10 Jahre Depressionsforschung im Kompetenznetz Depression Suizidalität Plasmaspiegelmessung und Genotypisierung zur Steuerung der antidepressiven Therapie Christoph Hiemke, Mainz München, d. 05.11.09
Traditionelle Dosisanpassung Dosis Empfohlener Dosis-Bereich Blutspiegel Therapeutischer Blutspiegel Ansprechen Stab s e u g, Stabilisierung, Besserung, Remission Zeit Klaus Mann Entscheidung über Dosisanpassung basierend auf klinischen Befunden
Blutspiegel-unterstützte Dosisanpasung Dosis Empfohlener Dosis-Bereich Blutspiegel Therapeutischer Blutspiegel Ansprechen Stab s e u g, Stabilisierung, Besserung, Remission Zeit Entscheidung über Dosisanpassung basierend auf TDM Klaus Mann
Plasmaspiegelmessung (TDM) und Genotypisierung zur Steuerung der antidepressive Therapie Stand 1999 Nutzen von TDM für einige trizyklische Antidepressiva Vermeidung von Intoxikationen Nutzen von TDM für neue Antidepressiva unklar Referenzbereiche (therapeutische Bereiche) für einige TCAs evaluiert für neue Antidepressiva unklar Anwendung von TDM häufig fehlerhaft Wissen über Anwendung von TDM ungenügend
Lausanne 2004 Pharmacopsychiatry 37 (2004) 243-65 AGNP-Guidelines: Therapeutic p Drug Monitoring in Psychiatry
Plasmaspiegelmessungen für die Optimierung der antidepressiven Therapie Verordnung eines Antidepressivums TDM bei Empfehlungsgrad 1 oder 2 TDM bei spez. Problemen Blutentnahme im Steady state zur Zeit minimaler Blutspiegel Serum oder Plasma Konzentrationsmessung im Labor Anwendung einer validierten Methode mit internen und externen Qualitätskontrollen Befundmitteilung mit Kommentierung innerhalb von 24 h nach Probeneingang im Labor unter Beachtung von Tagesdosis und Komedikation (Wechselwirkungen) Entscheidung über Fortführung oder Änderung der Pharmakotherapie unter Berücksichtigung von Therapieeffekt, Nebenwirkungen, Dauer der Behandlung
Hiemke, Baumann, Laux, Kuss und die TDM-Gruppe der AGNP, Psychopharmakotherapie 2005
Referenzbereiche (Therapeutisches h Fenster)
Bildgebung bei Schizophrenie 100 80 60 D2-receptor occupancy [%] extrapyramidal effects optimal response 40 20 0 poor response Nach Sedvall, Farde 1996 Serum level of neuroleptic [ng/ml]
PET und TDM ung [%] rbesetz Rezepto - therapeutic range - Side effects Optimal response Poor response Plasmakonzentration [ng/ml]
PET und TDM ung [%] rbesetz Rezepto - therapeutic range - Side effects Optimal response Poor response Plasmakonzentration [ng/ml]
Citalopram Relationship Between Striatal Serotonin Transporter (5-HTT) Occupancy and ddose or Plasma Concentration ti of fcitalopram in 18 Healthy and Depressed Subjects a Meyer et al. Am J Psychiatry 2004, 161:826-835
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Hiemke, Baumann, Laux, Kuss und die TDM-Gruppe der AGNP, Psychopharmakotherapie 2005 16
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie 60 120 ng/ml 2 Waldschmitt et. al 2009 C. Hiemke et al. 2005 17
Plasmaspiegelmessung (TDM) und Genotypisierung zur Steuerung der antidepressive Therapie
TDM of tricyclic antidepressants 20 15 10 5 0 Day 7 Day 14 Day 21
TDM-Studie, Subprojekt 3.8 227 Patienten mit Major Depression (MD) Schwere der Symptomatik zwischen Tag 0 (baseline) und Tag 70 wöchentlich mittels HAMD-17 Behandlung mit alten oder neuen Antidepressiva Wöchentliche Plasmaspiegelmessungen Aufenthaltsdauer mit und ohne TDM? Besserung und Verträglichkeit mit und ohne TDM? Hiemke, Kuss, Müller, Rao et al.
