, ED2010,OAD2014 HbA1c 5,8 7/16 Kreatinin 0,7 mg% Metformin x Wetzlar

10 Alpha Glukosidase Inhibitoren Acarbose (Glucobay) Monotherapie Keine Gewichtszunahme Kein Hypoglykämierisiko Inzidenz Hypertonie und CVR vermindert Studie NIDDM Meteorismus und Diarrhoe Medikamentenwechselwirkung Wetzlar

11 Metformin Monotherapie Leitliniengerecht Blockade hepatische Gluconeogenese Reduktion Insulinresistenz Neu!!! Bis Kreatininclearence 45/30 ml/ min!!!! CAVE!!!!! Ältere Patienten Wetzlar

12 Wetzlar Metformin Monotherapie Keine Gewichtszunahme Keine Hypoglykämien Günstige kardiovaskuläre Endpunkte Idealer Kombinationspartner Laktazidose Herzinsuffizienz Leberinsuffizienz / zirrhose Niereninsuffizienz Kontrastmittelgabe und OP Gastrointestinale Probleme - Übelkeit, Meteorismus, - Diarrhoe Vitamin B12 Mangel

13 Anforderungen an eine moderne Diabetestherapie Medikament & Insulinkombinationspartner Effektive Blutzuckersenkung Geringes Hypoglykämierisiko Gewichtsneutralität / Gewichtsreduktion Hemmung der Erkrankungsprogression Geringes Nebenwirkungsprofil Sicherheit und einfache Handhabung Patientenakzeptanz Reduktion mikro- und makrovaskulärer Komplikationen Verbesserung des Lipidprofils Blutdruckkontrolle Wetzlar Modifiziert nach Böhringer Ingelheim

14 GLP-1 wird durch die DPP-4 rapide inaktiviert Bauchspeicheldrüse Mahlzeit GLP-1 GLP-1-Wirkung auf Alpha- und Betazellen Aktives GLP-1 DPP-4 inaktives GLP-1 (> 80% des Pools) GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase 4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

15 Grundsätzliche Wirkorte von GLP-1 und ableitbare Wirkungen Kardioprotektion Auswurfrate Herz Gehirn Neuroprotektion Appetit Gastro- Intestinaltrakt Magen Magenentleerung GLP-1 sezerniert von L-Zellen des Dünndarms Muskel GLP-1 Leber Bauchspeicheldrüse Insulinbiosysnthes β-zell Proliferation β-zell Apoptose Insulinsekretion Glucagonsekretion Insulinsensitivität Hepatische Glukoseproduktion Mod. Pratley M & Gilbert RE Rev Diabet Stud 2008; 5:

16 Beeinflussung des Glukosemetabolismus mit GLP-1: Der Inkretin-Effekt Insulin (mu/l) 80 Insulin Antwort auf orale Glukose Isoglykämische i.v. Glukoseinfusion 60 * p Inkretineffekt 20 * * * * * * * Zeit (min) Nauck MA et al. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:

17 DPP4 Hemmer Xelevia,Januvia, Onglyza Gewichtsneutral Keine Hypoglykämien Physiologische Wirkung Idealer Kombinationspartner Übelkeit Durchfall Verstopfung Pruritus Dysdypsie Wetzlar

18 Sitagliptin als Add-on-Therapie zu Insulin HbA 1c (%) HbA 1c im Studienverlauf 10 Woche 12: Insulin Δ 0,12 ± 0,12 % Sitagliptin Δ 0,52 ± 0,21 % Gruppenunterschied in Woche 24: 0,42 9 9,0 %; Δ 0,22 ± 0,11 % 8,5 %; Δ 0,63 ± 0,19 % * * 8 7 Sitagliptin Insulin * p < 0,05 gegenüber Ausgangswert p < 0,05 im Gruppenunterschied Zeit (Wochen) Bei unzureichender Insulintherapie erzielte die Zugabe von Sitagliptin eine bessere HbA 1c -Kontrolle als eine Insulindosiserhöhung um durchschnittlich 25 %. Mod. nach Hong ES et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:

19 Saxagliptin kombiniert mit Insulin versus Placebo 0,2 Mittlere HbA 1c -Änderung gegenüber den Ausgangswerten (%) 0,1 0,0-0,1 Saxagliptin 5 mg + Insulin Placebo + Insulin -0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,41 p<0,0001-0,37 signifikant 95 % KI: -0,55 bis -0,19-0,8-0,9-1,0 Übergang zu flexibler Insulin-Dosierung -1, Signifikante Wirksamkeit mit guter Verträglichkeit Modifiziert nach Barnett AH et al. Clin Drug Investig 2013; 33 (10):

20 Nüchternblutzucker (mg/dl) Sitagliptin als Add-on-Therapie zu Insulin Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker im Studienverlauf Sitagliptin Insulin Postprandialer Blutzucker (mg/dl) Sitagliptin 200 Insulin * Zeit (Wochen) Zeit (Wochen) Nach 24 Wochen war die postprandiale Blutzuckerkontrolle mit Insulin plus Sitagliptin besser als eine Erhöhung der Insulindosis. 1 zwei Stunden nach einer Mahlzeit gemessen p < 0,05 gegenüber Ausgangswert; * p < 0,05 im Gruppenunterschied Mod. nach Hong ES et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:

21 Wirkungen von GLP-1 beim Menschen Betazellbelastung Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Betazellantwort Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: postprandiale Glukosesekretion GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert 21 Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung Modifiziert nach: Flint A,et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

22 GLP-1 Analogon - fast ein ideales Antidiabetikum Parameter Folgen des Diabetes GLP-1 Wirkungen Insulinsekretion: gestört gesteigert - Schnelle Antwort: fehlt wiederhergestellt - Inkretin-Effekt: vermindert ersetzt Glukagon: Hypersekretion Suppression Betazellmasse: vermindert gesteigert (Tierexperimente) Appetit / Gewicht: gesteigert vermindert Magenentleerung: normal / beschleunigt? verlangsamt Insulinsensitivität: Resistenz kein unmittelbarer Effekt Modifiziert nach: Drucker DJ u. Nauck MA. Lancet. 2006;368:

23 GLP 1 Agonisten Victoza, Byetta, Bydureon, Trulicity Gewichtsneutral Keine Hypoglykämien Physiologische Wirkung Idealer Kombinationspartner Übelkeit Durchfall Verstopfung Pruritus Dysdypsie Wetzlar

24 Einsatzmöglichkeiten von neueren Antidiabetika Es gibt zwei Möglichkeiten zum Einsatz neuerer Antidiabetika in Bezug auf Insulin Als Alternative zu Basalinsulin z.b. Orale Dreifachtherapie: Metformin + DPP-4 Inhibitor + SGLT-2 Inhibitor Metformin + GLP-1 RA Als Add-on zu Basalinsulin z.b. SGLT-2 Inhibitor GLP-1 RA* *Der Zulassungsstatus von GLP-1 Rezeptoragonisten ist gemäß der jeweiligen Fachinformation zu beachten. GLP-1 RA, GLP-1 Rezeptoragonist.

25 Komplementäre Wirkansätze bei Diabetes Typ 2 Insulin+GLP-1 Analoga

26 Kasuistik OmaBetty Diabetes mellitus Typ2 52 J Hypertonie, Hypercholesterinämie ED 5/02 OAD 5/02, ICT 5/03, 167 cm 91 kg BMI 33 Taille 106 GEWICHT!!!!!! HbA1c: 6,2% Anstieg 7,6% Will wieder gute Werte!!!!! und weniger Kilo! Velmetia 50/1000 2x1 Liprolog IE Tresiba IE

27 Kasuistik OmaBetty Diabetes mellitus Typ2 52 J Hypertonie, Hypercholesterinämie ED 5/02 OAD 5/02, ICT 5/03, GLP-1 Analogon 3/ cm 91 kg BMI 33 Taille 106 GEWICHT!! 167 cm,86kg,bmi30 HbA1c: 7,6% Hat wieder gute Werte!!!!! und weniger Kilo! Metformin x1 Liprolog IE Trulicity 1,5 / 1x/ Woche

28 Kasuistik HellerStern Diabetes mellitus Typ2 ED 1997,OAD1997,Inkretin2/10,ICT2/12,SGLT2-Hemmer 8/14 67 J Hypertonie, KHK 164 cm 92 kg BMI 34 Taille 116 HbA1c: 8,0 9,9% Beschwerden müde Nykturie HbA1c 10,8 % Komboglyze2,5/1000 2x1, Humalog 3x 30 IE,Tresiba 30 IE Wetzlar 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 28

