Therapie des Typ 2 - Diabetes W. A. Scherbaum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum Vorlesung am 24. Mai 2011
Häufige Komorbiditäten beim Typ 2 - Diabetes Adipositas Arterielle Hypertonie Dyslipoproteinämie Koronare Herzkrankheit Herzinsuffizienz Hyperurikämie
Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 Differenzierte Therapieplanung Gemeinsam mit dem Patienten ist eine differenzierte Therapieplanung auf der Basis einer individuellen Risikoabschätzung vorzunehmen. Patient mit Diabetes mellitus Typ 2 Hyperglykämie Fettstoffwechsel störungen arterielle Hypertonie Rauchen Adipositas Individuelle und vereinbarte Therapieziele Nichtmedikamentöse Maßnahmen Nichtmedikamentöse Maßnahmen nicht ausreichend nicht ausreichend Pharmakotherapie Pharmakotherapie
Behandlungsziele beim Typ 2 Diabetes bei nicht-schwangeren Erwachsenen [Glukosestoffwechsel] [Wert] HbA 1c (%) < 7 % (<6,5 %) Nüchternglukose i. Plasma (mg/dl) [mmol/l] 90-130 [5,0-7,2] Postprandiale Glukose 90-130 [< 10] [Blutdruck] Systolisch [mmhg] < 140 Diastolisch < 80 [Lipide] LDL-Cholesterin [mg/dl] [mmol/l] < 100 [< 2,6] HDL-Cholesterin > 45 [> 1,2] Triglyzeride < 200 [< 2,3]
Antihyperglykämische Therapie des Typ 2-Diabetes Schrittweise Intensivierung der Diabetestherapie für eine kontinuierliche Stoffwechselkontrolle ICT + bedarfsgerechtes BOTplus Mahlzeiteninsulin schnellwirksames Insulin OAD + Basalinsulin (BOT) OAD (und Kombinationen) Veränderung des Lebensstils Progressive Verschlechterung der -Zellfunktion
Frisch diagnostizierter Typ 2 - Diabetes Erfolg nicht medikamentöser Maßnahmen mittlerer HbA1c Wert initial 9,2 % nach 3 Monaten Diät alleine 7,0 % nach Ergebnissen der UKPDS - Studie
Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: 1374-1383 Einschlußkriterien: Alter 55-74 Jahre Diabetesdauer > 3 Monate BMI > 25 bzw 27 kg/m 2 bei Insulintherapie HbA1c < 11% Blutdruck <160/<100 mmhg Triglyceride < 600 mg/dl
Look AHEAD Studie Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Arch Intern Med 2010; 170: 1566-1575
Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: 1374-1383 5.145 Personen mit Typ 2 Diabetes Randomisierung Intensive Lebens- Stil Intervention (ILI) > 7% Gewichtsverlust > 175 min/woche körperliche Aktivität Kontrollgruppe (DSE) Primärer Endpunkt: Sekundärer Endpunkt: Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität Änderung kardiovaskuläre Risikofaktoren
Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: 1374-1383 Ausgangswerte der randomisierten Patienten Intensive Lebensstil- Intervention Kontrollen Alter (Jahre) 58,6 58,9 Geschlecht (% Frauen) 59,3 59,6 BMI (kg/m 2 ) Frauen 36,3 36,6 Männer 35,3 35,1 HbA1c (%) 7,25 7,29 CVD (%) 14,4 13,6 Metabolisches Syndrom (%) 93,6 94,4 Insulintherapie (%) 4,8 15,8
Systolischer Blutdruck (mmhg) HDL-Cholesterin (mg/dl) HbA1c (%) Glukose (mg/dl) Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: 1374-1383 Ergebnisse nach 1 Jahr Intervention HbA1c Nüchtern Glukose 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6,4 6,2 p < 0.001 Intervention Kontrolle 155 150 145 140 135 130 125 120 115 p < 0.05 Intervention Kontrolle Systolischer Blutdruck HDL-Cholesterin 130 128 126 124 122 120 118 p < 0.001 p < 0.01 47 46 45 44 43 42 p < 0.001 116 Intervention Kontrolle 41 Intervention Kontrolle
Antihyperglykämische Therapie beim Typ 2 Diabetes Körperliche Aktivität Metformin Kombinations- Alleinige Diät Sufonylharnstoffe therapie Insulin- Acarbose OAD therapie Glitazone mit Insulin Glinide GLP-1 Mimetika DPP-4 Inhibitoren Glykämische Zielwerte bestimmen Eskalation
Konsens-Algorithmus Antihyperglykämische Therapie des Typ-2-Diabetes (ADA und EASD) Nathan DM et al. Diabetes Care, 2008; 31: 1-11 Weg 1 gut validierte Kerntherapien Bei Diagnose Lifestyle + Metformin HbA1c-Ziel: <7,0%, Therapiekontrolle alle 3 Monate bis Ziel erreicht Lifestyle + Metformin + Basalinsulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + Intensive Insulinth. Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Weg 2: weniger validierte Therapien Lifestyle + Metformin + Pioglitazon Lifestyle + Metformin + GLP-1 Agonisten Lifestyle + Metformin + Pioglitazon + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + Basalinsulin 21
Pharmakologische Ziele Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid u.v.a.) Steigern die Insulinsekretion der pankreatischen Betazellen Meglitinide (Repaglinid) Steigern die Insulinsekretion der pankreatischen Betazellen Glitazone (Pioglitazon) Erhöhen die Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur und setzen die Lipolyse im adipösen Gewebe herab Alpha-Glukosidasehemmer (Acarbose) Verzögern die Disacharidspaltung und so die intestinale Kohlenhydratabsorption Modifiziert nach Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213 226.
Wichtige Nebenwirkungen oraler Antidiabetika Metformin 1 Sulfonylharnstoffe 1 Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe), Laktatazidose (selten) Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie Meglitinid 1 Glitazone 1,2 Gewichtszunahme, Ödeme, Herzinsuffizienz Alpha- Glukosidasehemmer 1 Gastrointestinale Nebenwirkungen (Flatulenz, Diarrhoe) KHK = Koronare Herzkrankheit; Rolle unbekannt 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: 360 372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279 1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628 2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092 1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083 1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173 181.
Medikamente zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Metformin Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Glimepirid Acarbose Glinide (Repaglinid) Nateglinid Glitazone Rosiglitazon Pioglitazon Insulin DPP-4 Hemmer Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin GLP-1 Analoga Exenatide Liraglutide (Exenatide LAR)
Medikamente zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Metformin Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Glimepirid Acarbose Glinide (Repaglinid) Nateglinid Glitazone Rosiglitazon Pioglitazon Insulin DPP-4 Hemmer Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin GLP-1 Analoga Exenatide Liraglutide (Exenatide LAR)
IR Insulin (mu/l) IR Insulin (mu/l) Venöse Plasmaglukose (mmol/l) Venöse Plasmaglukose (mmol/l) Orale/intravenöse Glukoseinfusionsstudie Der Inkretineffekt ist bei Typ-2-Diabetikern nach oraler Glukose vermindert 20 Gesunde Kontrollen (n=8) Orale Glukose (50 g/400 ml) 20 Typ-2-Diabetes (n=14) Isoglykämische i.v. Glukose 15 10 5 15 10 5 0 80 60 40 20 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Normaler Inkretineffekt 0 80 60 40 20 Verminderter Inkretineffekt 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Zeit (Minuten) Zeit (Minuten) p 0,05 vs. jeweiligem Wert nach oraler Verabreichung IR=immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46 52. 0
Blutzuckerabhängiger Effekt von GLP-1 an Beta- und Alphazellen (bei T2DM) Glukose (mg/dl) C-Peptid (nmol/l) Glukagon (pmol/l) 300 3,0 Infusionsdauer Infusionsdauer Infusionsdauer 30 250 2,5 25 200 150 100 50 2,0 1,5 1,0 0,5 20 15 10 5 0 30 0 60 120 180 240 Zeit (min) 0,0 30 0 60 120 180 240 Zeit (min) 0 30 0 60 120 180 240 Zeit (min) GLP-1 = Glucagon-Like-Peptide-1; p < 0,05 GLP-1 (7 36 amide) infundiert mit 1,2 pmol/kg/min über 240 Minuten. Modifiziert nach Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741 744. GLP-1-Infusion Placebo
Glukose (mmol/l) GLP-1 Infusion normalisiert die Plasmaglukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes 16 14 12 Kochsalz (T2DM) GLP-1 (T2DM) Nicht-Diabetiker (n=13) 10 8 6 4 2 0 Frühstück Mittagsmahlzeit Zwischenmahlzeit 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 GLP-1 Modifiziert nach Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. Tageszeit
GLP-1 Rezeptoragonisten (Inkretin Mimetika) Exenatide (Byetta ), Liraglutide (Victoza ) Wirkung: Binden an den selben Rezeptor wie GLP, wirken aber viel länger senken Blutzucker durch a) Stimulation der Glukose-abhängigen Insulinsekretion b) Suppression der Glukagonsekretion Gewichtsabnahme durch Verminderung des Appetits Verlangsamung der Magenentleerung
