STATE OF THE ART 2013 21.06.2013 Berlin Angiogenesehemmer in der Second Line Therapie Christian Kurzeder Essen
Angiogenesehemmer beim rezidivierten Ovarialkarzinom platinsensibles Ovarialkarzinom platinresistentes Ovarialkarzinom Laufende Studien und Ausblick
ASCO 2012 Zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms Stop all randomized trials using molecularly targeted agents Seiden ASCO 2012
ASCO 2012 Zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms Seiden ASCO 2012
Welches sind die antiangiogenetischen Targets? Der VEGF Signalweg ist einer der potentesten Promotoren der Angiogenese Überexpression von VEGF korreliert mit der Prognose beim Ovarialkarzinom In vitro und in Tiermodellen kann Tumorwachstum durch Blockade der VEGF-VEGFR Achse gehemmt werden Klinische Studien Phase I-III bestätigen die Wirksamkeit beim Ovarialkrzinom Weitere potentiell relevante Wachstumsfaktoren: PDGF/PDGFR scheint bedeutend für die Aufrechterhaltung der perivaskulären Gefäßscheide FGFs induzieren einen proangiogenetischen Phänotyp epithelialer Zellen
Antiangiogenetische Wachstumsfaktoren - Interventionsebenen Anti-VEGF antibodies Bevacizumab VEGF Soluble VEGFRs VEGF-TRAP Anti-VEGFR antibodies P P P P Podar and Anderson. Blood. 2005;105:1383. P P P P VEGFR-1 VEGFR-2 Endothelial cell Small-molecule inhibitors Pazopanib BIBF 1120 Vandetanib Sunitinib
Das rezidivierte Ovarialkarzinom traditionelle Behandlungsschema Operative Therapie? Platin resistent Platin intermediär sensibel Platin sensibel < 6 Monate 6 12 Monate > 12 Monate Non-platin Monotherapie Platinkombination Non-platin Kom. Platinkombination Antiangiogenesehemmer?
Aghajanian JCO 2012 OCEANS Studie Platinum-sensitive recurrent OC a Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV (n=484) Stratification variables: Platinum-free interval (6 12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) CG + PL CG + BV C AUC 4 CG for 6 (up to 10) cycles G 1000 mg/m 2, d1 & 8 PL q3w until progression C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w until progression BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer
OCEANS: Progressionsfreies Überleben Aghajanian JCO 2012
S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v.
AGO OVAR 2.21 - Studiendesign 1:1 Bevacizumab 15mg/kg q3w* Gemcitabin 1000 mg/m² für 6 Zyklen Carboplatin AUC 4 für 6 Zyklen R N = 870 Bevacizumab 10mg/kg q2w Bevacizumab 15mg/kg q3w* PLD 30 mg/m² für 6 Zyklen Carboplatin AUC 5 für 6 Zyklen Stratifizierung platin-sensitives Intervall (6-12 Monate vs. > 12 Monate) bei Pat. mit Rezidiv-Operation: Resttumor (ja vs. nein) bei Pat. ohne Rezidiv-Operation: Resttumor = ja vorhergehende antiangionetische Behandlung (ja vs. nein) Studiengruppe * Bevacizumab 15 mg/kg wird bis zum Auftreten einer Progression oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen gegeben.
S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v.
