Gliederung IgA Nephropathie Epidemiologie, Pathologie, Pathogenese Merkmale, Diagnose Ätiologie Behandlung und Prognose DIM-Assistentenweiterbildung 18.September 2006 Rekurrenz nach Transplantation Dr. med. A. Corsenca, Nephrologie, USZ Einführung Epidemiologie 1968 Erstbeschreibung durch Jean Berger Maladie de Berger Direkte Immunfluoreszenz Mesangiale IgA Ablagerungen Pathogenese unklar Meist ein Zufallsbefund Abklärung Proteinurie Abklärung Mikrohämaturie Manifestation Jüngere Männer (2:1-6:1) Meist 16-35j. (bei Bx) Episodenhafte Makrohämaturie Zeitliche Assoziation mit viralem Infekt der OAW od nach starker körperlicher Anstrengung Proteinurie in unterschiedl Ausmass In 20% der Bx-gesicherten Fälle langsame Nierenfunktionsverlust über 10-20J. Epidemiologie Epidemiology one of, but the most common GN V.a. asiatische und kaukasische Population Studie mit 13.519 Nierenbx, 45% aller primären GN IgA-Nephropathien Li,LS,Liu,ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: Kidney Int 2004; 66:905 Relativ grosse regionale Unterschiede in der Prävalenz unterschiedl. Tenor eine isolierte Hämaturie mit milder Proteinurie zu biopsieren 11-25% aller Nieren-Bx, wobei wohl noch viel höher!! 25-50 Fälle auf 100.000 IgA is usually a progressive Disease Szeto CC et al. Am J. Med 2001; 110 1/3 clinical remission: resolution of proteinuria and hematuria 1/3 progressive decline in GFR to ESRD over 20y 1/3 benign chronic course of persistent hematuria and proteinuria <1g/d 1
Pathogenese (noch nicht definitiv entschlüsselt!) Pathogenese (noch nicht definitiv entschlüsselt!) Abnorme IgA-Regulation Gestörte mukosale Immunität Zirkulierender Immunkomplex chronische Exposition mit einem Umwelt-Ag? Erhöhte Zahl an IgA-spez. B u. T-Lymphozyten nach OAW-Infekt whs. Exzessive mukosale IgA Antwort od. IgA stammt aus dem KM quantitative Störung Abnorme Glykosilierung des IgA1 qualitative Störung gesteigerte mesangiale Ablagerung von IgA1-Ag Komplexen Alterierte Mesangiale Zellfunktion (TGF-beta, NO-Synthase, Endothelial growth-factor Synthese ) IgA Komplexe binden nicht C1, dh. Elimination aus Zirkulation reduziert, was Ablagerung begünstigt Glomerulärer Schaden durch Komplement-Aktivierung! Gestörter IgA Abbau? Positiv für IgA Positiv für IgA Pathogenese (noch nicht definitiv entschlüsselt!) Klinische Präsentation Aber: Keine IgA Nephropathie bei IgA Myelom od. HIV trotz hoher zirkulierender Konzentrationen an IgA verantwortliches Ag für Aktivierung der IgA- Ablagerung noch unbekannt! Positiv für IgA 40-50% d. Pat. eine od. mehrere Episoden von Makrohämaturie in engem zeitlichen Zusammenhang nach OAW-Infekt (meist nach 1-3 Tagen) Evtl. Dysurie u. Flankenschmerzen 30-40% d. Pat. Mikrohämaturie und milde Proteinurie Makrohämaturie evtl. später in 20-25% dieser Pat. <10% akute GN mit Ödemen, art.ht, NI und Hämaturie 37j. männlicher Patient Urinsediment: Dysmorphe Erythrozyten CrCl 60ml/min 2
Diagnose Plasma-IgA ungenügende Sensitivität und Spezifität (in 30-50% ) Nierenbiopsie DD hereditäre Nephropathie Minimal change disease Purpura Schönlein-Henoch Proteinurie >1g/d, steigendes Serumkrea, Hypertonie Isolierte Hämaturie, Proteinurie <0.5g/d: KEINE Bx- Indikation (keine therapeut. Konsequenzen) Hautbx nicht genug prädiktiv Diagnose Bei Diagnose bereits nephrotisches Syndrom Meist proliferative GN oder Koexistierend IgA Nephropathie mit minimal change Glomerulopathie Lichtmikroskopie Lichtmikroskopie Fokale (<50% d. Glomerula) od. diffuse mesangiale Proliferation u. Matrix-Expansion (siehe Bild) Segmentale Halbmonde relativ häufig Bei Sampling error meist nicht vorhanden Initial wenig od. keine Glomerulosklerose Glomerulosklerose meist mit NI und Proteinurie im nephrot. Bereich assoziiert Pathognomonisch Immunofluoreszenz IgA Ablagerungen (auch C3 und IgG) mesangial, weniger in d. glomerulären Kapillarwand DD Lupus-Nephritis» auch IgA Ablagerungen aber mehr IgG, zudem C1q Ablag. und unterschiedl. serologischklinische Merkmale Positiv für IgA 3
Histologie EM Immunkomplexablagerungen (primär nur im Mesangium), auch subendothelial u. subepithelial Anzahl u. Grösse der Ablagerungen korreliert mit Schweregrad in LM 37j. männlicher Patient Ursachen Ursachen Primär Idiopathisch mit ausschl. renalem Befall Sekundär Schwere meist äthylische Hepatopathie (z.b. mit Zirrhose) Assoziation bis 30% d. Fälle mit IgA-N Insuffizienter IgA-Abbau durch Kupferzellen Gluten Enteropathie 30% der Patienten IgA-Antigliadin-AK, Ablagerung von Gliadin-Antigliadin Immunkomplexen in Glomerula Ursachen Ursachen Sekundär HIV-Infektion Normalerweise assoziiert mit fokaler Glomerulosklerose zunehmende Fallbeschreibung mit IgA Nephropathie Im EM: multiple tubuloretikuläre Strukturen im Endothel Wegener Granulomatose Case reports mit IgA-N während Remission unter Immunsuppression Wiederholte OAW-Infekte mit Hämaturie aber ohne Vaskulitisrekurrenz bzw. ANCA-Anstieg Therapieansatz schwierig (teils nach Reduktion der Immunsuppression besser) Sekundär Familiarität Italienische Studie mit 269 asympt. 1.Grad Angehörigen, davon 1.5% mit IgA In 50% aller Fälle Genregion auf Chrom. 6q22-23 Bakterielle Infekte Assoziation bei Staph.aureus aber auch Hämophilus parainfluenzae Infekt Anderes Dermatitis herpetiformis, seroneg. Arthritis (v.a. Bechterew), diss. Tbc, Bronchiolitis obliterans, Mycosis fungoides, Reiter- Syndrom, HB u. fragl. Assoziation mit CMV (nicht bestätigt) 4
Natural History of Mild IgA Natural History of Mild IgA 72 consecutive patients with hematuria and <0.4g proteinuria/day Normal renal function Hong Kong Population Mean age 27y 78% female Adverse events defined as Porteinuria >1g/day Hypertension Serum creatinine > 120umol/L Szeto CC et al. Am J Med 2001; 434 Szeto CC et al. Am J Med 2001; 434 Natural History of Mild IgA Natural History of Mild IgA Median follow up 7 years 44% adverse events 33% proteinuric 26% hypertensive 7% impaired renal function 42% persistently abnormal urinalysis Only 10 patients (14%) went into complete remission Szeto CC et al. Am J Med 2001; 434 Szeto CC et al. Am J Med 2001; 434 Natural history der IgA Nephropathie Treatment of IgA Nephropathy Fish oil Low antigen diet Kein Gluten, Eier, Fleisch damit mukosales IgA-System inaktiviert bleibt ACE inhibitors and/or ARBs Bx mit Halbmonden oder diffus proliferativer GN Corticosteroids Cyclophosphamid / Azathioprin Cyclosporine Mycophenolate mofetil Szeto et al. Am J Med 2001 5
Cumulative % of Patients with IgA treated with Fish Oil or Placebo with Increased Creatinine > 50% in 2-Yr Period Cumulative % of Patients with IgA treated with Fish Oil or Placebo with ESRD or died during or after 2-Yr Treatment Period Donadio JV et al. N Engl J Med 1994; 331:1196 Donadio JV et al. N Engl J Med 1994; 331:1196 Fish Oil Therapy for IgA Nephropathy Combination Treatment of ARB-II and ACE inhibitor in non-diabetic rean disease (COOPERATE): a randomized controlled trial Meta-analysis 5 controlled studies Mean effect of fish oil not statistically significant in Reduction of Proteinuria Probability of a minor benefical effect was 75% Dillon JJ. J Am Soc Nephrol 8:1997 N Nakao et al. The Lancet 2003 Combination Treatment of ARB-II and ACE inhibitor in non-diabetic rean disease (COOPERATE): a randomized controlled trial Therapie ACE-Hemmer od. ATII-Blocker Ziel BD <120/80mmHg, Zielproteinurie <1g/d, intraglom. Druck Auch bei Normotonie + Proteinurie >1g/die D.h. unabhängig von Höhe der Proteinurie!! Kombination ACE-Inhib. + ATII-Blocker bei Stagnation/Progression der Proteinurie N Nakao et al. The Lancet 2003 6
Low Risk Proteinurie < 1.5g/d GFR normal High Risk Proteinurie > 1.5g/d GFR vermindert Empfehlung: Blutdruck <120/80 mmghg Blood pressure reduction associated with preservation of renal function in hypertensive patients with IgA nephropathy: a 3-year follow-up. Kanno et al. Clin Nephrol 2000; 54: 360 365 ACE-I/ARB Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Russo et al.am J Kidney Dis 1999; 33:851. Steroide? Early treatment with corticosteroids ameliorates proteinuria, proliferative lesions, and mesangial phenotypic modulation in adult diffuse proliferative IgA nephropathy. Shoji et al. Am J Kidney Dis 2000; 35: 194 201 Empfehlung: Blutdruck <120/80 mmghg ACE-I/ARB Immunsuppression Corticosteroids in IgA nephropathy. A randomised controlled trial. Pozzi et al. Lancet 1999; 353: 883 887 Corticosteroids Effectiveness in IgA nephropathy: Long-term results of a randomized, controlled trial. Pozzi et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 157 163 Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy. Ballardie et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 142 148 High Risk: Proteinurie > 1.5 g/d, GFR vermindert Therapieschema nach Pozzi Steroide prospective trial 86 patients with proteinuria (1 to 3.5 g/day) Serumkreatinin less than 1.5 mg/dl [133 µmol/l] supportive therapy alone or corticosteroids (1.0 gram of iv methylprednisolone for 3 consecutive days at the beginning of months 1, 3, and 5 combined with 0.5 mg/kg of oral prednisolone given on alternate days for six months Six years, corticosteroid regimen associated with a markedly lower incidence of the primary end point (doubling in the serum creatinine concentration in 2 versus 21 percent). benefit continued at subsequent follow-up at 10 years Floege NDT 2003 Pozzi, C, Lancet 1999; 353:883. Pozzi, C, J Am Soc Nephrol 2004; 15:157. Therapie Most nephrologists do not treat mild, stable, or very slowly progressive IgA nephropathy with corticosteroids. If steroids are tried, the benefit must be weighed against toxicity! Pozzi et al. J Am Soc Nephrol 2004 Locatelli, F, Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1057 7
Therapieschema nach Ballardie Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy. Ballardie et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 142 148 More aggressive treatment may be appropriate in patients with progressive IgA nephropathy oral prednisone and cyclophosphamide for 3 months followed by 2 years of azathioprine 72% 5-year survival, whereas untreated patients only had 5% 5- year survival Follow up after 2 to 6 years Renal preservation Treatment Group: 82, 82, 72, 72% nach 2, 3, 4, 5J. Renal preservation Controls: 58, 47, 26, 6% Renal loss reduced/arrested in 1/3 Randomisiert 38 Patienten mit IgA Nephropathy Keine Immunosuppression PDN 40 mg/d / Cylcophosphamid 1.5 mg/kg/d für 3 Mte, dann Azathioprin 1.5 mg/kg/d für 2 Jahre Ballardie FWJ Am Soc Nephrol 13:142-148, 2002 Sandimmun MMF in IgA-Nephropathy Nephrotoxisch Gute Ansprechrate Aber rasche Rezidive nach Absetzen MMF alleviates persistent proteinuria Tang S et al., Kidney Int, 2005; 68 No benefit in renal function outcome with MMF Maes BD et al., Kidney Int, 2004; 65 MMF vs. Placebo in patients with advanced IgA nephropathy Frisch G, Appel G et al., NDT 2005 If MMF is to be used, it must be used early! MMF MMF Tabellen Tabellen 8
