Therapie der rheumatoiden Arthritis NSAIDs DMARDs Glucocoticoide Pathophysiologie Erstdiagnose Progression Methotrexat RA Pathogenese Genetische Entzündung Disposition Trauma Infektion Abnorme Antigenpräsentation Makrophagen, dendritische Zellen synoviale Fibroblasten IL-1 Gestörte IL-12 T-Zell IL-18 Toleranz TNFα T IL-2 M IL-15 IL-17 IFNγ T-Zell aktivierende T Zytokine B synov T CD4+ M. T Makrophagen Immunkomplexe Neutrophileninvasion; aktivierende Zytokine T-Zellaktivierung Klonale Expansion Fibroblasten-, Chondrozyten-, IL-2, IL-15, IL-17, IFNγ Osteoblasten-, Endothelzellen-, Proinflam. Zytok (TNFα Il-1 Il-6) Zellmigration Kollagenase, COX-2 inos PGE2, LTB4, NO Fibroblastenproliferation Adhäsionsmoleküle Entzündung Destruktion 1
Die RA kann alle Organe (welche?) betreffen: Konsequente Therapie: 1. Symptomatische Schmerz- und antiphlogistische Therapie 2. Basistherapie (Krankheitsmodifizierende Therapie) Therapie der rheumatoiden Arthritis Physikalische Th. Diät? Psychologische Th. tnsaids & COXibe Glucocorticoide? Lokale Therapie Gold D-Penicillamin Chloroquin Sulfasalazin Methotrexat Azathioprin Leflunomid Cyclosporin A Cyclophosphamid Etanercept Infliximab Adalimumab Anakinra u.a. Erstdiagnose TW, eine 52 jährige Frau hat seit 4 Monaten folgende Beschwerden: Morgensteifigkeit generalisierte Muskel- und Gelenkschmerzen Appetitlosigkeit Müdigkeit Schwellung der Finger. Die körperliche Untersuchung ergibt: bds. symmetrische schmerzhafte Schwellung der MCP und PIP-Gelenke subkutaner Knoten Unterarm li. Labor: BSG 52 mm/h, Hb10,6, Thromb. 480000, Alb. 3,5 g/dl, Fe 40 mg/dl, Ferritin 200 mg/l, pos. Rheumafaktor 1:320 Wegen einer bestehenden Herzinsuffizienz wird sie behandelt mit Xanef (Enalapril) 10 mg/d Furosemid 40 mg/d. Rö bd. Hände: Weichteilschwellung, sonst unauffällig vorläufige Diagnose? 2
Vereinfachtes Schema zur PG-Synthese und Möglichkeiten diese zu hemmen Glucocorticoide: tnsaids: Coxibe: hemmen die COX-2-Induktion (Expression) hemmen die Enzyme COX-1 und COX-2 hemmen das Enzym COX-2 selektiv NSAIDs-Klassifikation SALICYLATE Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, * ESSIGSÄUREN PROPIONSÄUREN KETO-ENOLSÄUREN Selektive COX-2-Hemmer *: unselektive COX-1/-2-Hemmer Diclofenac, Indometacin Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen Piroxicam, Phenylbutazon, Meloxicam Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib (Prodrug) COX-1 / COX-2 Hypothese Physiologischer Stimulus Entzündung COX-1 konstitutiv tnsaids - COX-2 induzierbar Glucocorticoide Coxibe Plättchen (TX A2) Magen, Niere (PGE2) PG s Endothel (PGI2) ( housekeeping enzyme ) Entzündung, Schmerz (nach Vane, NATURE 1994) 3
Nichtsteroidale Antiphlogistika: Nebenwirkungen Haut ZNS Leber Niere Lunge Das Problem: NSAID-induzierte Gastropathie tnsaids sind wirksame Analgetika, aber: (bei chronischer Hochdosistherapie) Von1000 Patienten entwickeln durchschnittlich 100 Patienten ein Ulcusleiden 10 Patienten bekommen Magenblutungen 1 Patient stirbt Singh G., Am. J. Med. 1998, 105 (Suppl. 1B) 325-385 Diclofenac, Naproxen, Meloxicam (nicht selektive COX-Hemmer) Diclofenac (cave Leberenzyme) COX-Hemmung COX1 COX2 BV 30-80% PEB 99% t ½ 2h Tagesdosis 50-150 mg Naproxen COX1=COX2 90-100% 99% 13-15h 0.5-1 g Meloxicam (cave Sulfonamidallergie) COX1 COX2 90% 99% 24h 7.5-15-22 mg 4
Ibuprofen: Pharmakokinetik und Dosierung perorale Bioverfügbarkeit 100% Plasmaproteinbindung (PEB) > 99 %, überwiegend an Albumin Clearance 5-6 l/h Metabolisierung in der Leber, Hauptmetabolite: Ibu-OH, Ibu-COOH Verteilungsvolumen (V ss ) 0.1 l/kg t ½ 2h Dosierung je nach Stärke der Entzündung (400, 600, 800 mg) Tageshöchstdosis: 2400 mg Indikation: tnsaids: tnsaids - Auswahl nach Wirkprofil u. Indikation - entzündliche Schmerzen Substanzen: - Ibuprofen 800 mg/8-12h - Diclofenac bis 150 mg/tag - Naproxen 500 mg/12 h u.a. UAW: KI: - GI-Beschwerden, Nephrotoxizität, Thrombozytenaggregationshemmung, kardiovaskuläre Ereignisse cave: Asthma bronchiale u.a. - Ulkus, Asthma bronchiale, Niereninsuffizienz, bestimmte Herzerkrankungen COX-1 / COX-2 Hypothese Physiologischer Stimulus Entzündung COX-1 konstitutiv NSAIDs - - COX-2 induzierbar Glucocorticoide Plättchen (TX A2) Magen, Niere (PGE2) Endothel (PGI2) ( housekeeping enzyme ) PG s Entzündung, Schmerz (nach Vane, NATURE 1994) 5
Selektive COX-2-Hemmer Celecoxib (cave Sulfonamidallergie) COX-Hemmung COX1<COX2 VD (l) ~ 400 Tmax (h) 2-4 t ½ 6-12h Tagesdosis 200-400 mg Etoricoxib (lange HWZ) COX1<<COX2 ~ 120 1-2 20-26 h 60-90 mg Lumiracoxib* COX1<<COX2 ~ 13 1-3 2-6 h 100 mg *: Zulassung ruht, wegen Lebertoxizität Inzidenz gastrointestinaler Komplikationen: RCT und Meta-Analysen (Größe des Kreises gibt Anzahl der Patienten an) Moore et al., BMC, Musculosk. Disorders 2007 Gastrointestinale Verträglichkeit von Coxiben Coxibe reduzieren die Rate gastrointestinaler Komplikationen um ca. 50 % im Vergleich zu herkömmlichen tnsaids. Silverstein et al., JAMA 2000; Farkouh et al., Lancet 2004; Bombardier et al. N Engl J Med 2000; Laine et al., Lancet 2007 6
Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse VIGOR-Studie Inzidenz % 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 kardiovaskuläre Ereignisse Rofecoxib Naproxen C. Bombardier et al., N Engl J Med 2000, 343, 1520-8 Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen: RCT und Meta-Analysen (Größe des Kreises gibt Anzahl der Patienten an) Moore et al., BMC, Musculosk. Disorders 2007 Indikation: Steckbrief: COXibe ähnlich wie tnsaids Substanzen: Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib (Zulassung ruht: wegen Leber-UAW) Parecoxib UAW: GI-Beschwerden weniger als tnsaids, