Arbeitsgruppe 3: Medikamenteninteraktionen in der Onkologie

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1 Arbeitsgruppe 3: Medikamenteninteraktionen in der Onkologie Markus Joerger MD-PhD ClinPharm Division of Clinical Oncology & Hematology Clinical Research Facility St.Gallen Switzerland 1 Übersicht Index Epidemiologie Wie häufig sind Arzneimittelinteraktionen (DDI)? Risikoaktoren für das Auftreten von DDI Definitionen / Einteilungen Verschiedene Typen von DDI Therapeutische versus potentiell gefährliche DDI Spezifische Fälle von DDI Drug-drug Food-drug Herb-drug Alcohol-drug Sun-drug Konklusionen & Ausblick 2 1

2 Definition von Arzneimittelinteraktionen Eine messbare Änderung der spezifischen Arzneimittelwirkung (in Ausmass oder Dauer) durch die vorgängige oder gleichzeitige Verabreichung eines weiteren Arzneimittels. Drug-Drug Drug-Herbal Drug- Over-the-counter Substanz Drug-Food Drug-Alcohol Drug-Disease Drug-Chemical Substance 3 Definition Risiko von Arzneimittelinteraktionen (AMI) Das Risiko von AMI steigt mit. Anzahl verwendeter AM Anwendung von AM mit niedriger therapeutischer Breite Einschränkungen der Organfunktion (Niere, Leber) Vorhandensein von Komorbiditäten Anwendungin speziellen Populationen, z.b. ältere oder übergewichtige Pat. Das therapeutische Fenster gibt das Dosisverhältnis zwischen Auftreten von therapeutischem Effekt und Nebenwirkungen an: 4 2

3 Arzneimittelinteraktionen Einteilung Pharmazeutische (PZ) Interaktion Inhaltsstoffe von Infusionslösungen Absorption nach oraler Gabe (ph-verhältnisse) Pharmakokinetische (PK) Interaktion Absorption Distribution (auch Proteinbindung) Metabolismus (Induktion, Inhibition) Elimination (Exkretion) (renal, hepatisch) Pharmakodynamische (PD) Interaktion Erstpharmakon kann die Wirkung des Zweitpharmakons.. verstärken abschwächen Verlängern verkürzen 5 Arzneimittelinteraktionen Pharmazeutik Interaktionen, welche häufig die Absorption von Arzneimitteln beeinflussen z.b. Inkompatibilität zweier Arzneimitteln in einer I.V.- Formulierung Diese Interaktionen können physikalischer(z.b. Präzipitation) oder chemischer Natur sein Gastrische und intestinale Arzneitmittel-Absorption sind ph-abhängig 6 3

4 Orale Onkologika Absorption > Hohes AMI-Risiko 7 7 Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Ein Arzneimittel beeinflusst die ADMEeines zweiten Arzneimittels Veränderungen der Plasmakonzentrationen beeinflussen Aktivität/Toxizität Membrantransporter ABC Drug Transporter CYP-P 450 Enzymsystem 4

5 AMI Bedeutung spezifischer CYP-P 450 Enzyme 9 Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen Ein Arzneimittel verändert die Wirksamkeit eines zweiten Arzneimittels ohne Beeinflussung der Plasmakonzentration Pharmakodynamische Interaktionen können folgender Art sein: Rezeptorebene (häufig), Enzyme AAMItiv (z.b. KombinationsChemotherapie) Synergistisch Antagonistisch 10 5

6 Arzneimittelinteraktionen Mögliche klinische Folgen Mögliche Folgen einer AMI können sein.. Unerwünscht ohne Konsequenzen Erwünscht PD-Interaktionen werden regelmässig therapeutisch genutzt Kombination von Antihypertensiva Kombination verschiedener Analgetika (NSAR, Opiate.) Gabe eines Antagonisten bei Intoxikation (z.b. Naloxon bei Opiatintoxikation) Kombination von Zytostatika, Zytostatika und mab (Avastin-FOLFOX etc.) 11 Epidemiologie von Arzneimittelinteraktionen AMI betreffen 7% aller UAW hospitalisierter PatientInnen AMI betreffen rund 30% aller tödlichen UAW Das Risiko einer AMI steigt auf 40%bei Einnahme von 16 oder mehr Arzneimitteln Bis 88%aller älteren Pat. (> 65 Jahre) haben ein hohes Risiko von AMI Die meisten UAW sind vermeidbar Karas 1981; Ann Emerg Med;10:

