Anhang 9. Bias in ökologischen Studien bei nichtlinearen Risikomodellen

Transkript

1 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen

2 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen J.C. Kaser GSF - Insttut für Strahlenschutz, Neuherberg, eutschland ezember 4

3 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen Lnear-quadratsches Modell Wenn de oss-wrkungsbezehung von ener enfachen lnearen Form abwecht, st zu erwarten, dass de Rskofaktoren mt zusammen gefassten aten nur verzerrt geschätzt werden können, auch wenn kene Confounder we z.b. Screenng vorlegen. Zu deser Fragestellung wurden Smulatonsrechungen durchgeführt mt ener lnear-quadratschen oss-wrkungsbezehung. Für ene Person j aus ener Ortschaft und ener ndvduellen Schlddrüsendoss hat se de Form j h h + b + c (1) j j j mt dem ndvduellen Rsko h j. In desem Modell setzt sch das Gesamtrsko zusammen aus dem konstanten Hntergrundrsko h und enem strahlenbedngten Rsko, das wederum aus zwe Beträgen besteht, de lnear und quadratsch von der ndvduellen Schlddrüsendoss j abhängen. e dossabhänggen Beträge werden mt den Koeffzenten b und c gewchtet. e Smulatonen baseren auf den Abschätzungen der Ortsdossmttelwerte für 67 Ortschaften mt N pop 176 Personen aus der Geburtskohorte (Lkhtarov et al. 4). e mttlere oss 1 N pop j j () für dese Personengruppe beträgt,8 Gy. e Vertelungsfunkton für de oss bestzt ene arthmetsche Standardabwechung von σ,34 Gy. Für das Hntergrundrsko h wurde der Wert von 14,73 Fällen pro 1 6 PY angenommen. Es st für alle Personen glech. Für en lneares Rskomodell würde en EARP β von,511 Fällen pro 1 4 PY Gy m Zetraum T Neuerkrankungen vorhersagen. ese Anzahl entsprcht genau der Anzahl der tatsächlch regstrerten Fälle. Se soll auch mt dem lnear-quadratschen Modell vorhergesagt werden. e Koeffzenten b und c werden dazu we folgt ermttelt. Zunächst wrd ene Abwechung r b / β vom EARP β des lnearen Modells festgelegt, de zuglech den lnearen Koeffzenten b des lnear-quadratschen Modells (1) bestmmt. anach soll der quadratsche Koeffzent c so angepasst werden, dass de Anzahl von 35 regstrerten Neuerkrankungen vorhergesagt wrd. Im Folgenden werden dazu zwe Methoden vorgestellt. Mt der Posson- Approxmaton kann c sehr enfach analytsch bestmmt werden, wenn de Rskofunkton nur klene, postve Werte annmmt. Wenn dese Vorbedngung ncht erfüllt st, muss de Anpassung mt ener numersch exakten Rechnung durchgeführt werden. e Anzahl n der zu erwartenden Neuerkrankungen n N pop ( 1 S ) (3)

4 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 3 ergbt sch, wenn man de mttlere Wahrschenlchket 1 S, m Zetraum T an Schlddrüsenkrebs zu erkranken mt der Gesamtzahl der Person N pop multplzert. er bevölkerungsbezogene Mttelwert der Wahrschenlchket, ncht zu erkranken, st defnert als S 1 N pop j S j mt der ndvduellen Wahrschenlchket S ( ) exp (4) j Th j für ene Person j aus ener Ortschaft. 1. Posson-Approxmaton Falls das Argument der Exponentalfunkton (4) Th j << 1, kann man se annähern durch den Ausdruck 1 Thj, der nun de Bedeutung ener Erkrankungswahrschenlchket annmmt. ese Wahrschenlchket st sehr klen und muss postv bleben. In deser Näherung ergbt sch de Zahl der zu erwartenden Fälle aus n N T h mt h h + b + c. (5) pop er Zahlenwerte für quadratschen Koeffzenten c und damt auch für de Zahl der zu erwartenden Fälle n können n der Posson-Approxmaton von denen aus der exakten Berechnung abwechen. eshalb werden se durch ene gestrchene Notaton unterscheden. Nun lässt sch der quadratsche Koeffzent c lecht bestmmen, wenn man fordert, dass de Zahl der zu erwartenden Neuerkrankungen m lnearen und m lnear-quadratschen Rskomodell glech sen muss. Wenn de Rsken aus beden Modellen hnrechend klen und postv snd, ergbt sch aus deser Forderung de Bestmmungsglechung h β mt + h + rβ + c b r, (6) β und der quadratsche Koeffzent ergbt sch zu c β mt σ + ( 1 r) + σ. (7) urch de Forderung nach der Vorhersage der glechen Anzahl von zu erwartenden Neuerkrankungen haben de lneare und de lnear-quadratsche oss-wrkungsbezehung zwe Schnttpunkte. er erste Schnttpunkt legt be der oss null, wo bede Bezehungen den Wert h annehmen. er zwete Schnttpunkt be ener oss s >. Nachdem de Koeffzenten der lnear-quadratschen oss-wrkungsbezehung h, b und c fest legen, ergbt sch der Schnttpunkt zu

