Seminar Praxis der Bewegungsstörungen Therapie des Parkinson- Syndroms II: Spätstadium und nichtmotorische Symptome
IPS- Spätsyndrom Motorische Komplikationen Fluktuationen Dyskinesien Axiale Störungen Nicht-motorische Symptome Psychose Affektstörungen Depression, Angst, Apathie Demenz Autonome Dysregulation urogenital, kardiovaskulär, gastrointestinal Schlafstörungen
Motorische Komplikationen des IPS Fluktuationen Dyskinesien Axiale Störungen End-of-dose-Akinese (wearing-off) Paroxysmales on-off Freezing - off-dose - on-dose Choreiforme Dyskinesien - peak-dose - on-dose - biphasisch Dystonien - off-dose - on-dose Dropped-head Syndrom Kamptokormie Pisa-Syndrom Posturale Instabilität Hypokinetische Wirkfluktuationen Hyperkinetische Wirkfluktuationen
Levodopa-Langzeitsyndrom L-DOPA-Plasmakonzentration (ng/ ml) 2500 2000 OFF D D D ON ON ON OFF OFF OFF 1500 D D D D D D 1000 500 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Zeit (h)
Fluktuationen sind multimodal! on-dyskinesien, on-freezing Psychose, Affekt- und Verhaltensstörungen DA-Dysregulationssyndrom: Manie, Suchtverhalten, Hypersexualität ON ON ON OFF OFF End-of-dose Akinese, Rigor, Tremor, off-dystonie, off-freezing Affekt- und Verhaltensstörungen: Depression, Apathie
Die Therapie mit Levodopa geht mit der Entwicklung motorischer Komplikationen einher Klinische Wirkung On Off Klinische Wirkung Klinische Wirkung Levodopa 2 4 6 Levodopa 2 4 6 Zeit in Stunden Levodopa 2 4 6 Erkrankung im Frühstadium Gleichmäßige, lang andauernde klinische Wirkung Geringe Inzidenz an Dyskinesien Erkrankung im mittleren Stadium Verkürzte Dauer der klinischen Wirkung Erhöhte Inzidenz an Dyskinesien Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium Die klinische Wirkung spiegelt die Levodopa- Plasmaspiegel wider Die On-Zeit geht mit Dyskinesien einher Dyskinesie-Schwelle Schwelle des motorischen Ansprechens nach Obeso et al., 2000
Oberstes Therapieprinzip der motorischen Komplikationen: Ausreichende Substitution von Dopamin bei gleichzeitiger Verminderung der pulsatilen dopaminergen Stimulation des Striatums! * Fraktionierung der Levodopa-Medikation * Verkürzung der Einnahmeintervalle * mäßige Verringerung der Einzeldosen * Kombination mit COMT- und MAO-Hemmer (erhöht LD Bioverfügbarkeit) * Kombination mit Dopaminagonisten, Amantadin (additive Wirkprinzipien) * Kontinuierliche Applikation von Levodopa (Duodopa) oder Dopaminagonisten (ApoGo) unter Umgehung der Magenpassage
Typisches Behandlungsschema Madopar LT Levodopa lösl. 1 Uhrzeit 7 10 13 16 19 22 Madopar 125 T Levodopa 1 1 1 1 Madopar Depot Levodopa ret. 1 Comtess 200 COMT 1 1 1 1 Azilect 1 mg Requip 5 mg MAO-B DA 1 1 1 1
Auch retardiertes Levodopa verhindert die Pulsatilität nicht und kann zu motorischen Komplikationen führen Levodopa-Plasmakonzentration (ng/ml) Retardiertes Levodopa als Tagesmedikation eher ungeeignet! 2500 2000 1500 1000 500 0 07.00 Verzögertes On aufgrund unregelmäßiger Resorption 09.00 200 mg ret. Levodopa 11.00 13.00 Uhrzeit Tal 15.00 % der Patienten mit motorischen Komplikationen 20 15 10 5 0 17.00 Levodopa Retard- Levodopa 0 1 2 3 4 5 Jahr 19.00 Stocchi, 2006 Koller et al., 1999
Akuttherapie der off-phase Early-morning akinesia (with dystonia) Levodopa retard 100-200 mg lösliches Levodopa (Madopar LT ) 50-200 mg per os mit viel Wasser, z.b. 30 Min. vor Aufstehen Paroxysmale off-phase lösliches Levodopa (Madopar LT ) 50-200 mg per os mit viel Wasser Apomorphin sc. (ApoGo ) über Pen-Injektor, Einzeldosis (1) 3 (6) mg bis zu 10 Injektionen pro Tag, mittlere Tages-Gesamtdosis 30 mg obere Grenze: 100 mg
Therapie der akinetischen Krise Behandlung der Ursache (Dehydrierung, Infekt, Operation, Einnahmefehler) Rehydrierung, Elektrolytausgleich Kalorienzufuhr Thrombose-, Pneumonie-, Dekubitusprohylaxe Ggf. Antipyretika, Antibiotika Amantadinsulfat iv 1-2 x 200 mg (über je 3 h) bis Maximaldosis 3 x 200 mg/d Levodopa löslich über Magensonde Apomorphin (ApoGo) Bolus 2-10 mg sc., anschließend 2-10mg/h sc. über Pumpe Dopmeridon (Motilium) 3 x 20 mg per MS
Behandlung von Dyskinesien Peak-dose: Biphasisch: Off-Dystonie: Reduktion der L-DOPA- Einzeldosen Amantadin Apomorphin-Pumpe STN-DBS hohe (!) L-DOPA- Einzeldosen Madopar LT, ApoGo sc. Apomorphin-Pumpe STN-DBS L-DOPA-Gesamtdosis erhöhen, Levodopa ret. langwirksame DA, COMT Botulinumtoxin i.m. Apomorphin-Pumpe STN-DBS