7 Risikofaktoren von Arzneimittelinteraktionen Hochrisiko-PatientInnen Ältere, Kinder/Jugendliche, schlechter AZ, Komorbidität Polypharmazie Organdysfunktion (Niere, Leber, Knochenmark) Hochrisiko-Arzneimittel Onkologika Tiefer therapeutischer Index Bekannter Enzyminduktor oder Inhibitor Hochrisiko-Situation Viele involvierte Ärzte, Spezialisten! 13 Arzneimittelinteraktionen Hochrisiko Arzneimittel Charakteristika von Hochrisiko Arzneimitteln Hohe Albumin-Bindung Inhibitor/Induktor des Cytochrom-P450 Systems (CYP), Xanthinoxidase, MAO oder Acetaldehyd-DH Hemmung der renalen Ausscheidung Potentielle Hepatotoxizität Geringe therapeutische Breite (Onkologika) Beispiele von Hochrisiko Arzneimitteln Sulfonylharnstoffe, Antikoagulantien (Warfarin) Psychopharmaka, Antiepileptika (EIAE), Methadon Zytostatika, Immunsuppressiva, Digoxin, Tyrosinkinaseinhibitoren Nicht-steroidale Antirheumatika Etliche pflanzliche Substanzen 14 7

8 AMI Spezialfall Alternativ-therapeutische Stoffe Drug-Herbal Interaktion Johanniskraut: Starker CYP-Induktor Echinacea: CYP3A4-Induktor Soja:Flavonoide mit pro-östrogener Wirkung (CAVE Tamoxifen in Pat. mit Brustkrebs) Grapefruit: Starker CYP-Inhibitor AMI Spezialfall Johanniskraut 16 8

9 AMI Spezialfall Johanniskraut Beispiele 17 AMI Spezialfall Food-drug Interaktion Spezielle Bedeutung bei oralen Onkologika Fettreiche Mahlzeit > Verstärkte Absorption von Klasse-2 Arzneimitteln (Tyrosin- Kinase Inhibitoren) Klasse-2 Arzneimittel: Orale Tyrosinkinase- Inhibitoren, endocrine Substanzen etc. Segal et al, J Oncol Practice

10 AMI Spezialfall Food-drug Interaktion 19 Food-drug Interaktion Drug Transporter Dasatinib Inhaltsstoffe von Fruchtsäften sind starke Hemmer von BCRP (ABCG2) Verlangsamte biliäre Exkretion Erhöhtes Risiko von QT-Verlängerung, Myelosuppression, ventrikulären Rhythmusstörungen CAVE Zitrusfrüchte Fleisher et al., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 104: ,

11 Arzneimittelinteraktionen in der Onkologie: Klinische Fallbeispiele 21 Fall-1 Drug-drug Capezitabine 66-j P mit metastasierendem Mammakarzinom (2006) Marcoumar Januar 2007 wegen bilateralen Lungenembolien Capezitabine ab Januar 2008 Erschwerte Marcoumar-Einstellung, INR-Spitzen >3 Zephalea und Unruhe im November 2008 Chronisches Subduralhämatom Komplette Erholung nach Pausierung von Marcoumar Capezitabine ist ein starker CYP2C9 Hemmer und hemmt damit den Abbau von Marcoumar INR Capecitabine (cycles) 22 11

