PD Dr. Markus Möhler I. Medizinische Klinik und Poliklinik Johannes-Gutenberg-Universität Langenbeckstr Mainz

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1 Seite 1 von 7 AIO-STO-0309 (POWER) Eine offene, randomisierte Phase III-Studie zu Cisplatin und 5- Fluorouracil mit oder ohne Panitumumab bei Patienten mit nicht-resektablem, fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepitelkarzinom des Ösophagus Protokoll-Nr. AIO-STO-0309 Protokollversion Finale Version 1.3 ( ) (Datum) Titel POWER Ausführlicher Eine offene, randomisierte Phase III-Studie zu Cisplatin und 5- Studientitel Fluorouracil mit oder ohne Panitumumab bei Patienten mit nichtresektablem, fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus EudraCT Nr LKP PD Dr. Markus Möhler I. Medizinische Klinik und Poliklinik Johannes-Gutenberg-Universität Langenbeckstr Mainz moehler@mail.uni-mainz.de Sponsor AIO-Studien-gGmbH Straße des 17. Juni Berlin Phone: Fax: Studiendesign Offene, randomisierte, multizentrische, internationale Phase III- Studie Patienten erhalten alle 3 Wochen Chemotherapie oder Chemotherapie plus Panitumumab Voraussichtlicher Q Studienstart Studiendauer 3 Jahre (einschließlich Rekrutierung und Follow-up Phase) Anzahl Zentren Ungefähr 50 Zentren, einschließlich ungefähr Zentren in Deutschland und Zentren in anderen europäischen Ländern Studienpopulation Studienziele Primäres Studienziel Sekundäre Studienziele Patienten mit nicht-resektablem, fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepitelkarzinom des Ösophagus Die Überlegenheit von 5-Fluorouracil, Cisplatin und Panitumumab gegenüber 5-Fluorouracil und Cisplatin alleine in Bezug auf das Gesamtüberleben beim Ösophaguskarzinom zu zeigen Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf: Progressionsfreies Überleben 1-Jahres Überleben Ansprechrate Nebenwirkungen und Verträglichkeit

2 Seite 2 von 7 Lebensqualität Explorative Studienziele Patientenzahl Einschlusskriterien Die folgenden explorativen Studienziele werden untersucht: Potentielle Korrelation zwischen dem Behandlungsregime und der EGFR-Expression Funktionale EGFR-Genpolymorphismen EGFR Genamplifikation (FISH) KRAS, BRAF, NRAS und PTEN Mutationen EGFR Downstream-Proteine und Genespressions-Parameter, Proteomik und Epigenetik Insgesamt werden 300 Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert 1. Unterschriebene Einverständniserklärung 2. Männliche oder weibliche Patienten 18 Jahre 3. Histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, das nicht kurativ resektabel* ist oder lokal fortgeschrittene Erkrankung und ebenfalls nicht geeignet** für eine definitive Radiochemotherapie, oder eindeutig metastasierte Erkrankung (Tx, Nx, M1, lokal nicht resektable T4, Nx, M0 oder Tx, N3, M0)* oder makroskopischer Residualtumor (postoperativ) und nicht geeignet** für eine definitive Radiochemotherapie *Resektabilität wird vor der Randomisierung anhand der lokalen Standards festgelegt: Der Tumor wird als nicht-resektabel angesehen basierend auf: T-Stadium, N-Stadium, Performance- Stadium/Ernährungszustand, Comorbiditäten (Lungenfunktion, andere), Tumorlokalisation im oberen Drittel des Ösophagus, Verhältnis zu anderen Organen/Strukturen, Weigerung des Patienten, andere Gründe. **Eignung für eine definitive Radiochemotherapie wird anhand lokaler Standards festgelegt und basiert auf Ausmaß der Erkrankung, Performance-Status/Ernährungszustand, Comorbiditäten (Lungenfunktion, andere), Volumen der benachbarten Organe innerhalb des Bestrahlungsfeldes, Weigerung des Patienten, andere Gründe. 4. Messbare oder nicht-messbare Erkrankung nach RECIST ECOG Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen 7. Laborparameter: Hämatologie: o Neutrophile 1.5x10 9 /L o Thrombozyten 100x10 9 /L o Leukozyten > 3.0x10 9 /L o Hämoglobin 9 g/dl oder 5.59 mmol/l Leberfunktion: o Gesamtbilirubin 1.5 x ULN o AST 2.5xUNL wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder 5xUNL bei Vorliegen von Lebermetastasen o ALT 2.5xUNL wenn keine Lebermetastasen vorliegen, or 5xUNL bei Vorliegen von Lebermetastasen

