Onkologe DOI 10.1007/s00761-016-0144-z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 R. Mücke 1,2 B. Zomorodbakhsch 3 O.Micke 4 J.Büntzel 5 K.Kisters 6 I. A. Adamietz 2 K.Fakhrian 2 1 Strahlentherapie RheinMainNahe, Bad Kreuznach, Deutschland 2 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland 3 Zentrum für Innere Medizin, Abteilung Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Harzklinikum Wernigerode, Wernigerode, Deutschland 4 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Franziskus-Hospital Bielefeld, Bielefeld, Deutschland 5 Klinik für HNO-Heilkunde, Südharzklinikum Nordhausen, Nordhausen, Deutschland 6 Klinik für Innere Medizin, Sankt Anna Hospital Herne, Herne, Deutschland Supportive Teil 2 Mikronährstoffe Nach dem 2013 letztmals in zum komplementären Einsatz von Mikronährstoffen in der Onkologie Stellung bezogen wurde, soll nun mit diesem Beitrag diesbezüglich eine Aktualisierung erfolgen. Nach wie vor muss betont werden, dass nur die am häufigsten von Ärzten und Patienten nachgefragten Mikronährstoffe vorgestellt werden können und somit kein Anspruch auf Vollständigkeit besteht. Zunächst möchten die Autoren kurz die wichtigsten Empfehlungen aus 2013 noch einmal für die interessiertenleserzusammenfassen,die den Artikel in 2013 nicht gelesen haben. 1. Der Vitamin-D-Status (25-OH-D, Serum) sollte bei allen Krebspatienten kontrolliert und durch adäquate Supplementierung kompensiert werden (25-OH-D-Zielwert: 40 60 ng/ml bzw. 100 150 nmol/l). Dies gilt insbesondere für Krebspatienten mit schlechtem Ernährungsstatus, n mit anthrazyklin- und taxanhaltigen CTX sowie bei muskulären, mukokutanen Störungen, Fatigue und Tumorkachexie. 2. Für den klinischen Alltag geht es darum, Mangelzustände an Spurenelementen, möglichst nach vorheriger Bestimmung, auszugleichen. Dies scheint insbesondere für das Spurenelement Selen wichtig zu sein, denn in einigen Studien konnte mit einem angehobenen Selenspiegel im Serum die Toxizität der Chemo- und Strahlentherapie ohne Beeinträchtigung der Hauptwirkung verringert werden. Es sollte dabei ein Selenspiegel im Serum von 100 130 μg/l bzw. 130 155 μg/l im Vollblut erreicht werden. 3. Die Supplementierung und/oder parenterale Applikation von L-Carnitin ist v. a. bei Krebspatienten mit schlechtem Ernährungsstatus, n mit anthrazyklin-, cisplatin-, ifosfamid- und taxanhaltigen CTX sowie Fatigue und Tumorkachexie in Erwägung zu ziehen. Bei Tumorkachexie ist auch die Kombination mit Omega-3-Fettsäuren empfehlenswert. 4. Hinsichtlich Vitamin C müssen weitere Interventionsstudien Belege für die klinische Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Vitamin-C- Infusionen in der onkologischen Intervention erbringen. Von einer begleitenden Gabe zur Strahlentherapie wird derzeit in jedem Fall abgeraten. Die parenterale Applikation von Vitamin C ist bei Krebspatienten mit schlechtem Ernährungsstatus, Wundheilungsstörungen nach Operationen, Fatigue und Tumorkachexie aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit der oralen Gabe überlegen [8]. Nun erfolgt das Update hinsichtlich der aus onkologischer Sicht wichtigsten Mikronährstoffe, wobei hier die Primärprävention nicht abgehandelt wird, da sie schon in einem anderen Kapitel des Themenhefts diskutiert wird. Berücksichtigt wurden dabei nur Studien höherer Qualität. Vitamin D Im Rahmen einer Kohortenstudie mit dem Einschluss von 585 Patientinnen nach der