PATHOLOGIE LEIPZIG Pathologie Bochum Prognostische und prädiktive Marker beim KRK Andrea Tannapfel Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum Andrea.Tannapfel@rub.de
Prognose oder Prädiktion? Prognosefaktor Prognose des Krankheitsverlaufs unabhängig von Therapie Prädiktiver Faktor Prädiktion zur Effektivität einer Therapie
Prognose oder Prädiktion? Prognosefaktor Prädiktiver Faktor
Prognose oder Prädiktion? MSI Prognosefaktor BRAF K-ras N-ras Prädiktiver Faktor PI3K pten
MSI ist Prognosemarker N = 893 UICC I-III Malesci A et al. (2007) Clin Cancer Res 13:3831-3839
MSI als Prognosemarker - Literaturübersicht - Autor und Journal Jahr Anzahl Methode Häufigkeit Watanabe et al., NEJM 2001 229 MSI/ICH 20% Samowitz et al., Cancer Epid Prev 2001 1986 MSI 12% Barratt et al., Lancet 2001 368 MSI/IHC 24% Ribic et al., NEJM 2003 570 MSI/IHC 17% Westra et al., J Clin Oncol 2005 273 MSI 16% Sinicrope et al., Gastroenterology 2006 528 IHC 18% Malesci et al., Clin Cancer Res 2007 893 MSI 10% Deschoolmeester et al., EJC 2008 241 MSI 12% Nehls et al., IJCD 2009 344 MSI 15% Kim et al., Cancer ChemoPrev 2010 134 MSI 9% Qui tal., CancGenProt 2011 803 MSI 10% Lin et al., IJCD 2011 709 MSI 9% Yoon et al., JournalGastroHepatol 2011 2028 IHC 10% 8914 10%
MSI: geringere Rezidivrate - unabhängig von KRAS - N = 1913 pts. Quasar-Studie Rezidivrate geringer bei MSI Tumoren (p <0.001) Rezidivrate höher bei KRAS - mutierten Tumoren (p = 0.02) Hutchins G et al. JCO 2011;29:1261-1270
Was sagt die WHO zu MSI und sporadischen KRK? Adenocarcinomas, that have MSI-high, behave as low grade WHO-Classification of Tumours of the Digestive System, Fourth Edition; 2010
WHO 2010 Vorschlag Leitlinie KRK 2012 Schlecht differenzierte Adenokarzinome (muzinöse und undifferenzierte Karzinome) mit Hinweis auf hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sind als niedriggradig (low grade) einzustufen. Immunhistochemie MLH1 und MSH2
Ist MSI prädiktiv? Sargent 2008: MSI ist negativ prädiktiv für 5-FU Tejpar 2009: MSI nicht prädiktiv für 5-FU, prognostisch! Tejpar, ASCO 2009, #4001
Ist MSI prädiktiv? Sargent 2008: MSI ist negativ prädiktiv für 5-FU Tejpar 2009: MSI nicht prädiktiv für 5-FU, prognostisch! Tejpar, ASCO 2009, #4001
Internationale Empfehlungen Kolonkarzinom UICC-Stadium II Mikrosatelliten instabil (MSI-high) Mikrosatelliten stabil (MSI-low) Non high-risk High risk pt4 High grade Perforation Obstruktion < 12 LK Observation Keine Chemotherapie Chemotherapie consider
Prognose oder Prädiktion? MSI Prognosefaktor BRAF KRAS Prädiktiver Faktor PI3C
KRAS mutiert und dann? Amino acid substitution Kodon 12 Aspartate (G12D) Valine (G12V) Cysteine (G12C) Serine (G12S) Alanine (G12A) Arginine (G12R) KRAS mutation ~ 40% aller KRK-Patienten Nucleic acid substitution G35A G35T G34T G3A G35C G34C Relative Incidence, % Rel.Häufigkeit 32.5 22.5 8.8 7.8 6.4 0.9 Absolute Incidence, % Absolute Häufigkeit 13 9 3 3 3 0.4 Kodon 13 Aspartate (G13D) Other mutations G38A 19.5 1.8 8 0.7 Normanno et al Nat Rev Clin Onc 2009; 6: 519 527; Tejpar et al., ASCO 2011; #3511
KRAS Kodon 13 Mutationen KRAS Kodon 13 sind häufiger in kolorektalen Karzinomen als in Pankreasund Lungenkarzinomen zeigen eine geringere in vitro transforming activity als Kodon 12 Mutationen Zellkultur: - KRAS G12V Mutationen insensitiv gegenüber ERBITUX - KRAS G13D Mutationen sensitiv gegenüber ERBITUX De Roock et al. JAMA 2010
KRAS G13D Mutation und anti-egfr Studie Population Median (Monate) CET+CTX vs. CTX allein HR [95% CI] pooled CRYSTAL OPUS Tejpar et al., ASCO 2011; #3511
KRAS G13D Mutation und anti-egfr KRAS G13D Mutation Gesamt- und Progressions-freies Überleben und gleiches Ansprechen wie bei wild-typ KRAS Tejpar et al., ASCO 2011; #3511
Wild Typ- KRAS und dann? Bardelli, JCO 2010, 28
Kombination der Marker?
Was kombinieren bei KRAS wild typ? Anti-EGFR EGFR P P P P P P Wildtyp RAS Wildtyp BRAF Mutation von - BRAF 8-10% - NRAS 3-5% Wildtyp PI3CA Wildtyp pten DNA Transkriptionsfaktor Genexpression Zellkern - PIK3CA Exon 20 7% - LOE pten 6-10% ASCO 2011: Bestes Ansprechen: vierfach negative Tumoren
Zusammenfassung Prädiktive Marker sind häufig auch Prognosemarker Adjuvant: MSI: prognostisch und wohl nicht prädiktiv MSI Analyse bei Stadium II und G3-Adenokarzinomen Palliativ: KRAS Mutationen (Mutation beachten) N-RAS, BRAF, PI3K, pten Kombination der Marker sinnvoll und machbar?