5 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 4 s β b c σ + 1,5 Gy. (8) Er wrd unabhängg von den Koeffzenten allen bestmmt durch den Mttelwerte und de Standardabwechung der ossvertelung. e Koeffzenten b und c für sechs verschedene Abwechungen rb/β von der lnearen Wrkungsbezehung snd n Tabelle 1 zusammen gefasst. Für r>1 ergeben sch negatve Werte für den quadratschen Koeffzenten c, um de Überschätzung der voraus gesagten Fälle auszuglechen, de durch den erhöhten Koeffzenten b verursacht wrd. Allerdngs wrd de Zahl von 35 tatsächlch regstrerten Neuerkrankungen mmer übertroffen. e Abwechung wrd mt stegenden Werten für rb/β größer. er Grund legt darn, dass für negatve quadratsche Koeffzenten c be großen ndvduellen osen mt dem Rskomodell (1) n der Posson-Approxmaton unzulässge Erkrankungswahrschenlchketen größer als ens auftreten. Für r<1 ergeben sch postve Werte für c. Für große Personendosen überwegt jetzt der quadratsche Term m Rskomodell (1), er kann ncht mehr als klen angesehen werden. amt st de Vorraussetzung für de Gültgket der Posson-Approxmaton ncht mehr erfüllt. Als Folge der fehlenden Vorraussetzung legt de Zahl n der vorher gesagten Neuerkrankungen unter der Anzahl von 35 tatsächlch regstrerten Neuerkrankungen. Im vorlegenden Bespel wrd der Betrag des quadratschen Koeffzenten c wrd n der Posson-Approxmaton zu klen berechnet, wel ncht-lneare Effekte der Wrkungsbezehung ncht berückschtg werden können. Herdurch entsteht das Potenzal für enen zusätzlchen Bas, der unabhängg von der Zusammenfassung von Ausgangsdaten entsteht.. Exakte Berechnung e Anzahl der zu erwartenden Neuerkrankungen n wrd mt der Glechung (3) numersch exakt berechnet. e darn enthaltene mttlere bevölkerungsbezogene Wahrschenlchket S, m Zetraum ncht an Schlddrüsenkrebs zu erkranken, kommt aus der Summaton der ndvduellen Wahrschenlchketen nach Glechung (4). Um de Summaton ausführen zu können, werden zuerst de ndvduellen Schlddrüsendosen für 176 Personen smulert. amt de zu erwartenden Neuerkrankungen n den beobachteten Wert 35 annehmen, wrd nun be festem Hntergrundrsko h und be festem lnearen Koeffzenten b der quadratsche Koeffzent c angepasst. Im vorlegenden Bespel geschah des durch de numersche Lösung der Glechung 35-n(c) mt der Funkton rtbs ( ) aus den Numercal Recpes (Teukolsky et al. 199). ese Glechung wurde gelöst für 1 smulerte atensätze mt 176 Personendosen. ann wurde der Mttelwert aus den 1 numersch berechneten Werten des quadratschen Koeffzenten c gebldet. Falls de Abwechung des lnearen Koeffzenten rb/β>1, kann für große Personendosen de Rskofunkton Werte unterhalb des Hntergrundrskos h annehmen oder sogar negatv werden. eses unrealstsche Verhalten wurde korrgert, ndem für Rskowerte klener als h der Wert für h benutzt wurde (Abbldung ). In der Smulaton wurde dese Korrektur für r1,1, 1, und 1,5 be ca. 1, 6 und 5 Personen angewandt. In Tabelle 1 stehen de Mttelwerte aus 1 Smulatonsläufen für den quadratschen Koeffzenten c be sechs verschedenen Abwechungen rb/β. er Wert für c st betrags-