Primärbehandlung und einem medianen Follow-up von 9,2 Jahren konnte gezeigt zeigt, dass höhere Vitamin-D-Konzentrationen mit einer niedrigeren Gesamtmortalität assoziiert sind [36]. Eine gepoolte Analyse von 4 Kohortenstudien mit dem Einschluss von 12.019 Patientinnen, die 1 5 Jahre nach der Diagnose die Vitamine A, B, C, D und E zusätzlich eingenommen hatten, zeigte eine verminderte Rezidivrate bei höheren Vitamin-D-Werten, allerdings nur bei östrogenrezeptorpositiven, nicht bei östrogenrezeptornegativen Patientinnen [28]. In einer weiteren randomisierten Studie (n = 2104) konnte kein Einfluss des Vitamin-D-Spiegels auf das rezidivfreie Überleben (RFS), brustkrebsspezifische Überleben (BCSS) und das Gesamtüberleben (OS) gezeigt werden. Hier hatte die Mehrheit der Frauen aber einen ausreichenden Vitamin-D-Spiegel >50 nmol/l [19]. Weitere Daten eines systematischen Reviews mit Metaanalyse(2330 Patienten
mit kolorektalem Karzinom und 4413 Patientinnen mit ) zeigten eine signifikante Verminderung der tumorspezifischen- und der Gesamtmortalität in der höchsten im Vergleich zur niedrigsten Quintile (HR 0,71; 95 %- KI 0,55 0,91 bzw. HR 0,65; 95 %-KI 0,49 0,86; [20]). Prostatakarzinom In einer doppelblinden, randomisierten Studie erhielten 66 Patienten vor radikaler Prostatektomie Vitamin D 3 in unterschiedlichen Dosierungen (400, 10.000 oder 40.000 IU/Tag). Es zeigte sich kein Einfluss auf Ki67. In den höheren Vitamin-D-Dosierungen waren die PSA- Spiegel aber niedriger [37]. Kolorektales Karzinom In 3 aktuellen Publikationen, davon 2 prospektive Studien mit dem Einschluss von 2800 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom und ein Review aus 13 Studien mit unterschiedlichen Karzinomen, wurde gezeigt, dass bei kolorektalen Karzinomen höhere 25- OH-D-Spiegel mit einer niedrigeren tumorspezifischen Mortalität und Gesamtmortalität korrelieren [6, 27, 39]. Eine weitere Metaanalyse ergab, dass höhere 25-OH-D-Spiegel mit einer niedrigeren tumorspezifischen Mortalität assoziiert sind. Der Vergleich der höchsten zur niedrigsten Quintile ergibt eine OR von 0,63 (p < 0,0001; [23]). Lymphome Eine sekundäre Analyse von Daten aus der RICOVER-60-Studie mit älteren Patienten (n = 359) mit aggressiven B-Zell- Lymphomenergab,dassPatienten,die mitrituximabbehandeltwurden,beivitamin-d-mangel ( 8 ng/ml)ein geringeres ereignisfreies Dreijahresüberleben (59% vs. 79%) und Gesamtüberleben (70% vs. 82%) hatten. Die Vitamin-D- Gabe scheint die Rituximab-vermittelte zelluläre Zytotoxizität zu erhöhen [2]. In einem systematischen Review von 15 Artikeln (1950 2014) zur Vitamin-D- Supplementation (in sehr unterschiedlichen Dosierungen) wurde gezeigt, dass es nur eine moderate Evidenz zur Lebensqualitätsverbesserung durch eine kurzzeitige Vitamin-D-Einnahme gibt; zur Langzeitsupplementation liegen keine ausreichenden Daten vor [11]. Allerdings zeigten ältere Daten aus kleineren Studien, dass muskuloskelettale Beschwerden unter antihormoneller nach Ausgleich eines Vitamin- D-Mangels deutlich gebessert werden konnten [17, 26, 38]. Selen Wirksamkeit in Bezug auf die Tertiärprävention In einer randomisierten placebokontrollierten Studie erhielten Patienten (n = 1561) mit komplett reseziertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium I 6 bis 36 Monate postoperativ Hefeselen 200 μg/tag vs. Placebo für 48 Monate. Bei erster geplanter Interimsanalyse im Oktober 2009 waren 46 % der geplanten