Exenatide (Byetta ) Liraglutide (Victoza) Indikation: Typ 2 Diabetiker Kombinationstherapie mit Metformin und/ oder Sulfonylharnstoff- Präparaten Dosierung: Byetta: 2 mal täglich Injektion 5-10µg subkutan, z.b. mit Pen Victoza: 1x täglich Injektion von 0,6-1,8 mg subcutan
DPP-4 Hemmer erhöhen körpereigenes GLP-1 DPP-4 inaktiviert GLP-1 DPP-4 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A G R G K V L W A I F E K T ½ = 1 2 Minuten DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4
DPP4-Hemmer Hemmung des Abbaus des körpereigenen GLP-1 Sitagliptin Januvia 1 Tbl (=100 mg) / Tag Vildagliptin Galvus 2x1 (= 2x50 mg) / Tag Saxagliptin Onglyza 1 Tabl (2,5 mg oder 5 mg) / Tag Senkung des HbA1c- Wertes ähnlich wie Metformin oder SHS Keine Hypoglykämien Ideal kombinierbar mit Metformin
Delta-Glukagon (ng/l) Vildagliptin supprimiert die Glukagonsekretion bei Einmalgabe 20 10 Vildagliptingabe Mahlzeit Placebo Vildagliptin 100 mg 0 10 20 30 40 50 60 17:00 20:00 23:00 Zeit 02:00 05:00 08:00 p < 0,05 vs. Placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249-1255
Delta-EGP (mg/kg/min) Vildagliptin reduziert die endogene Glukoseproduktion bei Einmalgabe Vildagliptingabe Mahlzeit Zeit 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 Placebo Vildagliptin 100 mg p < 0,05 vs. Placebo; EGP= endogene Glukoseproduktion Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249-1255
Mittlerer HbA1c (%) Vildagliptin als Add-On zu Metformin: zusätzliche -1,1%-Punkte HbA 1c -Reduktion über 24 Wochen 8,6 8,4 8,2 8,0 7,8 1,1 % 7,6 7,4 7,2 Vildagliptin 50 mg/tag + Metformin Vildagliptin100 mg/tag + Metformin Placebo + Metformin -4 0 4 8 12 16 20 24 Zeit (Behandlungswochen) HbA 1c = Hämoglobin A 1c ; Anzahl der Patienten bezieht sich auf die primäre ITT-Population (Intention-To-Treat). Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].
Wirkungen und Nebenwirkungen von GLP-1 Mimetika und DPP4-Hemmern GLP-1 Mimetika DPP4-Hemmer Glukoseabhängige Stimulierung der Insulinsekretion Glukoseabhängige Suppression der Glukagon - Sekretion + + + + Verzögerung der Magenentleerung + + Hemmung der Nahrungszufuhr, Gewichtsabnahme Gastrointestinale und zentrale Nebenwirkungen + - + -
Fazit GLP-1 Mimetika und DPP4-Hemmer sind neue Behandlungsoptionen beim Typ 2 Diabetes GLP-1 Mimetika und DPP4-Hemmer führen als Monotherapie nicht zu Hypoglykämien GLP-1 führt zur Senkung der Blutglukose und zur Gewichtsabnahme; DPP4-Hemmer sind gewichtsneutral GLP-1 Mimetika können zentrale und gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen; DPP4-Hemmer haben bisher keine signifikanten Nebenwirkungen gezeigt DPP4-Hemmer sind insbesondere in Kombination mit Metformin geeignet für die blutzuckersenkende Therapie beim Typ 2 Diabetes
Ausblick
Exenatide 1x/Woche versus 2x/Tag in der Behandlung von Typ 2 Diabetes 30 Wochen Exenatide einmal wöchentl. 2 mg 295 T2DM HbA 1C 7,1-11% MET, SU, TZD oder jede Kombination von zwei o.g. Therapeutika Exenatide 2x tägl. 5 mcg 3 Tage Exenatide zweimal tägl. 10 mcg 4 Wochen Exenatide 1x/Woche 2 mg Initiale Erhebungsperiode Fortgesetzte Erhebungsperiode Drucker et al., Lancet 2008, 372:1240-1250
Änderung des HbA1C (%) Exenatide einmal wöchentlich versus zweimal täglich in der Behandlung von Typ 2 Diabetes Drucker et al., Lancet 2008, 372:1240-1250 0,0 0.0 Exenatide QW, N=148, BL=8.3% Exenatide Exenatide BID, N=147, 2xtägl., BL=8.3% n = 147-0,5-0.5 Exenatide 1xwöchentl., n = 148 p = 0,0023, 1xwöchentl. vs. 2xtägl.D -1,0-1.0-1,5-1.5-2,0-2.0-1,5% -1,9% -2,5-2.5 0 3 6 10 14 18 22 26 30 Zeit (Wochen)