Nichtmotorische Spätkomplikationen - Antidepressiva - Niedrigpotente und atypische Neuroleptika -Sedativa Psychiatrisch - Domperidon, Lactulose - Urologika - Midodrin, Fluorocortison - Betablocker Vegetativum - Anticholinergika - Sildenafil (Viagra ) - Depression - Demenz, Verwirrtheit - Halluzinationen -Paranoia - Obstipation, Inkontinenz - Art. Hypotonie - Hyperhidrosis - Atemfunktionsstörung - Sexualfunktionsstörung
Dopaminerge Psychose bei 30% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden früh Schlafstörungen, Albträume; dann visuelle Halluzinationen, schließlich paranoide Symptomatik Risikofaktoren: begleitende Demenz, lange Erkrankungsdauer, Schlafstörungen, Depression Therapie: Potentielle Auslöser behandeln (Infekt, Dehydrierung u.a.) Absetzen der Parkinson-Medikamente in folgender Reihenfolge: Anticholinergika Amantadin MAO-Hemmer Dopaminagonisten COMT-Hemmer Levodopa Begleitmedikation absetzen: Benzodiazepine, Trizyklika, Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften Clozapin (Leponex ), Beginn 12.5 mg zur Nacht, ggf. Aufdosieren bis 75 (150) mg, Dosis-Verteilung 1/3 morgens 2/3 abends (kontrollierte Verschreibung! BB-Kontrollen!) Alternativ: Quetiapin (Seroquel ), Beginn 25 mg zur Nacht, Steigerung alle 2-3 Tage bis auf 2 x 125 mg (aber: für diese Indikation nicht zugelassen, Heilversuch!)
Depression bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden, oft auch schon als Frühsymptom Dysphorie, Irritabilität, Pessimismus, Todesgedanken Suizidgedanken häufig, Suizidhandlungen eher selten Ähnelt milder bis moderater Major Depression In 70 % mit begleitender Angststörung Wichtige Abgrenzung zur Depression ist die Apathie: isoliertes Fehlen von Motivation und Eigeninitiative Therapie: Optimale dopaminerge Einstellung Antidepressiva, keine EBM-Daten zur Präparateauswahl SSRI: Paroxetin, Sertralin, Citalopram (KI: Kombination mit MAO-B-Hemmer) Trizyklika: Amitryptilin, Doxepin (cave: oft NW und schlecht verträglich) Andere: Mirtazapin, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetin von Johanniskraut wegen Interaktion mit CYP450 und Photosensibilität eher abzuraten Psychotherapie
Demenz bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden (PDD) Störungen von Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen sowie visuell-konstruktiver und visuell-räumlicher Fähigkeiten Therapie: Cholinesterasehemmer: Rivastigmin (Excelon) 3 12 mg per os (Emre et al., N Engl J Med 2004) cave NW! Clozapin (Leponex ) oder Quetiapin (Seroquel ) bei paranoiden Symptomen und/oder Verhaltensstörungen
Orthostatische Dysregulation Ursache: Affektion autonomer Kerngebiete plus Medikamenteneffekte Therapie: Reduktion oder Absetzen Hypotonie-auslösender Medikation Flüssigkeitszufuhr 2-3 l/d Natriumreiche Diät Nächtliche Kopfhochlagerung Venöse Kompressionsstrümpfe Domperidon (Motilium) 3 x 20 mg Fludrokortisol 0.05 0.2 mg/d Midodrin (Gutron) 3 x 2.5 bis 3 x 10 mg
Gastrointestinale Störungen Hypersalivation: Anticholinergika Botulinumtoxin-Injektionen Gl. Parotis Dysphagie: Kostmodifikation, Schlucktraining Prokinetika (Domperidon) Verzögerte Magenentleerung: Domperidon (Motilium ) 3 x 20 mg [Metoclopramid (Paspertin ) ist bei PS kontraindiziert!] Obstipation: Flüssigkeitszufuhr, ballastreiche Kost Bewegung, Physiotherapie Lactulose (Bifiteral ) oder Macrogol (Movicol )
Blasenentleerungsstörungen meist Detrusor-Hyperaktivität (Urge-Inkontinenz) Ursache: Affektion autonomer Zentren und Medikamenteneffekte plus ggf. weitere Ko-Faktoren, z.b. Prostata-Erkrankungen Therapie: Reduktion/Absetzen von Medikamenten, welche Blasenentleerungsstörungen auslösen können Anticholinergika mit geringer zentraler Wirkung: z.b. Trospiumchlorid (Spasmex) 3 x 15 mg Suprapubischer Blasenkatheter
Schlafstörungen Pathophysiologie: Affektion schlafregulierender Zentren im rostralen Hirnstamm (LC, Raphe, PPN, VTA) plus Medikamenteneffekte Insomnie Schlafhygiene, Depressionsbehandlung Mirtazapin, Zolpidem, Amitryptilin, Quetiapin Nächtliche Akinese Levodopa retard 100-200 mg z.n. Cabergolin, Ropinirol retard z.n. Periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) Levodopa retard 100 200 mg ret z.n. Tilidin retard z.n. REM-Schlafverhaltensstörung (RBD) Nächtliche respiratorische Störungen ncpap Exzessive Tagesmüdigkeit Reduktion/Absetzen von Sedativa Modafinil (Vigil )