3 Seite 3 von 7 Nierenfunktion: o Kreatininclearance 50 ml/min nach der Cockroft- Gault-Formel Metabolische Funktion o Magnesium LLN o Calcium LLN. Ausschlusskriterien Patienten die eines der nachstehenden Kriterien erfüllen, sind nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet: 1. Vorangegangene Chemotherapie des Ösophaguskarzinoms mit Ausnahme einer neoadjuvanten Behandlung ohne Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende. 2. Gleichzeitige Bestrahlung von Zielläsionen, die in dieser Studie betrachtet werden. Eine gleichzeitige palliative Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen ist erlaubt, wenn andere Läsionen außerhalb des bestrahlten Feldes vorhanden sind. Eine vorangegangene präoperative oder postoperative Radiotherapie ist erlaubt. 3. Vorherige Behandlung mit einer EGFR-zielgerichteten Therapie 4. Andere vorherige Tumorerkrankungen mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines präinvasiven Zervixkarzinoms oder anderer kurativ behandelter Tumorerkrankungen ohne Rezidiv innerhalb der letzten 5 Jahre 5. Bekannte Hirnmetastasen sofern nicht angemessen behandelt (Operation oder Radiotherapie) und ohne Evidenz einer Progression und neurologisch stabil ohne Antikonvulsiva und Steroide 6. Schwerwiegende Begleiterkrankungen die, nach Einschätzung des Prüfarztes, den Patienten einem hohen Risiko an Behandlungskomplikationen aussetzen oder die Wahrscheinlichkeit für einen klinischen Effekt reduzieren. 7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, schwerwiegende unkontrollierte Arrhythmie) 1 Jahr vor Studienbeginn 8. Inadäquate Lungenfunktion nach Einschätzung des Prüfarztes, Anamnese interstitieller Lungenerkrankungen, z.b. Pneumonitits oder pulmonale Fibrose oder Evidenz einer interstitiellen Lungenerkrankung im Baseline Thorax-CT. 9. Hörverlust > NCI-CTC V.4.03 Grad Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die planen, innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende schwanger zu werden. 11. Patienten (männlich oder weiblich) die nicht bereit sind, hoch effektive Methoden der Schwangerschaftsverhütung während der Behandlung bis 6 Monate nach Behandlungsende zu verwenden. 12. Kontraindikation für Platin, 5-FU oder Panitumumab 13. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Substanzen oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfsubstanz innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn

4 Seite 4 von Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch 15. Periphere Polyneuropathie > NCI-CTC V 4.03 Grad Chronische entzündliche Darmerkrankungen 17. Soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen beeinträchtigen. Behandlungsschema Arm A (Referenzarm) CF: Cisplatin 100 mg/m² IV Infusion über 2 Stunden d1 5-FU 1000 mg/m² täglich IV Infusion über 24 Stunden d1-4 Ein Behandlungszyklus ist mit 21 Tagen definiert. Arm B (Experimenteller Arm) CF plus Panitumumab: Cisplatin 100 mg/m² IV Infusion über 2 Stunden d1 5-FU 1000 mg/m² täglich IV Infusion über 24 Stunden d1-4 Ein Behandlungszyklus ist mit 21 Tagen definiert. Panitumumab wird an Tag 1 eines jeden Behandlungszyklusses mit einer Dosis von 9 mg/kg vor Gabe der Chemotherapie verabreicht. Panitumumab wird als 90-minütige IV Infusion (+ 15 Minuten) verabreicht. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird (ohne schwerwiegende Infusionsreaktionen) können alle weiteren Infusionen über 60 Minuten (+ 15 Minuten) verabreicht werden. Sollte bei einem Patienten aufgrund seines aktuellen Gewichts mehr als 150 ml Infusionsvolumen benötigt werden, wird Panitumumab über 60 bis 90 Minuten (+ 15 Minuten), je nach Verträglichkeit, verabreicht. Die Behandlung erfolgt bis zum Progress der Erkrankung oder bis ein anderer Grund für einen Behandlungsabbruch eintritt. Data Safety Monitoring Board Es wird ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) eingerichtet, das die Sicherheitsdaten überprüft, wenn 40, 100 und 200 Patienten randomisiert wurden und mindestens den ersten Behandlungszyklus abgeschlossen haben. Das DSMB bewertet nur die Sicherheits- und Überlebensdaten. Zusätzlich werden dem DSMB regelmäßig alle 3 Monate Berichte zur Verfügung gestellt, die die gleiche Sicherheitsinformation wie beim formalen Bericht zusammenfasst. Die wichtigsten Sicherheitsparameter die überwacht werden sind: Gesamtinzidenz an Patienten mit unerwünschten Ereignissen CTCAE-Grad III/IV Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) Zusätzlich werden diese frühen Toxizitätsdaten auch im Vergleich zu anderen Studien mit der Kombination Cisplatin und Panitumumab verglichen. Im Falle signifikant erhöhter Toxzität im Zusammenhang mit dem experimentellen Arm, kann das DSMB

5 Seite 5 von 7 Primäres Zielkriterium Sekundäre Zielkriterien Explorative Zielkriterien Therapieschema Randomisierungsschema zusammen mit dem Sponsor entscheiden, die Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken zu beenden. Gesamtüberleben (OS) Progressionsfreies Überleben (PFS) 1-Jahres Überleben Ansprechrate Sicherheit und Verträglichkeit Lebensqualität Translationale Analysen in Tumorgewebe und Serumproben Im Anschluss an die Screening-Untersuchungen werden geeignete Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder eine Chemotherapie bestehend aus Cisplatin und 5-FU alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie bestehend aus Cisplatin und 5-FU plus Panitumumab alle 3 Wochen. Die Behandlung erfolgt bis zur Tumorprogression. Tumor assessments werden alle 9 Wochen durchgeführt (ab Behandlungsbeginn, d.h. Zyklus 1, Tag 1). Bei allen Patienten wird 3 Wochen (+7 Tage) nach der letzten Studienmedikation eine Abschlussuntersuchung durchgeführt. Danach werden alle Patienten alle 3 Monate hinsichtlich ihres Überlebens nachbeobachtet. Um ausgeglichene Gruppenzahlen zu gewährleisten, wird eine permutierte Blockrandomisation angewendet. Um die Homogenität zwischen den beiden Behandlungsarmen zu erhöhen, wird die Randomisation stratifiziert nach: Lokal fortgeschritten (ja vs nein) Vorangegangene neoadjuvante Behandlung (ja vs nein) Statistische Betrachtungen Fallzahlkalkulatione Geplante Interimsanalyse Mit einer benötigten Gesamtzahl an 256 Todesfällen, hat ein Test auf Überlegenheit der Überlebenskurven bei einem 5%-igen zweiseitigen Signifikanzniveau eine Power von 90% die Nullhypothese abzulehnen, wenn die medianen Überlebenskurven im Referenzarm 6 Monate und im experimentellen Arm 9 Monate betragen. Um die 256 Todesfälle über beide Arme zu erziele, werden insgesamt 300 geeignete Patienten eingeschlossen. Eine konfirmatorische Interimsanalyse zur Wirksamkeit mit dem Ziel, die Studie vorzeitig aufgrund von Überlegenheit oder Versagen zu beenden, ist im Rahmen dieser Studie nicht vorgesehen.

6 Seite 6 von 7 FLOW CHART: ÜBERSICHT ZU DEN UNTERSUCHUNGEN WÄHREND DER STUDIE Screening Behandlungsphase Untersuchung Tag 1 Tag 8 Tag 15 EOT Visite Tage Safety Follow-up Zeitfenster [Tage] -28 to 0-7 to Einverständniserklärung 2 X Ein- /Ausschlusskriterien X Demographie X Anamnese 3 X Tumor- und Behandlungsanamnese 4 X Schwangerschaftstest (falls zutreffend) 5 X ECOG Performance Status X X 16 X Körperliche Untersuchung X X 16 X Körpergewicht und Körpertemperatur 6 X X 16 X Vitalzeichen 7 X X 16 X BMI 8 X X X EKG 9 X Hämatologie 10 X X 16, 17 X X X Klinische Chemie 11 X X 16, 17 X Tumor assessments (CT Thorax/Abdomen) 12 X X X 20 EGFR Expression und andere explorative Analysen an archiviertem Tumormaterial (Optional) 13 X EGFR Expression und andere explorative Analysen in Serumproben (Optional) 14 X Lebensqualität 15 X X 16 X Cisplatin Jeweils an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus 5-FU Jeweils an Tag 1-4 eines 21-tägigen Panitumumab (Arm B) Zyklus Jeweils an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus Unerwünschte Ereignisse Fortlaufend Begleitmedikation und -behandlung X Fortlaufend Überleben X Followup 19 Alle 3 Monate