AGO OVAR 2.15/Aurelia - Studiendesign Platinum-resistant OC 2 prior anticancer regimens Chemotherapy Treat to PD/toxicity Optional BEV monotherapy c No history of bowel obstruction/abdominal fistula, or clinical/ radiological evidence of rectosigmoid involvement R 1:1 BEV 15 mg/kg q3w b + chemotherapy Treat to PD/toxicity Investigator s choice (without BEV) Stratification factors: Chemotherapy selected Prior anti-angiogenic therapy Treatment-free interval (<3 vs 3 6 months from previous platinum to subsequent PD) Chemotherapy options (investigator s choice): Paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15, & 22 q4w Topotecan 4 mg/m 2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m 2, days 1 5 q3w) PLD 40 mg/m 2 day 1 q4w
Estimated probability AGO OVAR 2.15/Aurelia - PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS, months (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rank p-value (2-sided, unadjusted) 3.4 (2.2 3.7) 0.48 (0.38 0.60) <0.001 6.7 (5.7 7.9) 0.2 No. at risk: CT BEV + CT 0 3.4 6.7 0 6 12 18 24 Time (months) 182 93 37 20 8 1 1 0 0 179 140 88 49 18 4 1 1 0 Eric Pujade-Lauraine ASCO 2012
Das platinresistente Ovarialkarzinom Antiangiogenese in der Palliativtherapie
AGO OVAR 2.15/Aurelia - Häufigkeit von Ascitespunktionen 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CT (n=54) BEV + CT (n=59) All cycles Screening 1 2 3 4 5 6 Kristensen IGCS 2012
S3 Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumore Update in der DGGG Juni 2011 e.v. Es gibt Hinweise auf eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls durch die Addition von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin, Topotecan oder Paclitaxel
NOGGO/AGO OVAR 2.18 Studiendesign R A N D O M I S A T I O N Experimental arm Topotecan 1,25 mg/m² / d d 1-5 Sorafenib 2 x 400 mg / d d 6-15 up to 6 cycles, q21d Standard arm Topotecan 1,25 mg/m² / d d 1-5 Placebo 2 x 400 mg / d d 6-15 up to 6 cycles, q21d + + Maintanence Sorafenib 2 x 400 mg / dailly up to 12 months Maintanence Placebo 2 x 400 mg / dailly up to 12 months Planned 184 Patients
Die Angiopoetin Achse Ang1 und Ang2 binden an den Tie2 Rezeptor, einem Promotor der Gefäßremodellierung Ang1 bewirkt eine Stabilisierung der Blutgefäße, Ang2 fördert die Angioneogenese Trebananib (63.5 kd) ist ein rekombinantes Peptid-Fc Fusionsprotein Trebananib bindet und neutralisiert Ang1 und Ang2 1.Papapetropoulos A, et al. J Biol Chem. 2000;275:9102-9105. 2.Oliner J, et al. Cancer Cell. 2004;6:507-516. 3.Machein MR, et al. Am J Pathol. 2004;165:1557-1570. 4.Falcon BL, et al. Am J Pathol. 2009;175:2159-2170. 5.Scharpfenecker M, et al. J Cell Sci. 2005;118:771-780. 6.Zhang L, et al. Cancer Res. 2003;63:3403-3412
Trebananib - Phase II Studie beim Ovarialkarzinom N = 161 R A N D O M I Z A T I O N This study was conducted at 38 sites in 5 countries Arm A Arm B Arm C Trebananib 10 mg/kg IV weekly Paclitaxel* Trebananib 3 mg/kg IV weekly Paclitaxel* Placebo IV weekly Paclitaxel* PD Open-label Trebananib 10 mg/kg IV weekly Primary Endpoint PFS *Paclitaxel 80 mg/m 2 IV weekly, 3 weeks on/1 week off CT = computed tomography; IV = intravenous; MRI = magnetic resonance imaging; PFS = progression-free survival; Q8W = every 8 weeks Karlan BY, et al. J Clin Oncol. 2012;30:362-371.
Trebananib - Phase II Studie beim Ovarialkarzinom Serologisches Ansprechen: Best CA125 Response Trebananib10 mg/kg + Paclitaxel Trebananib 3 mg/kg + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel Confirmed CA-125 response Karlan BY, et al. J Clin Oncol. 2012;30:362-371.
RANDOMIZATION AGO OVAR 2.19: Studiendesign Screening Enrollment Treatment Phase Study Endpoints Trebananib (15 mg/kg)* IV QW + PLD 50 mg/m 2 IV Q4W* (n = 190) PFS Primary Endpoint Placebo* IV QW + PLD 50 mg/m 2 IV Q4W* (n = 190) OS Key Secondary Endpoint Einschlusskriterien: Radiologisch evaluierbare Erkrankung nach RECIST 1.1 mit Modifikationen Patienten mit mindestens einer vorausgegangenen platinhaltigen Therapie Patienten dürfen bis zu zwei weitere Chemotherapien in der Rezidivsituation erhalten haben
Offene Fragen - Angiogenesehemmer Optimales chemotherapeutisches Backbone Therapie von Patienten mit antiangiogenetischer Vortherapie Treatment beyond progression Duale Angiogenesehemmung (horizontal/vertikal) Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien
Offene Fragen - Angiogenesehemmer Optimales chemotherapeutisches Backbone Therapie von Patienten mit antiangiogenetischer Vortherapie Treatment beyond progression Duale Angiogenesehemmung (horizontal/vertikal) Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien