Klinik für Innere Med. I Abt. f. Hämatologie & Hämostaseologie M-T. Krauth, WR. Sperr Klinik für Innere Medizin I Abteilung Hämatologie & Hämostaseologie Medizinische Universität Wien
Inzidenz der AML AML: cirka 2 Fälle pro 100,000 Einwohner/Jahr Inzidenz steigt mit dem Lebensalter; >65 Jahre: 15/100000/Jahr 18 16 Inzidenz, Fälle/100 000 14 12 10 8 6 2 4 0 Alter (Jahre) Rowe, Leukemia 1998
Symptome Zahnfleischentzündungen, Zahnschmerzen, Therapie-refraktär! Gingivahyperplasie, ev. Hautveränderungen Plötzlicher Leistungsabfall, Müdigkeit Infektionen (Pneumonie und insbesonders perianale Abszesse) Blutungsneigung (Spontanhämatome, Zahnfleischbluten, Petechien) Knochenschmerzen Neurologische Probleme Hepatomegalie, Splenomegalie
Diagnostik bei Verdacht auf AML Blutbild + Differentialblutbild Gerinnungsstatus Chemie, LDH, CRP... Knochenmarkspunktion (Histologie, Morphologie, Leukozytentypisierung, Zytogenetik, Molekularbiologie)
Definition der AML FAB Klassifikation 30% Myeloblasten im peripheren Blut oder Knochenmark WHO Klassifikation 20% Myeloblasten im peripheren Blut oder Knochenmark
Prognostische Faktoren bei AML Günstig Alter < 55 Jahre Guter Allgemeinzustand CBF-Leukämien: inv16, t (8;21) t(15;17) - AML M3 Leukozytenzahl <30000 Alter 55 Ungünstig Schlechter Allgemeinzustand Vorangegangene hämatologische Erkrankung Therapieassoziierte t-aml Komplexe chromosomale Anomalien, Veränderungen Chromosom 3, Trisomie 8, Monosomie 5 od. 7, t(6;9), t(9;22), 11q23-Aberrationen hohe Leukozytenzahl > 100000
Überlebenschance bei AML 1.0 Wahrscheinlichkeit des Überlebens 0.8 0.6 0.4 0.2 ungünstig günstig intermediär 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Monate
Fragen nach Diagnosestellung: Ist eine aggressive zytoreduktive Therapie (Chemotherapie, ggf KMT) überhaupt möglich? 1. Erlaubt das (biologische) Alter und der AZ des Patienten eine aggressive Therapie? 2. Ist der Patient mit einer aggressiven Therapie einverstanden (Aufklärung über mögliche Alternativen)? 3. Ist angesichts des Alters des Patienten eine Stammzelltransplantation in Erwägung zu ziehen (Familien-spender oder Fremdspender; 60-65 Jahre)?
Therapieansätze - Ziele A. Induktionstherapie: um so rasch wie möglich eine komplette Remission zu erreichen B. Konsolidierungstherapie: um den malignen Klon nach Erreichen einer kompletten Remission vollständig zu eliminieren C. ev. Erhaltungstherapie
Ergebnisse Chemotherapie (+/- KMT) Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Overall Survival; AML all pts 1994-2006 Induction: DAV 3+5+7 (in case of blast cell persistence MiDAC, FLAG) Consolidation <60: HiDAC (4x) or SCT;Consolidation <60: IDAC (4x) <60 years; n=178; median age: 43 (range 16-59) 60 years; n=180; median age: 71 (range 60-89) 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Months
Ergebnisse KMT EBMT LFS at 5 years LFS at 5 years HLA-identical sibling transplant n=8534 Matched unrelated donor transplant n=3747
Inzidenz und Altersverteilung in der ALL Inzidenz: cirka 1 Fall pro 100.000 Einwohner/Jahr 2 Häufigkeitsgipfel: a) Kindheit (5,3/100.000/Jahr) b) >80 Jahre (1/100.000/Jahr)
Diagnostik bei Verdacht auf ALL Peripheres Blut: Blutbild, Differentialblutbild & Retikulozyten Gerinnungsstatus Immunphänotypisierung Molekularbiologische Untersuchung Tryptase HLA-Typisierung Stammzellen Chemie, CRP... Knochenmark: Ausstrich (Morphologie) Stanze (Histologie) Immunphänotypisierung Zytogenetik Molekularbiologische Untersuchung Stammzellen
Liquorpunktion Muss immer im Rahmen der Diagnostik durchgeführt werden (inkl. i.th. Zytostatikatherapie) Ein ZNS-Befall besteht bei bei erhöhter Zellzahl (>19/3 Zellen), bei Präsenz von lymphatischen Blasten wenn durch CT od. MRT leukämische Infiltrate nachgewiesen sind
Klassifikation der ALL (FAB/WHO) >20% lymphatische Blasten im peripheren Blut und Knochenmark FAB B-Linien ALL (76%): pro-b-all (11%) c-all (51%) prä-b-all (10%) B-ALL (4%) T-Linien ALL (24%): pro T-ALL (6%) T-ALL (18%) WHO Vorläufer B-Zell lymphoblastische Leukämie Burkitt-Lymphom / B-ALL Vorläufer T-Zell lymphoblastische Leukämie T-Zell Leukämie
Hölzerprotokoll (GMALL 2003) Langwierige Therapie mit multiplen Chemotherapie- zyklen oder HSCT 1 53
Overall Survival: Einfluss des Alters 1.0 Überlebenswahrscheinlichkeit 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 40 >70 70 60 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 >60 Jahre 31-60 30 20 30 50