29 Kasuistik HellerStern Diabetes mellitus Typ2 ED 1997,OAD1997,Inkretin2/10,ICT2/12,SGLT2-Hemmer 8/14 67 J Hypertonie, KHK 164 cm 92 kg BMI 34 Taille 116 HbA1c: 8,0 9,9% Beschwerden müde Nykturie HbA1c 10,8 % Forxiga 10 Komboglyze2,5/1000 2x1, Humalog 3x 12 IE,Tresiba 20 IE Wetzlar 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 29

30 Die Niere spielt eine wichtige Rolle in der Glukosehomöostase: sie rückresorbiert täglich ca. 180 g Glukose Glukoseaufnahme über die Nahrung ~ 180 g/tag Filtration und Resorption ~ 180 g/tag Produktion durch Glukoneogenese und Glykogenolyse ~70 g/tag 20 % werden in der Niere produziert Glukoseverbrauch: ~ 250 g/tag Gehirn ~ 125 g/tag Niere ~ g/tag Rest des Körpers ~ 100 g/tag Modifiziert nach: 1. Silverman M, Turner RJ in Windhager EE (ed), Handbook of Physiology Vol II 1992; ; 2. Wright EM, et al. J Intern Med 2007; 261:32-43.

31 Bei gesunden Personen wird die gesamte Glucose durch SGLT2 und SGLT1 in der Niere reabsorbiert Täglich werden 180 g Glucose gefiltert Nahezu die gesamte filtrierte Glucose wird im proximalen Tubulus durch SGLT2 und SGLT1 reabsorbiert. 1,2 Dies geschieht zu etwa 90 % durch SGLT2 in den Segmenten S1 und S2. SGLT1 ist für ca.10 % der filtrierten Glucose im Segment S3 verantwortlich. SGLT2 ~ 90 % SGLT1 ~ 10 % SGLT = natriumabhängiger Glucosetransporter. Referenzen: 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: / 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;

32 Patienten mit Typ-2-Diabetes scheiden Glucose über den Urin aus, wenn der Schwellenwert der Glucoseausscheidung überschritten wird Täglich werden >180 g Glucose gefiltert Bei ~10 mmol/l bzw. 180 mg/dl übersteigt der Blutglucosewert die Nierenschwelle (= Kapazität der Transporter) und es kommt zur Glucoseausscheidung über den Urin. 1,2 SGLT2 ~ 90 % SGLT1 ~ 10 % Ausscheidung von Glucose über den Urin SGLT = natriumabhängiger Glucosetransporter. Referenzen: 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: / 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;

33 Hochregulation von SGLT2 und Anstieg der renalen Glucosereabsorption bei Patienten mit schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes 1,2 Glucose Beim Typ-2-Diabetes wird SGLT2 hochreguliert und die Glucosereabsorption steigt. Dies führt zu einer Fehlsteuerung der adaptiven Antwort zur Glucosespeicherung (z.b. für den Energiebedarf) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. SGLT2 SGLT1 SGLT1 Ausscheidung von Glucose über den Urin SGLT = natriumabhängiger Glucosetransporter.c Referenzen: 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: / 2. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:

34 SGLT2-Hemmer senken den Schwellenwert für die Glucoseausscheidung und führen zum Absinken des Blutzuckerspiegels Täglich werden >180 g Glucose gefiltert SGLT2-Hemmer reduzieren die Glucosereabsorption im proximalen Nierentubulus, was zur Ausscheidung überschüssiger Glucose über den Urin und osmotischer Diurese führt. 1,2 SGLT2- Hemmer SGLT1 Ausscheidung von ~ 80 g Glucose pro Tag ~ 320 kcal/tag SGLT = natriumabhängiger Glucosetransporter. Referenzen: 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: / 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;

35 SGLT-2 Inhibitoren wirken sich möglicherweise auf verschiedene, modifizierbare kardiovaskuläre Risikofaktoren aus, welche sich gegenseitig direkt und indirekt beeinflussen Plasmavolumen Hämatokrit Albuminurie Oxidativer Stress Blutdruck Gefäßelastizität Sympathikus (?) Körpergewicht Viszerales Fettgewebe NPG PPG Glukosevariabilität Glukagon Ketonkörper Harnsäure LDL-C HDL-C Triglyzeride * SGLT-2 Inhibitoren sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. NPG, Nüchternplasmaglukose; PPG, postprandiale Plasmaglukose. Modifiziert nach: 1. Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90 100; 2. Merovci A, et al. J Clin Invest 2014; 124:509-14; 3. Daniele G, et al. Diabetes Care 2016; 39: ; 4. Ferrannini E, et al. Diabetes 2016; 65:1190-5; 5. Abdul-Ghani M, et al. Diabetes Care 2016; 39:717-25; 6. Baker WL, et al. J Am Soc Hypertens 2014; 8: e9.

36 SGLT 2 (1) Hemmer Forxiga, Jardiance, Invokanna Gewichtsreduktion Keine Hypoglykämien Anti - Physiologische (?) Wirkung Idealer Kombinationspartner Polyurie Mykosen & Harnwegsinfekte Elektrolytverlust Blutdrucksenkung Nichtdiabetische Ketoazidosen Wetzlar

37 Komplementäre Wirkansätze bei Diabetes Typ 2 Insulin+SGLT-2 Hemmer

38 Kasuistik Feinkost Harry Diabetes mellitus Typ2 53 J Hypertonie, Hypothyreose Apoplex 9/13 ED 1996 OAD 2000 BOT11/ cm 114 kg BMI 33 Taille 113, Kreatinin 1,3 mg% GFR 56 ml/min HbA1c: 6,7% 2013 Metformin x1 Lantus 8 IE HbA1c 6,7 % 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 38

39 Kasuistik Feinkost Harry 185 cm 114 kg BMI 33 Taille 113 1/14 7,2 % 3/14 7,7 % Kreatinin 1,5 mg% GFR 47 ml/min Will wieder gute Werte!!!!! Metformin x1 1/14 Byetta 10 2xtgl. Lantus 20 IE HbA1c 7,7% 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 39

40 Personalisierte Therapie T2DM Was tun?????? KH Einweisung? Überweisung Diabetologen (in)? Selbst ist die Praxis! Der Patient soll es sich aussuchen! Giessen

41 Kasuistik Feinkost Harry 185 cm 114 kg BMI 33 Taille 113 1/14 7,2 % 3/14 7,7 % 4/14 7,2 Hat wieder gute Werte!!!!! Metformin x1 Byetta 2x 10 Lantus 8 4/14 Forxiga 10 1x1 HbA1c 7,2 % 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 41

42 Adjustierte Basalinsulindosis (E) Adjustierte HbA 1c -Werte (%) Add-on zu Basalinsulin: 78-wöchige Studie mit Empagliflozin Veränderung des HbA 1c -Wertes und der Insulindosis über 78 Wochen Add-on zu Basalinsulin 8,5 8,3 8,1 7,9 7,7 7,5 7,3 7,10 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Fixe Dosis Dosisanpassung möglich 8,25 ± 0,09 7,82 ± 0,08 7,54 ± 0,09 52,0 ± 1, Wochen 46,0 ± 1,7 46,0 ± 1,8 Änderung vs. Placebo -0,43 % p=0,0005-6,0 E p=0,0112-0,71 % p<0,0001-6,0 E p=0,0159 MMRM. FAS (Observed-Cases-Analyse OC-78). Adjustierte mittlere HbA 1c -Werte bzw. adjustierte Basalisulindosis gegenüber dem Ausgangswert (% bzw. E ± Standardfehler). Beim Vergleich der Werte zur Insulineinsparung müssen die unterschiedlichen HbA 1c -Werte berücksichtigt werden. Referenzen: Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(10): / Data on file. 42

43 Veränderung des HbA 1c -Wertes (%) Insulin (+/- OAD) kombiniert mit Dapagliflozin Anhaltende Verbesserung der glykämischen Kontrolle 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2 n=808 Mittlere Ausgangsinsulindosis: 77 IU/d Mittlerer Ausgangs-HbA 1c : 8,5 % Unterschiede zwischen Dapagliflozin vs. Placebo nach 104 Wochen 5/10 mg: -0,39 % (95 % KI: -0,59; -0,18) 10 mg: -0,35 % (95 % KI: 0,55; -0,15) PBO + INS DAPA 5/10 mg + INS ST LT 1 LT Wochen DAPA 10 mg + INS Ergebnisse einschließlich der Daten nach Insulin-Auftitration, DAPA = Dapagliflozin, INS = Insulin, PBO = Placebo, ST = Kurzzeitperiode, LT = Langzeitperiode, KI = Konfidenzintervall. 43 Modifiziert nach Wilding JP et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014