12 Fall-2 Drug-Drug Tamoxifen SERM (selective estrogen receptor modulator) Prodrug (Endoxifen& OH-tamoxifen wichtigste aktive Metaboliten) Aktivierung durch CYP2D6, CYP2C19, 3A4 Metaboliten mit wesentlich höherer Aktivität als Tamoxifen Jin et al, Journal of the National Cancer Institute 2005;97: Fall-2 Tamoxifen CAVE Interaktionen Coumarine Risiko schwerer Blutungen (Inhibition von CYP2C9 durch Tamoxifen) Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion, Duloxetin, Diphenhydramin, Cimetidin Risiko eingeschränkter Wirksamkeit von Tamoxifen durch Inhibition von CYP2D6 Sojaprodukte, Isoflavone (Rotklee) Pro-östrogene Effekte 24 12

13 Fall-2 Tamoxifen und SSRI / SNRI Starke CYP2D6 Inhibitoren (Paroxetin, Fluoxetin) und schwache Inhibitoren (Sertraline, Citalopram) Venlafaxine ist kein CYP2D6-Inhibitor Fall-3 Drug-Drug Erlotinib 75-j Patientin mit Adeno-CA der Lunge Stadium 4, Erstdiagnose Februar 2006 Tumorstabilisation unter 6 Zykles Taxol/Paraplatin Rezidiv im Januar 2007, linksseitiger Pleuraerguss Aktivierende EGFR Exon 21 L858R mutation VATS Pleurodese Januar 2007 Beginn mit Erlotinib Zweitlinientherapie im Februar

14 Fall-3 Drug-Drug Erlotinib Notfallmässige Zuweisung 6 Wo nach Beginn Erlotinib infolge Muskelschmerzen und Asthenie Komorbiditäten: Hypertonie, Hyperlipidämie, KHK Komedikation: Aspirin, Atenolol, Amlodipin, Simvastatin Myoglobinurie, CK U/L Akute Rhabdomyolyse.aber: Der Patient nimmt bereits seit 3 Jahren komplikationsfrei Simvastatin Interagierender Einfluss von Erlotinib (PK, PD)? Veeraputhiran et al, Clin Lung Cancer Jul;9(4): Fall-3 Drug-Drug Erlotinib Komplette Remission nach Hydrierung, Pausieren von Erlotinib Simvastatin wurde gestoppt und Erlotinib weitergeführt ohne weitere Komplikationen Simvastatin ist ein CYP3A4-Substrat Erlotinib ist ein starker Inhibitorvon CYP1A1, UGT1A2, moderater Inhibitor von CYP2C8, CYP3A4 Veeraputhiran et al, Clin Lung Cancer Jul;9(4):

15 Erlotinib Pharmakologie, AMI-Risiken Oraler EGFR Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) (150mg/d) Hepatischer Metabolismus und Elimination (zu 80%) Toxizität: Häufig: akneiformer Rash, Diarrhö Selten: interstitielle Pneumonie, Transaminitis, toxische Cholestase Individuelle Sensitivität bzgl. Pneumonitis (Ethnizität? PgX?) Potentielle Interaktion mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren Smoking-drug Interaktion: Rauchen induziert CYP1A2 29 Erlotinib CAVE Interaktionen Azole, Grapefruit, Makrolide, Indinavir, Nelfinavir, Ca-Antagonisten CYP3A4-Inhibition > erhöhtes Toxizitäts-Risiko Dosisreduktion erwägen 100(50) Phenytoin, Johanniskraut, Dexamethason, EIAED, Rifampicin etc. CYP3A4-induktion > Risiko geringerer Wirksamkeit Sorgfältiges Monitoring Nikotinabusus CYP1A2-Induktion > Risiko geringerer Wirksamkeit Raucherstopp Protonenpumper Hemmer: AMI primär mit IV applizierten PPI Ter Heine et al, British Journal of Clincal Pharmacology

16 Fall-4 Drug-Drug Sunitinib 76-j. Patient mit metast. NierenzellCA Komedikation: Carbamazepin, Phenytoin Sind AMI zu erwarten? Sunitinib ist ein CYP3A4-Substrat, aktiver Hauptmetabolit Carbamazepin und Phenytoin sind starke Induktoren von CYP3A4 Empfehlung: Umstellung auf nicht-eiaed Bei unvermeidlicher Kombination Sunitinib/EIAED: Schrittweise Dosiserhöhung auf max. 87.5mg/die CAVE beim Absetzen des CYP3A4-Induktors(Dosisreduktion)! 31 Fall-4 Charakteristika wichtiger EIAED 32 16

17 Fall-5 Drug-drug Vismogedib-Marcoumar 78-j. Patient mit Basalzell-CA Mehrjährige stabile Antikoagulation mit Marcoumar Starker INR-Anstieg 3 Wo nach Beginn Vismodegib Vismodegib inhibiert CYP2C9, 2C19, 2C8, BCRP Lim et al, Am J Health-Syst Pharm. 2014; 71: Warfarin Metabolismus, Pharmakogenetik

18 Warfarin Potentiell gefährliche AMI Maudlin et al, J Support Oncol 2007;5: Fall-6 Drug-drug Capezitabine 62-j Patient mit Rektum-CA ut3 un1 (Juli 2010) Radiochemo (50 Gy) mit Capezitabine Aug-Sep 2010 Resektion und protektive Ileostomie November 2010 Adjuvante Chemo mit Capecitabine Dezember 2010 Notfallzuweisung Mai 2011 mit neutropenem Fieber, Diarrhö, Rash 36 18

19 Fall-6 Drug-drug Capezitabine Lange und schwere Aplasie Hand-Fuss Syndrom (HFS) Subakute Nierendysfunktion (GFR 27 ml/min) Vorbestehende Nierendysfunktion Reguläre Einnahme von Diclofenac bei Lumbalgie Erhöhte Cholestaseparameter (intrahepatisch, toxisch) Staph. aureus Superinfektion von Hautläsionen an beiden Füssen Antibiotische Behandlung CAVE Kombination von Capezitabine/5FU und NSAR 37 Fall 7 FOLFIRINOX Unerklärte schwere UAW 57yr female P with relapsed pancreatic cancer Following Whipple procedure, adjuvant gemcitabine 2012 Hospitalisation for severe diarrhea and malaise after 1 st FOLFIRINOX CYCLE mg 4000mg 3000mg 2000mg 1000mg 5FU DOSE AUC 5FU Irinotecan Dose Oxaliplatin Dose CA19-9 TUMOR DIAMETER 25 hrs 20 hrs 15 hrs 10 hrs 5 hrs 300mg 250mg 200mg 150mg 150mg 125mg 100mg ku/l 1600 ku/l 1200 ku/l 800 ku/l 400 ku/l 5cm 4cm 3cm 2cm 38 19

20 Fall-8 Drug-drug Methotrexat 63-j Patient mit Larynx-CA (August 2009) Laryngektomie, Neck dissection, Radiotherapie Mitte 2010 Lokalrezidiv Januar 2011 Refraktär auf Paclitaxel/Carboplatin/Cetuximab Start mit MTX 60mg IV (absolute Dosis) Fall-8 Drug-drug Methotrexat Notfall Zuweisung mit schwerer Stomatitis Lange und schwere Neutropenie Subakute Nierendysfunktion (GFR 23 ml/min) (im Verlauf Erholung der CCL bis 56 ml/min) Ulzeratives Exanthem Schwer eingeschränkte MTX-Clearance (5.5 L/min, Populations- Mittelwert 15 L/min) Komplizierende Pneumonie und Exitus letalis Risikofaktor: Intermittierende Einnahme von Mefenazid 40 20