Overall Survival: Rolle von BCR/ABL Überlebensahrscheinlichkeit 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Die Prognose der Ph+ ALL ist seit dem Einsatz von Glivec bedeutend besser geworden! B (Burkitt)-ALL BCR/ABL-pos. ALL 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Jahre BCR/ABL-neg, non Burkitt - ALL ALL
Inzidenz und Altersverteilung in der CML CML: cirka 10% aller Leukämien im Erwachsenen Inzidenz: 1-2/100.000/J (mit dem Alter zunehmend) 18 16 Inzidenz, Fälle/100 000 14 12 10 8 6 2 4 0 Alter (Jahre)
Klinik und Diagnostik bei CML Klinik: Blutbild: Splenomegalie (Anämie) Leukozytose Thrombozytose Anämie: Hb < 11g/dl Differentialblutbild: Linksverschiebung Basophilie Eosinophilie Knochenmarksausstrich & -biopsie, Stammzellen Zytogenetik & Molekularbiologie t(9;22), BCR/ABL-1
Klinik und Diagnostik bei CML Nachweis des Philadelphiachromosoms bzw. der t(9;22) und des BCR/ABL Onkogens Zytogenetik FISH PCR
Klinik Verlauf und Symptome: Chronische Phase: allmählicher Anstieg der Leukozytenzahl im Blut und KM Splenomegalie (70 95%) geringe Leistungsminderung ggf. Müdigkeit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, gut therapierbar Akzelerierte Phase: 10-19% Blasten im periheren Blut od. Knochenmark, 20% Basophilie, Thrombopenie (<100 G/l), persistierende Thrombozytose (>1000 G/l) Therapierefraktäre steigende Leukozyten u. Splenomegalie zytogenetische Evolution weniger gut therapierbar Blasten-Phase: >20% Blasten im peripheren Blut od. Knochenmark extramedulläre Blastenproliferation oder fokale Blastenvermehrung (2/3 myeloisch, 1/3 lymphatisch) Schlechte Prognose! sehr schlecht therapierbar oft refraktär
CML: Therapieoptionen Hydroxyurea: Ribonukleotid-Reduktasehemmer, nur Zellreduktion, keine zytogenetische Remission, keine Auswirkung auf Progression INF-alpha: Verlängerung der Überlebenszeit, bei 5 Mio.U/m² ~ 20-30% zytogen. Remissionen, Kombination mit ARA-C ist der IFN- Monotherapie überlegen O C H2N NHOH Tyrosinkineaseninhibitoren: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Stammzelltransplantation: Bei jungen Patienten mit passendem Spender bei Versagen von Imatinib
Overall Survival bei CML 1.0 probability of survival 0.8 0.6 0.4 0.2 Imatinib, n=43 IFN Imatinib, n=49 SCT, n=49 IFN, n=39 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 144 180 216 252 months
Inzidenz und Altersverteilung in der CLL Häufigste Leukämieform Inzidenz: 3-5/100.000/J; 70-jährige: 10/100000 pro Jahr; Unter 50-jährige: 1/100000 pro Jahr
Klinik bei CLL Die meisten Patienten sind asymptomatisch (ca. 70%) Klassische ist schmerzlose Lymphadenopathie (initial 50% der Patienten) Hepatosplenomegalie Müdigkeit, Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust (B-Symptomatik) Lymphozytose oft zufällig entdeckt, da Patienten oft asymptomatisch
Diagnostik bei Verdacht auf CLL Peripheres Blut: >5000 Lymphozyten/µl, die klein und reif erscheinen Gumprecht sche Kernschatten
Diagnostik bei Verdacht auf CLL Immunphänotypisierung: Koexpression von CD5 und CD19 in 97% der B- Lymphozyten Leichtkettenrestriktion
Diagnostik bei Verdacht auf CLL Normalmark CLL CLL Knochenmarkspunktion LN-Biopsie
Stadieneinteilung der CLL Binet A Binet B Binet C Rai 0 Rai I Rai II Rai III Rai IV absolute Lymphozytose im peripheren Blut und Lymphozytose im Knochenmark Hb>10 g/dl (f) >11g/dL (m), Thrombozyten >100000/µl < 3 befallene LN-Regionen wie A, plus 3 oder mehr befallene LN-Regionen wie A oder B, aber Hb<10/11 g/dl od. Thrombo <100000/µl absolute Lymphozytose im peripheren Blut und Lymphozytose im Knochenmark wie Stadium 0 plus vergrößerte Lymphknoten (LN) wie Stadium I plus Splenomegalie oder/und Hepatomegalie wie Stadium II plus Anämie (Hb < 11g/dl) wie Stadium III plus Thrombozytopenie (<100.000/µl)
CLL - Standard Therapie Bisher existiert kein kurativer Therapieansatz Therapie erst wenn Probleme auftreten Abfall von Hb oder Thrombozyten Lokale Probleme durch Lymphadenopathie, Hepato- oder Splenomegalie Leukozytenverdoppelungszeit < 1 Jahr ausgeprägte B-Symptomatik Wichtige therapeutische Substanzen: Neue targeted drugs: Ibrutinib Idelalisib Chlorambucil, Fludarabin Antikörper (Rituximab, Alemtuzumab,..)
Pflug N et al, Blood 2014;124:49-62. Überleben nach Stadium
Klinik für Innere Medizin I Abteilung f. Hämatologie u. Hämostaseologie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!