6 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 5 mäßg mmer größer als der Wert für c aus der Posson-Approxmaton. eshalb fällt der Schnttpunkt s von lnearer und lnear-quadratscher osswrkungsbezehung auch mmer ' unter den Schnttpunkt s 1,5 Gy der Posson-Approxmaton. Er st jetzt auch von der Wahl der Koeffzenten abhängg, was be der Posson-Approxmaton ncht der Fall war. e Abbldungen 1 und zegen de Rskofunktonen getrennt für rb/β<1 und rb/β>1 mt den quadratschen Koeffzenten aus der numersch exakten Berechnung. Tabelle 1: Lnearer Koeffzent b und quadratscher Koeffzent c aus der Posson-Approxmaton bzw. c aus der exakten Berechnung für de lnear-quadratsche oss-wrkungsbezehung, sowe de Anzahl der vorhergesagten Neuerkrankungen n aus Glechung (4) bzw. n aus Glechung () m Zetraum , lneare und lnear-quadratsche oss-wrkungsbezehung schneden sch be der oss s r b c n c n c /c s b/β [1-6 PY -1 ] [1-5 PY -1 Gy - ] [1-5 PY -1 Gy - ] Gy,5 1,6 1,6 33 1,6 35,8 1,,8,1 4, ,7 35,86 1,6,9,6,1 348,3 35,87 1,9 1,1,76-1, ,6 35,63,97 1, 3,1-3, ,74 35,5,75 1,5 3,77-8, ,73 35,9,44 5 Rsko [1-6 PY -1 ] 4 3 r b/β lnear oss [Gy] Abbldung 1: Lneare und lnear-quadratsche Rskofunktonen für verschedene Abwechungen rb/β <1 und exakt berechnete quadratsche Koeffzenten c

7 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 6 1 Rsko [ 1-6 PY -1 ] r b/β lnear oss [Gy] Abbldung : Lneare und lnear-quadratsche Rskofunktonen für verschedene Abwechungen rb/β >1 und exakt berechnete quadratsche Koeffzenten c, be den lnear-quadratschen Funktonen wurde für Werte klener als das Hntergrundrsko h der Wert für h angenommen 3. Smulatonsergebnsse e Smulatonen wurden mt den n der Enletung vorgestellten Ausgangsdaten durchgeführt. Jeder Person wurde ndvduell ene oss und en Gesundhetszustand (an Schlddrüsenkrebs erkrankt oder ncht) zugeordnet. e Krebsfälle wurden mt der Rskofunkton (1) erzeugt. We oben gezegt, kann se jedoch ncht drekt als Erkrankungswahrschenlchket nterpretert werden, sondern es muss de exakte Erkankungswahrschenlchket 1 exp( Th j ) verwendet werden. Ener Person j aus ener Ortschaft wrd en Fall zugeordnet, falls ene für se gezogene, zwschen und 1 glechvertelte Zufallszahl größer st als dese exakte Erkankungswahrschenlchket. sch en Im Mttel über 1 Smulatonsläufe traten 35 Fälle n 176 Personen m Zetraum von 1 Jahren auf. Zur Possonregresson wurden de Personen n 67 Ortschaften gruppert und de arthmetschen Mttelwerte der Ortsdoss gebldet. Für ene Ortschaft mt N Personen aus der Rskogruppe st deser Mttelwert 1 N j j. (9) Zwe verschedene Rskomodelle wurden n der Regresson verwandt, de sch n der Behandlung des quadratschen Terms unterscheden. Ist nur der Ortsdossmttelwert