21 Fall-9 Drug-drug Methotrexat 29-jähriger Pat. mit Rezidiv eines malignen Pleuramesotheliomes (ED 2001) Beginn einer MTX-Hochdosisbehandlung (3gr/m 2 über 3 Std.) kombiniert mit Doxorubicin (40mg/m 2 über 1 Std.) Anurisches Nierenversagen am 2. Tag sofortige Dialyse Neutropenie 0.2G/L, Thrombozytopenie 37G/L, Gram+ Staph.-Bakteriämie Patient verstarb 3 Wochen nach HD-MTX Supportive Massnahme waren durchgeführt worden (Urin-Alkalisierung, Hydrierung, Leucovorin-Rescue etc.) Komedikation: Mefenacid, Omeprazol 41 Fall-10 Drug-drug Methotrexat 58-j. Patient mit ZNS-Lymphom, 2. Zyklus Hochdosis-MTX 2 500mg/m 2 Normale MTX-Clearance im ersten Zyklus Unter 2. MTX-Infusion Fieber (38.5 C) entwickelt > empirische Therapie mit Piperaccilin/Tazobactam 4x4.5g Akutes Nierenversagen Tag-2, erhöhter MTX-Plasmaspiegel (0.93 µmol/l) Piperacillin hemmt die tubuläre Exkretion von MTX (Penicillin-Klasseneffekt) Therapiealternativen: Cephalosporine, z.b. Ceftazidim (Fortam ) De Miguel et al, Nephrol Dial Transplant 2008;23: Zarychanski et al, J Antimicrobial Chemotherapy 2006;

22 Fall 8-10 Methotrexat Wichtige AMI 43 Fall 8-10 Methotrexat Wichtige AMI 44 22

23 Fall-11 Drug-Herbal Imatinib 75-j. Patientin mit CML (ED 2007) Beginn Imatinib im Januar 2008 mit Erreichen einer MMR Beginn Einnahme Ginseng Präparat April 2009 Notfallmässige Zuweisung Juli 2009 bei Oberbauchschmerzen Ikterus, ALT/AST 1069/481 U/L, AST 481 U/L, Bilirubin 41 μmol/l Biopsie: subakut-lobuläre Hepatitis, am ehesten toxischmedikamentös 45 Fall-11 Drug-Herbal Imatinib Stopp von Imatinib und Ginsengpräparat Prednison 60mg/d für 1 Woche mit anschliessendem Tapering Normalisierung der erhöhten Leberenzyme innerhalb 3 Wochen Problemloses Wiedereinführen von Imatinib Beurteilung: PK-Interaktion, erhöhte Plasmaspiegel von Imatinib durch Zugabe des CYP3A4-Hemmers Ginseng 46 23

24 66-j. Patient mit CML vor Start Imatinib Derzeitige Medikation des P: Simvastatin 40mg seit 5 J., gelegentlich Paracetamol Sind AMI zu erwarten? Fall-12 Drug-Drug Imatinib Imatinib hemmt CYP2C9, 2D6, 3A4 Simvastatin ist ein CYP3A4-Substrat Simvastatin+Imatinib> AUC (Simvasta n) >3-fach (Rabdomyolyse) Wechsel von Simvastatin auf Pravastatin Imatinib hemmt O-Glukuronidierung und damit hepatischen Abbau von Paracetamol > Lebertoxizität Empfehlung (NCCN): Paracetamol max. Tagesdosis 1 300mg bei konk. Imatinib, Monitoring Leberwerte 47 Fall-12 Charakteristika wichtiger Statine 48 24

25 Imatinib PKPD -CML 25-fache Variabilität der C imatinib Talspiegel ( ng/ml) 1 Numerisch höheres PFS in P mit C min >1000ng/L (p=0.16) 1 Höhere Rate an MMR nach 1 Jahr in P mit C min >1000ng/L (p=0.01) 2 1 Larson et al, Blood 2008;11: Takahashi et al, Clin Pharmacol Ther 2010;88: Imatinib TDM Swiss I-COME Studie Imatinib Concentration Monitoring Evaluation Gotta et al, I-COME Trial, Clinical Therapeutics 2013; Vol 35, Number 8S, e6, OC