44 Körpergewicht (kg) mit 95 % KI Insulin (+/- OAD) kombiniert mit Dapagliflozin Anhaltende Gewichtsstabilität über 2 Jahre (Delta >3 kg) 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0 n=808 Mittlere Ausgangsinsulindosis: 77 IU/d Mittlerer Ausgangs-HbA 1c : 8,5 % Unterschiede zwischen Dapagliflozin vs. Placebo nach 104 Wochen 5/10 mg: -2,86 kg (95 % KI: -3,92; -1,80) 10 mg: -3,33 kg (95 % KI: -4,38; -2,27) PBO + INS DAPA 5/10 mg + INS -3,0 ST LT 1 LT Wochen DAPA 10 mg + INS Ergebnisse einschließlich der Daten nach Insulin-Auftitration, DAPA = Dapagliflozin, INS = Insulin, PBO = Placebo, ST = Kurzzeitperiode, LT = Langzeitperiode; KI = Konfidenzintervall. Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien. 44 Modifiziert nach Wilding JP et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: ,

45 Veränderung Insulindosis (U/d) mit 95 % KI Insulin (+/- OAD) kombiniert mit Dapagliflozin Kein Anstieg des Insulinbedarfs im Verlauf von 2 Jahren n=808 Mittlere Ausgangsinsulindosis: 77 IU/d Mittlerer Ausgangs-HbA 1c : 8,5 % Unterschiede zwischen Dapagliflozin vs. Placebo nach 104 Wochen 5/10 mg: -16,8 U/d (95 % KI: -23,1; -10,5) 10 mg : -19,2 U/d (95 % KI: -25,5; -12,9) PBO + INS -4-8 ST LT 1 LT Wochen DAPA 5/10 mg + INS DAPA 10 mg + INS Ergebnisse einschließlich der Daten nach Insulin-Auftitration, DAPA = Dapagliflozin, INS = Insulin, PBO = Placebo, ST = Kurzzeitperiode, LT = Langzeitperiode, KI = Konfidenzintervall. 45 Modifiziert nach Wilding JP et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014

46 Änderung des systolischen Blutdrucks (mmhg) Dapagliflozin vs. Sulfonylharnstoff als Add-on zu Metformin über 4 Jahre: Änderung des systolischen Blutdrucks Änderung des systolischen Blutdrucks über 208 Wochen* Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin Studienwoche Werte Woche 208 0,02 mmhg (95%-Kl: 1,66; 1,61) Diff. 3,67 mmhg (95%-Kl: 5,92; 1,41) 3,69 mmhg (95%-Kl: 5,24; 2,14) *Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Hypertonie. Blutdrucksenkung ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien. Modifiziert nach: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17:

47 Patienten mit Ereignis (%) Kardiovaskulärer Tod Empagliflozin 10 mg HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0016 Empagliflozin 25 mg HR 0,59 (95% KI 0,45; 0,77) p=0,0001 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

48 Adjustierte mittlere egfr (ml/min/1,73m 2 ) egfr über 192 Wochen unter Empagliflozin vs. Placebo in EMPA-REG Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo Anzahl an Patienten Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg BL Woche Anzahl in Follow-up-Analyse Gesamt BL, Ausgangswert (baseline); egfr, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate). Modifiziert nach: Wanner C, et al. N Engl J Med 2016; 375:

49 Diabetes unterm Dom SGLT2-Hemmer EMPA-REG OUTCOME : Zusammenfassung Empagliflozin vermindert Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz um 35 % Empagliflozin vermindert kardiovaskuläre Todesfälle um 38% Empagliflozin verbessert die Überlebensrate, indem es die Gesamtsterblichkeit um 32 % vermindert NNT 39: 39 Patienten müssen über die Studiendauer behandelt werden, um einen Todesfall zu verhüten Die Patienten dieser Studie waren kardiovaskulär erkrankt. Bei 50% der Patienten bestand der Diabetes länger als 10 Jahre 49