Prognose Prognose ESRD in 15% nach 10J u. 20% nach 20J 30-50% art. Hypertonie 10% nephrotisches Syndrom (... Lipidsenker empfohlen!) Klinische Prädiktoren für Progression! Steigendes Serumkreatinin Proteinurie >1g/d Arterielle Hypertonie Männl. Geschlecht Junges Alter zum Zeitpunkt der Dg Intermitt. Hämaturie < Risiko als Dauerhämaturie mit Proteinurie Ca. 30% reduzierte GFR nach 3J Bei Proteinurie >3.5gr/d ist GFR Verlust ca. 9ml/min/Jahr Histologische Merkmale der Progression Glomeruläre und interstitielle Sklerose, extrakapilläre Proliferation (Halbmond-Bildung) Im EM elektronendichte Immunkomplexablagerungen (v.a. mesangial) Progression v.a. durch tubuloinsterstitiellen Schaden als durch glomerulären Befall bedingt! Genetische Assoziation Studiendaten sind oft im Konflikt untereinander, dh unklar! Algorithmus bei IgA Nephropathie Proteinurie < 0.5g/d Cl > 60ml/min und stabile GFR Proteinurie > 0.5g/d Cl < 60 oder Schnell GFR Unser Patient Erste 4 Monate PDN (alle 2Tg), Endoxan (monatl.) und Zestril PDN, Imurek, Zestril bis 2J. nach Dg Aktuell Imurek, Zestril ACE +/- ARB 3 Monate BD im Zielbereich + Proteinurie < 0.5g/d Jährliche Beobachtung ACE +/- ARB 3 Monate BD im Zielbereich + Proteinurie > 0.5g/d Steroide oder Steroide + Cyclo Crescentic GN Minimal change Mit Int.Schaden (+++) Steroide + Cyclo Steroide ACE +/- ARB Angepasst nach Laville M and Alamartine E. NDT, 2004 (A. Corsenca und M. Pechula Thut 06/2006) Purpura Schönlein-Henoch beim Erwachsenen Vasculitis (ähnlich der mikroskop. Polyangiitis) mit IgA Ablagerungen in kleinen Gefässen; Kapillaren, Venulen od. Arteriolen. Typisch beteiligt Haut, GI-Trakt und Glomerula, auch Arthralgien/Arthritis Purpura Schönlein-Henoch 37 Pat zw. 1974-2004 30% zu ESRD innert 10J. RF: Proteinurie >1g/d, art. HT bei Diagnose, Alter <30J, Männer, Halbmonde, interst. Fibrose, Tubulusatrophie Steroide keinen signifikanten Benefit Shrestha S, Ballardie F. et al., QIM 2006, 99 9
Rekurrenz nach Nierentransplantation Rekurrenz nach Nierentransplantation Studien mit kleinen Fallzahlen Bis 50-60% Rekurrenz der IgA-Nephropathie nach 5J. Davon whs. 45-70% Graft Verlust (retrospektiv analysiert!) Einziger Prediktor Längere Zeit nach Transplantation Grösste Studie aus Australien mit 532Pat. 10 Jahresinzidenz eines Graft-Verlusts durch Rekurrenz bei 9.7% Allgemein 10J. Ueberleben eines Pat. mit IgA-N ist gleich wie jenes bei Pat. mit anderer Grunderkrankung Kontroverse Daten bezüglich Spender-Einfluss D.h. Kadaverniere od. Lebendspende, keines beeinflusst Rezidivrate! HLA-Spezifizität Einfluss v.a. bei Präsenz von HLA-B35 od. HLA-DR4 Chronische Abstossung und vermehrt zirkulierendes IgA ungünstig für Graft-Überleben Zeitpunkt der Rekurrenz 30-60Mt Marker für Progressionsrisiko Proteinurie (>1g/d), erhöhte Sklerose (>30% d. Glomerula) und Fibrose Behandlung und Vorbeugung Immunsuppression hat bislang keinen Einfluss Hinweise dass MMF Risiko etwas reduziert ACE-Hemmer auch hier vorteilhaft Schwangerschaft und IgA Nur bei GFR<70ml/min, unkontr. art. HT, schwerer arteriolärer u. tubulointerstitieller Aktivität... Erhöhtes Risiko für eine Funktionsverschlechterung Besten Dank! Rekurrenz nach Transplantation RAAS Andere Ursachen von glomerulären IgA-Ablagerungen Lebererkrankungen mit IgA Nephropathie Nach Lebertransplantation rückläufig Transplantation einer Niere mit IgA-Ablagerungen Keine wirklich guten Daten LEBER * Chymaseweg Dist. Sammelrohr Prox. Sammelrohr NNR *: fördert auch Bradykininabbau, daher weniger Vasodilatation! 10