Endpunkte erreicht. Es zeigte sich ein Trend zugunsten der Placebogruppe und eine niedrige Wahrscheinlichkeit für ein positives Studienergebnis, sodass die Studie abgebrochen wurde. Bei einem Update im Juni 2011 zeigte sich kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Fünfjahresüberleben oder in der Rate der Zweittumoren. Allerdings hatten nur 1 % der Patienten in der Selen- und Placebogruppe erniedrigte Selenwerte [15]. Prostatakarzinom Bei 4459 Männern mit nichtmetastasiertem Prostatakarzinom aus der Health Professionals Follow-up Study wurde von 1988 bis 2010 der Einfluss der Einnahme von selenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln auf den Verlauf der Erkrankung untersucht. Die tumorspezifische Mortalität stieg mit höheren Selendosierungen an (1 24 μg/tag: RR 1,18 [95 %- KI 0,73 1,91], 25 139 μg/tag: RR 1,33 [95 %-KI 0,77 2,30] und 140 μg/tag: RR 2,60 [95 %-KI 1,44 4,70]). Es zeigte sich keine signifikante Assoziation zwischen der Seleneinnahme und der Wahrscheinlichkeit für ein biochemisches Rezidiv, die kardiovaskuläre Mortalität oder für die Gesamtmortalität. Die Multivariatanalyse ergab aber, dass die tägliche Gabe von 140 μg oder mehr Selen (Form wird nicht benannt) die prostatakrebsbedingte Sterblichkeit erhöht [16]. Kommentar. Selenwerte im Serum werden nicht angegeben. Die Studie kommt aus Nordamerika, wo bekanntermaßen kein Selenmangel besteht und somit eine zusätzlichegabenichtindiziertist.auch diese Studie spricht dafür, dass eine unkontrollierte Seleneinnahme ohne nachgewiesenen Selenmangel zu ungünstigen Effekten führen kann. In einer experimentellen Studie konnte gezeigt werden, dass die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika insbesondere durch die Gabe von Selenat über eine Aktivierung der Apoptose durchbrochen werden kann [4]. Dies könnte klinisch in biologisch refraktären Rezidivsituationen eine Bedeutung haben; es sollten Studien durchgeführt werden. Eine Reihe älterer Studien erbrachte Hinweise auf eine supportive Wirkung von Selen während Strahlen- oder Chemotherapie. Zu diesem Aspekt wurden jetzt weitere aktuellere Daten publiziert. Die bereits 2013 erwähnte randomisierte, radioonkologische Studie bei 81 Patientinnen mit Korpus- und Zervix-uteri-Karzinomen und einem prätherapeutischen Selenmangel (Selen im Vollblut <85 μg/l) erfuhr ein Update. Die Aktualisierung der Daten zeigte im Vergleich ein Zehnjahresüberleben von 55,3 % (Beckenbestrahlung mit Selen) zu 42,7 % (Beckenbestrahlung ohne Selen; p = 0,09). Ein von Skeptikern zuvor gefürchteter Schutz der Tumorzelle durch Selen konnte somit nicht bestätigt werden [25]. In einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie wurde bei Kindern
Zusammenfassung Abstract und Jugendlichen mit Leukämien und Lymphomen oder soliden Tumoren der Einsatz von Selen in Bezug auf Lebensqualität, Nieren- und Leberfunktion geprüft. Fatigue und Übelkeit wurden verringert sowie Nieren- und Leberfunktion durch die Selengabe verbessert [35]. In einem Review von 16 klinischen Studien zum Seleneinsatz während der Bestrahlung unterschiedlicher Tumoren mit dem Einschluss von 1303 Patienten wurde eine Minimierung der radiogenen Nebenwirkungen ohne Beeinträchtigung der radiobiologischen Hauptwirkung dargestellt [29]. Ein Review von 16 randomisierten, kontrollierten Studien (2000 bis 2014) mit dem Einschluss von 1120 Patienten, die eine Chemo-, Radio-, oder Radiochemotherapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten ergab, dass die Gabe von Selen (n = 116) die Mukositis (Beginn und Ausprägung) günstig beeinflussen konnte [18]. In einer Phase-II-Studie mit einem arm (16 Patienten mit NSCLC Stadium III) wurde ein positiver Einfluss der zusätzlichen Gabe von Selenomethionin, beginnend eine Woche vor bis zum Ende der RCT auf die tatsächliche Inzidenz der Leukopenie und Anämie im VergleichzurerwartetenInzidenzgezeigt [21]. Im Rahmen einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie mit 18 HNO Patienten erhielten 10 Patienten Selenomethionin, beginnend 7 Tage vor bis 3 Wochen nach Ende einer RCT. Es zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen (Mukositis) und der Überlebensraten nach einem Jahr [22]. Insbesondere die Studien, bei denen regelmäßig Selen im Serum oder Vollblut bestimmt worden sind, zeigten, dass bei höheren Selenspiegeln eine bessere verträglichkeit ohne Verschlechterung des primären ansprechens festzustellen war [25, 29]. Onkologe DOI 10.1007/s00761-016-0144-z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 R.Mücke B.Zomorodbakhsch O.Micke J.Büntzel K.Kisters I.A.Adamietz K.Fakhrian Supportive Teil 2. Mikronährstoffe Zusammenfassung Hintergrund. Unverändert besteht ein großes Interesse von Tumorpatienten an der zusätzlichen Einnahme von Mikronährstoffen zwecks Immunstabilisierung während der onkologischen. Im Gegensatz dazu bestehen gerade in Deutschland trotz Zunahme seriöser Daten diesbezüglich weiterhin Bedenken. Dieses Update liefert weitere Daten, den zusätzlichen Einsatz von ausgewählten Mikronährstoffen während der Tumortherapie in Erwägung zu ziehen. Methoden. Es erfolgte eine Literaturrecherche hinsichtlich des Einsatzes von ausgewählten Mikronährstoffen in der Onkologie, die von 2013 bis 2016 in zitierfähigen Journalen erschienen sind. Supportive therapy part 2. Micronutrients Abstract Background. There is still a great deal of interest among cancer patients on the additional use of micronutrients in order to improve the quality of life during oncological therapy. In contrast, many German oncologists still reject the use of micronutrients during tumor therapy. This update provides additional data to consider the additional use of selected micronutrients during anticancer therapy. Methods. A search of the literature was carried out for articles on the use of selected micronutrients in oncology that were published between 2013 and 2016 in citable journals. Vitamin C Eine Kohortenstudie mit dem Einschluss von 3405 Patientinnen aus Schweden von 1987 bis 2010 ergab, dass eine Einnahme von Vitamin-C-Supplementen nach Erkrankung an einem die brustkrebsspezifische Mortalität nicht beeinflusst. Allerdings zeigte sich eine geringere brustkrebsspezifische Mortalität bei den Frauen, die schon vor der Diagnose Vitamin C eingenommen hatten [9]. Ergebnisse. Es werden Daten zu Vitamin D, Selen, Vitamin C, Glutamin und L-Carnitin präsentiert, die sowohl hinsichtlich der Lebensqualität als auch der Prognose einen Nutzen für onkologische Patienten bringen. Schlussfolgerung. Onkologisch tätige Ärzte sollten Kenntnisse über die wichtigsten Mikronährstoffe haben, um diese an die Patienten weiterzugeben und sie auch gezielt zum Nutzen der Patienten einzusetzen. Schlüsselwörter Mikronährstoffe Selen Vitamin D Vitamin C Glutamin L-Carnitin Results. Data on vitamin D, selenium, vitamin C, glutamine