50 Kasuistik Obelix Diabetes mellitus Typ2 ED 1990,OAD1990,BOT1996,ICT 2000,DPP45/11,SGLT29/14, Hypertonie Hypothyreose 176 cm 141 kg BMI 45 Taille 145 HbA1c: 11,2-9,6% 7,8-7,0% Stabil hohe Werte 75 J HbA1c 8,9% Lantus 50 IE, Novorapid 3x 50 IE Onglyza 5 mg Wetzlar 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 50

51 Kasuistik Obelix Diabetes mellitus Typ2 ED 1990,OAD1990,BOT1996,ICT 2000,DPP45/11,SGLT29/14, Hypertonie Hypothyreose 176 cm 141 kg BMI 45 Taille 145 HbA1c: 11,2-9,6% 7,8-7,0% Stabil hohe Werte 75 J HbA1c 8,9% Lantus 50 IE, Novorapid 3x 50 IE Onglyza 5 mg Add on Forxiga Umstellung Tresiba Wetzlar 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 51

52 Kasuistik Obelix 75 J Diabetes mellitus Typ2 ED 1990,OAD1990,BOT1996,ICT 2000,DPP45/11,SGLT29/14, Hypertonie Hypothyreose 176 cm 141 kg BMI 45 Taille 145 HbA1c: 11,2-9,6% 7,8-7,0% Lantus 50 IE, Novorapid 3x 50 IE Onglyza 5 mg Tresiba 30 IE, Novorapid IE, Onglyza 5 1x1, Forxiga 10 1x1 Insulinreduktion 100 IE!!! Stabil niedrige Werte HbA1c 7,2% Wetzlar 4. Fallvorstellung und Falldiskussion Seite 52

53 Potenziell positive renale Effekte von SGLT-2 Inhibitoren Antihyperglykämische Wirkung Blutdrucksenkende Wirkung* Verhinderung einer Verschlechterung der Albuminurie bei Patienten mit T2DM Gewichtsreduzierende Wirkung* Reduktion des glomerulären Drucks Reduktion der Serum-Harnsäurewerte *Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien.

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55 SADE.TJO Praxisempfehlungen DDG/DGIM 2016 Aktuelle Daten aus kardiovaskulären Sicherheitsstudien berücksichtigt: Damit ist für den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin eindrücklich dessen positive Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte belegt. konnte erstmals auch für einen GLP-1-RA (Liraglutid) in einer RCT ein positiver Effekt auf Patienten-relevante Endpunkte nachgewiesen werden. Landgraf R et al. Diabetologie 2016; 11 (Suppl 2): S117 S129.

56 SADE.TJO ADA Standard of Care Metformin, if not contraindicated and if tolerated, is the preferred initial pharmacologic agent for the treatment of type 2 diabetes. A Consider initiating insulin therapy (with or without additional agents) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes who are symptomatic and/or have A1C 10% (86 mmol/mol) and/or blood glucose levels 300 mg/dl (16.7 mmol/l). E If noninsulin monotherapy at maximum tolerated dose does not achieve or maintain the A1C target after 3 months, add a second oral agent, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist, or basal insulin. A A patient-centered approach should be used to guide the choice of pharmacologic agents. Considerations include efficacy, hypoglycemia risk, impact on weight, potential side effects, cost, and patient preferences. E For patients with type 2 diabetes who are not achieving glycemic goals, insulin therapy should not be delayed. B In patients with long-standing suboptimally controlled type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease, empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care. Ongoing studies are investigating the cardiovascular benefits of other agents in these drug classes. B Mod. nach Cefalu WT et al. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S1-S135; hier S65

57 Personalisierte Insulintherapie Sicherheit niedriger höher Sulfonylharnstoffe Metformin Insulin DPPIV-Hemmer GLP1 Analoga SGLT2 Hemmer niedriger höher Wetzlar D-Tag Kosten

58 Sinnvolle frühe Kombination mit Insulin bei T2DM Therapeutische Optionen zur Behandlung des Diabetes waren nie größer als jetzt!!!!!!!!!!!!!!!! Frühe intensive Therapie Hit hard and early, but safely Pathophysio-logische Kombinationen der OAD Frühe Kombinationstherapie mit proaktivem Therapieansatz für T2DM Pathophysiologisch individuelle Therapie Schulung, Ernährung & Selbstmanagement