60 TDM von Venlafaxin Besser rung im HAMD (% base lin ne) 40 20 18 Tage 24 Tage R 2 = 0.9754 34 Tage mit TDM ohne TDM R 2 = 0.9878 0 0 7 14 21 28 35 42 Shams et al 2005 Behandlungsdauer
TDM von Citalopram Gesamtgruppe TDM Ohne TDM N=55 N=27 N=28 Alter 49 ± 12 47 ± 15 50 ± 11 [Jahre] Geschlecht [%, m/w] Krankheitsdauer [Monate] 48/52 59/41 37/63 11 ± 16 12 ± 21 10 ± 11 Studienaufenthalt [Tage] Gesamtaufenthaltsdauer [Tage] 51 ± 51 56 ± 69 44 ± 20 64 ± 34 64 ± 30 64 ± 40 Schweregrad der Erkrankung BL [HAMD-Score] 24 ± 5,7 24 ± 5,4 24 ± 6 HAMD Reduktion 14 ± 26 17 ± 23 10 ± 30 [%]
40 TDM von Citalopram [%] MD BL Re eduktion 20 R 2 = 0,9603 mit TDM, n=28 R 2 = 0,6807 ohne TDM, n=27 HA 0 N=55 7 14 21 28 35 Studientag [d]
Plasmaspiegelmessung (TDM) und Genotypisierung zur Steuerung der antidepressive Therapie
TDM und Genotypisierung e 227 Patienten mit Major Depression (MD) Schwere der Symptomatik zwischen Tag 0 (baseline) und Tag 70 wöchentlich mittels HAMD-17 Behandlung mit SSRI (Citalopram, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin) Plasmaspiegel der SSRI Genotyp des Serotonin-Transporters (5-HTTLPR) 69 Patienten Dreimüller, Tadić, Müller, Laux, Maier, Röschke, Dragicevic, Bondy, Zill, Hiemke, 2008
30 Remissionsraten bei 5-HTTLPR L- und S-Allel- Trägern in Abhängigkeit g der Serumkonzentrationen 25 27 % L-Allel-Träger sionsrat te (%) Remis 20 15 10 8% 8% S-Allel-Träger 5 4% 0 niedrig i hoch h Plasmakonzentration
TDM und Genotypisierung e Depressive 5-HTTLPR L-Allel Träger zeigen ein besseres Ansprechen unter hoher Serumkonzentration von SSRI gegenüber Patienten mit niedriger Serumkonzentration. Bei S-Allel Trägern unterscheidet sich der Therapieerfolg bei hoher und niedriger Serumkonzentration von SSRI nicht. Dreimüller, Tadić, Müller, Laux, Maier, Röschke, Dragicevic, Bondy, Zill, Hiemke
TDM und Genotypisierung e Erklärung der Remissionsraten möglich Einfluss der Serumkonzentration (p=0,002) Vorhandenseins des L-Allels (p=0,03) Varianz (r²), die durch die beiden Variablen erklärt werden kann: 17%
TDM Citalopram Woche 2 vs Woche 5
ROC Analyse TDM Citalopram Cut-off für Early Improvement: 23,7 % mit einer Sensivität von 71% und einer Spezifität von 75 % 23,7%
Anwendung von TDM
Venlafaxin-Befund
Venlafaxin-Befund Dieser Befund enthält Fehler!!! Welche?
Venlafaxin O-Desmethylvenlafaxin Ther. Bereich 200-400 ng/ml Summe: (Summe Venlafaxin + 603 ng/ml O-Desmethylvenlafaxin)
TDM von Escitalopram Fallbericht Patient t F.V. Alter: 61 Jahre Diagnose: MDE Diagnose: MDE, essentielle Hypertonie In ambulanter Behandlung, arbeitsunfähig für Monate Bluthochdruck eingestellt mit Bisoprolol, Amlodipin, Irbesartan Dosissteigerung von Escitalopram unter Kontrolle der Blutspiegel bis 120 mg/d (max. Dosis 20 mg/tag) Blutspiegel von Escitalopram Ergebnis: 39-50 ng/ml Escitalopram a (TB 15-80 ng/ml).. ng/ml Desmethylescitalopram Stabile Remission
Steuerung der antidepressiven Therapie durch Messung von Plasmaspiegeln, bei neuen Antidepressiva insbesondere bei spezifischen Problemen (fehlendes Ansprechen, Kombinationen, Compliance-Überprüfung, p Alterspatienten, Kinder und Jugendliche und andere) Messung des Genotyps bei SSRI (5HTT) Messung der Psychopathologie
Plasmaspiegelmessung (TDM) und Genotypisierung zur Steuerung der antidepressive Therapie Stand 2009 Nutzen von TDM für trizyklische Antidepressiva zur Verhinderung von Intoxikationen, verbessertes Ansprechen Nutzen von TDM für neue Antidepressiva verbessert, insbesondere bei Problemlösungen, Einzelfälle Referenzbereiche (therapeutische Bereiche) verbesserte Datenlage (Duloxetin, PET-Untersuchungen) Konsensus-Leitlinien Anwendung von TDM verbessert, weitere Verbreitung, aber häufig noch fehlerhaft Wissen über Anwendung von TDM Verbessert durch Konsenus-Leitlinien
Dank an TDM-Projekt Aleksandra Dragicevic, Miriam Fric, Katja Grasmäder, Emma Hermann, Hans-Joachim Kuß*, Gerd Laux, Matthias J. Müller*, Marie Luise Rao*, Joachim Röschke, Wolfgang Oehl und andere Nadine Dreimüller, Elnaz Ostad Haij, Klaus Mann, Andre Tadić, Stefanie Wagner TDM-Gruppe der AGNP Genotypisierung Manfred Ackenheil +, Wolfgang Maier, Brigitta Bondy, Peter Zill