and L-carnitine are presented in terms of quality of life and the prognosis for cancer patients. Conclusion. Physicians should be able to provide well-informed advice to patients and in those cases where the evidence warrants it, integrate the use of specific micronutrients into the strategies of care. Keywords Micronutrients Selenium Vitamin D Vitamin C Glutamine L-carnitine Die schon unter Vitamin D erwähnte gepoolte Analyse von 4 Kohortenstudien mit dem Einschluss von 12.019 Patientinnen, die 1 5 Jahre nach der Diagnose die Vitamine A, B, C, D und E zusätzlich eingenommen hatten, zeigte für Vitamin C eine verminderte Gesamtmortalität [28]. Ein systematisches Review mit Metaanalyse fasste 2014 10 Studien (6 mit Erfassung von Nahrungsergänzungsmitteln und 7 mit Erfassung von Vitamin- C-Aufnahme über die Ernährung) mit 17.696 Teilnehmerinnen zusammen. Für die Einnahme von Vitamin C als Nahrungsergänzungsmittel nach der Diagnose ergab sich eine Verminderung der Gesamtmortalität (RR 0,81; 95 %-
KI 0,72 0,91) und der brustkrebsspezifischen Mortalität (RR 0,85; 95 %- KI 0,74 0,99). Eine Erhöhung der Vitamin-C-Zufuhr über die Ernährung um 100 mg/tag führte zu einer Verringerung der Gesamtmortalität (RR 0,73; 95 %- KI 0,59 0,89) und der tumorspezifischen Mortalität (RR 0,78; 95 %-KI 0,64 0,94) [10]. Ein systematisches Review ohne Metaanalyse mit Einschluss von 5 randomisierten kontrollierten Studien (n = 322), 12 Phase I/II Studien (n = 287), 6 Beobachtungsstudien (n = 7599) und 11 Fallbeschreibungen(n=267)zeigtekeinehohe Evidenz für einen zusätzlichen antitumorösen Effekt sowie eine Toxizitätsminimierung durch intravenöses Vitamin C begleitend zur Chemotherapie. Evidenz für einen antitumorösen Effekt durch VitaminCzeigtesichnurindenKasuistiken und unkontrollierten Studien [13]. Glutamin Mukositis In Rahmen einer randomisierten offenen Studie (n = 105) verminderte die Gabe von Glutamin (10 g in 1000 ml Wasser) im Vergleich zu keiner die orale Mukositis während einer adjuvanten Radiatio signifikant [3]. In einer randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnte bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (n = 40) während einer RadiochemotherapiedurchdieGabevonGlutamin(3 10 g/die) die Rate an schwerergradigen Mukositiden signifikant gesenkt werden [33]. In einem systematischen Review klinischer Studien (n = 15) zeigte sich in 11 von 15 Studien ein Vorteil durch die Gabe von3-mal10gglutaminprotagsupportiv zur Chemo- oder Radiotherapie hinsichtlich der Ausprägung der Mukositis Grad 2 4 und/oder des Gewichtsverlusts. Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit und Appetitlosigkeit ließen sich nicht beeinflussen [30]. Diarrhö In einer randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit dem Einschluss von 69 Patienten wurde gezeigt, dass eine Glutamin-Gabe während der Bestrahlung die Häufigkeit der chronischen Enteritis nach einem Jahr im Vergleich zum Placeboarm nicht verringert [34]. Polyneuropathie In einem systematischen Review, in welchem mehrere Substanzen hinsichtlich einer möglichen Minimierung der chemotherapieinduzierten peripheren Polyneuropathie geprüft wurden, ergab sich auch für Glutamin keine Wirksamkeit diesbezüglich [31]. Mehrere Nebenwirkungen In einem systematischen Review von 9 randomisierten Studien zeigte sich durchdiegabevonglutaminwährend der Chemotherapie kolorektaler Tumoren eine Minimierung der Enteritis und