26 I-COME Resultate Gotta et al, Cancer Chemother Pharmacol (2014) 74: Imatinib Wichtige AMI PgP-Hemmung und Absorp on Ima nib-exposure PPI (H2-Antagonisten) CYP2C9-Inhibition durch Imatinib An koagula on von VitK-Antagonisten CYP3A4 und PgP-Hemmung Ima nib-exposure Verapamil, Diltiazem, Statine, Amiodarone, ACE-Hemmer CYP3A4-Induktion Imatinib-Exposure Dexamethason, Rifampicin, Rifabutin, EIAED, Barbiturate, Johanneskraut, Efavirenz, Nevirapine, Omeprazol CYP3A4-Hemmung Imatinib-Exposure Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Aprepitant, Atazanavir, Cyclosporin, Makrolide, Azole, Fluvoxamine Haouala et al, Blood Feb 24;117(8):e

27 Fall-13 Alcohol-Drug Paclitaxel 64-j Patient mit Plattenepithel-CA der Lunge Stadium 4 Bilirubin 8 μmol/l, AST 67U/L (40), ALT 86U/L (55) Normales Bilirubin (total) Keine AP für eine chronische Hepatitis Mässige CRP-Erhöhung ohne AP für Infekte Nikotin 1 pack/day, Rotwein 1 L/day [BSA 1.8m 2 ] Einschluss in eine TDM (Paclitaxel) Studie Erstgabe 3-wö Paclitaxel/Carboplatin Notfall Zuweisung bei generalisierten Schmerzen, Asthenie, schwere Neutropenia am Fall-13 Alcohol-Drug Paclitaxel Schwer eingeschränkte Paclitaxel Elimination Vollständige Remission Patient erhielt 6 Zycles TDM-adaptierte Zyklen Pac/Carbo TAXOL DOSE T C>0.05 ANC NADIR TUMOR DIAMETER Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5 Cycle 6 W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 W8 W9 W10 W11 W12 W13 W14 W15 W16 W17 W18 300mg 250mg 200mg 150mg 50 hrs 40 hrs 30 hrs 20 hrs 10 hrs 1.6 G/L 1.4 G/L 1.2 G/L 1.0 G/L 0.8 G/L 0.6 G/L 0.4 G/L 0.2 G/L 0.0 G/L 4 cm 3 cm 2 cm 1 cm 0 cm 54 27

28 Fall-13 Alcohol-Drug Paclitaxel Populations-Mittel für Taxol Eliminationskapazität 36 µmol/h High-level Alkoholkonsum ( 5 Alkoholeinheiten/day) assoziiert mit significant eingeschränkter Taxolelimination (25 µmol/l) CAVE Verwendung von Taxanen bei PatientInnen mit erhöhten Leberenzymen, starkem Alkoholkonsum oderchronischer Hepatitis A B Paclitaxel Vmax (µmol/h) p=0.01 Paclitaxel Vmax (µmol/h) p=0.02 < 5 drinks/day at least 5 drinks/day <ULN >ULN Heavy Alcohol Consumption Aspartate Aminotransferase (AST) Joerger et al, CESAR Annual Meeting Abstract, Tübingen (GE) Fall-14 Sun-Drug Vandetanib 69-j Patient mit metastasierendem, medullärem Schilddrüsen- CA Februar 2012 Refraktär auf Behandlung mit Sorafenib Beginn mit Vandetanib (Caprelsa) Juli 2012 Notfallmässige Zuweisung 3 Wo nach Therapiebeginn Schweres bullöses Erythema multiforme Vandetanib pausiert Komplette Remission binnen 2 Wochen Weitere Behandlung mit Vandetanib ohne Komplikationen 56 28

29 Fall-14 Drug-Drug Vandetanib Schönes Sommerwetter, Outdoor Aktivitäten Keine weiteren, potentiell Vandetanib-assoziierten UAW CAVE solare Dermatosis bei allen Onkologika, im Besonderen Anthrazykline, anti-egfr TKI oder mab, Vandetanib u.a.m. 57 Arzneimittelinteraktionen i.d. Onkologie Konklusionen Häufig und klinisch bedeutsam! Viele AMI können vermieden werden! Polypharmazie sollte vermieden werden Kenntnis der spezifischen Komedikamente wichtig (inkl. Supplemente) Unterstützung der Medikamenten Compliance