8 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 7 bekannt aus ener ossabschätzung, muss für de lnear-quadratsche Rskofunkton de Bezehung ( ) h h + b + c (1), eco eco eco angenommen werden. Wenn sowohl der Mttelwert als auch de arthmetsche Standardabwechung σ für ene Ortschaft bekannt snd, kann der Mttelwert der quadratschen Ortsdoss + ( ) Rskofunkton σ berechnet werden. Er wrd n de ortsbezogene h h + b + c (11), eco eco eco engesetzt. Für sechs Werte der Abwechung rb/β wurden Smulatonsläufe durchgeführt. In den Tabellen und 3 snd de Punktschätzer für de Koeffzenten der lnear-quadratschen Rskofunktonen (1) und (11) dargestellt. Um de Genaugket der Punktschätzer zu erhöhen, snd jewels de Mttelwerte aus 1 Smulatonsläufen angegeben. e Konfdenzntervalle für 95 % wurden unter der Annahme berechnet, dass de Posson-evance nahe dem Mnmum ene Parabelform bestzt. aher legen se symmetrsch um de Punktschätzer. In jedem Smulatonslauf wurde en Konfdenzntervall berechnet, n den Tabellen stehen de dazugehörgen Mttelwerte aus 1 Smulatonsläufen. e Punktschätzer für das Hntergrundrsko h,eco und den lnearen Koeffzenten b eco snd fast dentsch für bede Rskofunktonen (1) und (11). Für r<1 wrd h,eco unterschätzt und b überschätzt, für r>1 verläuft der Trend umgekehrt. Wenn de Abwechung r zwschen,8 und 1, legt, beträgt der Bas ca. 1 Prozent. Für r,5 und r1,5 stegt der Bas merkbar an bs zu enem Faktor 1,3 für h,eco und enem Faktor 1,6 für b. e Punktschätzer für den quadratschen Koeffzenten c eco unterscheden sch deutlch be den Rskofunktonen (1) und (11). Wenn man den quadratschen Betrag mt ( ) gewchtet (1), überstegt der Betrag des geschätzten quadratschen Koeffzenten c eco jewels den Koeffzenten, der mt der Rskofunkton (11) ermttelt wrd. er Grund legt darn, dass mmer de Unglechung ( ) glt. urch das Größenverhältns der quadratschen Koeffzenten wrd gewährlestet, dass der quadratsche Betrag der Rsko-funktonen (1) und (11) m Mttel glech st. e geschätzten quadratschen Koeffzenten bestzen große Unscherheten und snd für r,9 und r1,1 ncht sgnfkant verscheden von Null. er Bas st mest sehr groß, der wahre quadratsche Koeffzent c wurde bs zu enem Faktor 3 unterschätzt und bs zu enem Faktor zwe überschätzt. In der Bewertung muss man sagen, dass de Koeffzenten ener lnear-quadratschen osswrkungsbezehung n der ökologschen Regresson ncht genau bestmmt werden können. Besonders schlecht gelngt de Schätzung des quadratschen Koeffzenten, auch wenn man den Ortsmttelwert der quadratschen oss zur Schätzung benutzt. e vorlegenden

9 Anhang 9 Bas n ökologschen Studen be nchtlnearen Rskomodellen 8 Rechnungen wurden ohne de Anwesenhet von Confoundern, we z.b. Screenng durchgeführt. Es steht zu erwarten, dass durch den Screenng-Effekt de Punktschätzer der Koeffzenten noch weter verzerrt werden. Sollte ene ncht-lneare osswrkungsbezehung für das Schlddrüsenkrebsrsko nach Tschernobyl vorlegen, können deren Parameter mt ener ökologschen Regresson ncht verlässlch bestmmt werden. Tabelle : Koeffzenten aus der ökologschen Possonregresson mt der lnear-quadratschen Rskofunkton (9) mt Konfdenzntervallen für 95 % aus der parabolschen Approxmaton der Posson- evance r h,eco bas b eco bas c eco bas b/β [1-6 PY -1 ] h,eco /h [1-4 PY -1 Gy -1 ] b eco /b [1-5 PY -1 Gy - ] c eco /c,5 1,5±5,5,85 1,78±,9 1,4,±8,3 1,97,8 13,8±5,6,94,1±,88 1,1 9,17±6,46 1,94,9 14,1±5,5,96,37±,86 1,5 4,55±5,5 1,77 1,1 15,8±5,1 1,7,54±,67,9-3,47±4,1 1,34 1, 16,6±5,3 1,13,59±,7,86-7,46±4,5 1,11 1,5 19,5±5,7 1,3,5±,8,66-19,4±9,3,67 Tabelle 3: Koeffzenten aus der ökologschen Possonregresson mt der lnear-quadratschen Rskofunkton (1) mt Konfdenzntervallen für 95 % aus der parabolschen Approxmaton der Posson- evance r h,eco bas b eco bas c eco bas b/β [1-6 PY -1 ] h,eco /h [1-4 PY -1 Gy -1 ] b eco /b [1-5 PY -1 Gy - ] c eco /c,5 11,6±5,4,79 1,95±,91 1,55 7,74±3,4,63,8 13,6±5,5,9,5±,87 1,1 3,4±,4,7,9 14,±5,4,96,38±,83 1,5 1,64±1,96,71 1,1 15,7±5, 1,7,57±,64,93-1,6±8,51,6 1, 16,7±5, 1,13,6±,6,86-3,33±1,45,49 1,5 19,8±5,3 1,34,5±,69,67-8,7±3,41,3 Lteratur Lkhtarov I, Kovgan L, Vavlov S, Chepurny M, Bouvlle A, Luckyanov N, Jacob P, Vollequé P und Vogt G. (4), Post-Chernobyl thyrod doses n Ukrane. Report I: Estmaton of thyrod doses, submtted to Radaton Research Press WH, Flannery BP, Teukolsk SA und Vetterlng WT (199), Numercal Recpes n C ( nd edn), Cambrdge Unversty Press: Cambrdge, MA