Diarrhö sowie eine Verbesserung des Stickstoffhaushalts, des Immunstatus und der Wundheilung, während die Nebenwirkungen der Radiochemotherapie nicht beeinflusst werden konnten [14]. Ältere DatenzumEinsatzvonGlutamin während der Stammzelltransplantation bei hämatologischen Grunderkrankungen zeigten jedoch einen negativen Einfluss durch Glutamin hinsichtlich der Rezidiv- und Überlebensdaten [5, 32]. L-Carnitin Fatigue In einem Review von 45 Publikationen mit dem Einschluss von 4696 Patienten und 18 Substanzen zeigte sich für L-Carnitin kein signifikanter positiver Effekt hinsichtlich Fatigue in der Betreuung palliativer Patienten. Die Autoren schlussfolgern aber, dass L-Carnitin diesbezüglich weiter untersucht werden sollte [24]. In einer einarmige Studie mit Einschluss von 58 Kindern im Alter von 3 18 Jahren und einer Chemotherapie mit Cisplatin, Doxorubicin und/oder Ifosfamid fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen den regelmäßig gemessenen Plasmaspiegeln von Carnitin und Fatigue [12]. Polyneuropathie In einem Review von 203 Publikationen hinsichtlich integrativer n bei Patientinnen mit zeigte sich eine Zunahme der durch TaxaneinduziertenNeuropathiedurchL-Carnitin [7]. Herzfunktion 150 asymptomatische Überlebende von Krebs im Kindesalter nach einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen wurden im Mediannach12,4Jahrenhinsichtlichsystolischer Herzfunktion und Laborwerten untersucht. Man fand bei den Patienten mit messbarer Beeinträchtigung dersystolischenherzfunktionerniedrigte Carnitin-Spiegel im Plasma. Die Autoren empfehlen eine Carnitin-Gabe vor und während einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen, wenn ein diesbezüglicher Mangel besteht [1]. Fazit für die Praxis 4 Hinsichtlich Vitamin D zeigt sich ein positiver Einfluss eines höheren Blutspiegels auf die Prognose bei kolorektalen Tumoren, en und aggressiven B-Zell- Lymphomen. Nach Bestimmung des Vitamin-D-Status sollte ein Vitamin- D-Mangel insbesondere bei den oben genannten Tumorentitäten behoben werden. 4 Betreffend Selen zeigt sich eine Bestätigung der Minimierung von Nebenwirkungen der onkologischen wie Mukositis, Leukopenie, Anämie, Übelkeit, Fatigue sowie verbesserte Leber- und Nierenfunktion durch eine Supplementation ohne Beeinträchtigung der onkologischen Hauptwirkung. 4 Eine Vitamin-C-Einnahme von Brustkrebspatientinnen im Rahmen einer Nahrungsergänzung ab Beginn der Diagnosestellung zeigt bei den hier vorgestellten Studien keine Nachteile, eher Vorteile auf die Gesamt- und brustkrebsspezifische Mortalität. Do-
sierungen von mehr als 500 mg/tag sollten aber vermieden werden, um mögliche Nachteile für die biologische Hauptwirkung von Chemo- und Strahlentherapie auszuschließen. Die intravenöse Vitamin-C-Gabe simultan zur Chemotherapie muss weiterhin kritisch betrachtet werden. Korrespondenzadresse PDDr.med.R.Mücke Strahlentherapie RheinMainNahe Mühlenstr. 39a, 55543 Bad Kreuznach, Deutschland r.muecke@strahlentherapierheinmain.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Mücke, B. Zomorodbakhsch, O. Micke, J. Büntzel, K. Kisters, I. A. Adamietz und K. Fakhrian geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Armenian SH, Gelehrter SK, Vase T et al (2014) Carnitineandcardiacdysfunctioninchildhoodcancer survivors treated with anthracyclines. Cancer EpidemiolBiomarkersPrev23(6):1109 1114 2. 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