7 Seite 7 von 7 Erklärungen 1. Zyklus 1 muss innerhalb von 7 Tagen nach Randomisation beginnen 2. Vor der ersten studienspezifischen Maßnahme 3. Anamnese einschließlich Information zu vorheriger neodajuvanter Therapie (Chemotherapie, Radiotherapie oder Chemoradiotherapie) 4. Patienten mit histologisch bestätigem Plattenepithelkarzinom sind geeignet. Bei schlecht differenzierten Tumoren sollte der Tumor vom Pathologen mittels zusätzlicher Zytokeratin-Färbung analysiert warden. Zytokeratin 5+6 sind häufiger bei Plattenepithelkarzinomen während Zytokeratin 7+8 häufiger bei Adenokarzinomen sind. Die vorwiegende Färbung sollte daher herangezogen werden um zu beurteilen, ob der Tumor als Plattenepithelkarzinom klassifiziert. 5. Zutreffend bei Frauen im gebärfähigen Alter. Serum β-hcg Test innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikation. Der Test sollte mithilfe eines Urintests wiederholt werden, wenn das Ergebnis des ersten Testes das 7-Tage Zeitfenster überschreitet. 6. Die Körpergröße wird nur beim Screening gemessen 7. Vitalzeichen: Blutdruck, Puls, Körpertemperatur. 8. Body Mass Index (BMI): Der BMI wird bei Screening ermittelt und vor jedem Chemotherapie-Zyklus. Im Falle von Mangelernährung sollte eine kalorische Überwachung und Unterstützung nach lokaler Praxis erfolgen. 9. Während des Schreeings wird ein EKG mit 12 Ableitungen durchgeführt. Während der Studie nur wenn klinisch indiziert. 10. Hämatologie: Leukozyten, Neutrophile; Erythrozyten, Thrombozyten, Hämoglobin, 11. Klinische Chemie: Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Alkalische Phosphatase, AST, ALT, LDH, Gesamtbilirubin, Serum-Kreatinin, Kreatininclearance (berechnet nach Cockroft-Gault Formel), Gesamteiweiß. 12. Das Baseline-Tumor assessment muss innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn erfolgen. Das Tumor assessment (CT oder MRI) wird nach den RECIST 1.1 Kriterien durchgeführt und umfasst Thorax und Abdomen. Knochenszintigraphie oder röntgen bei Verdacht auf Knochenmetastasen und Schädel-CT bei Verdacht auf Hirnmetastasen nur wenn klinisch indiziert. Während der Behandlungsphase wird das Tumor assessment alle 9 Wochen durchgeführt (ab Behandlungsbeginn, d.h. Zyklus 1 Tag 1) mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen. Bei Patienten, die die Behandlung vor dokumentiertem Progress der Erkrankung abbrechen, wird das Tumor assessment alle 9 Wochen (+/- 7 Tage) fortgeführt bis ein Progress dokumentiert ist oder eine andere Anti-Tumortherapie begonnen wird, je nachdem was zuerst erfolgt. 13. Optional: Explorative Analysen werden an archiviertem, paraffinkonserviertem Tumorgewebe durchgeführt: EGFR Expression, EGFR Genpolymorphismen, EGFR Genamplifikation (FISH), KRAS und BRAF Mutationen, PTEN, NRAS. 14. Optional: Explorative Analysen werden in Serumproben durchgeführt zur frühen Evaluation prädiktiver Marker des EGFR-assoziierten Signalweges. Serumproben werden an Tag 1 von Zyklus 1 und an Tag 1 von Zyklus 2 vor Verabreichung der Chemotherapie gesammelt. Zusätzlich wird eine Vollblutprobe an Tag 1 von Zyklus 1 und an Tag 1 von Zyklus 2 vor Verabreichung der Chemotherapie zur Bestimmung zirkulierender Tumorzellen gesammelt. 15. Die Untersuchung der Lebensqualität erfolgt anhand des EORTC QLQ-C 30 Fragebogens. 16. Alle Untersuchungen müssen vor Verabreichung der Studienmedikation erfolgen. 17. Innerhalb von 2 Tagen vor Tag 1 eines jeden Zyklus. 18. Die EOT-Visite wird nich früher als 21 Tage nach Tag 1 des letzten Chemotherapie-Zyklusses durchgeführt (Zeitfenster +7 Tage). 19. Die erste Visite der Langzeit Follow-up Phase erfolgt 3 Monate nach der EOT-Visite. Follow-up Untersuchungen für den einzelnen Patienten erfolgen bis zum Tod. Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, das exakte Todesdatum zu ermitteln. Insgesamt wird die Langzeit Follow-up Phase 12 Monate nach Randomisation des letzten Patienten beendet. 20. Während des Follow-up werden Tumor assessments nur für solche Patienten dokumentiert, die die Studie vor Eintritt eines Progress beendet haben.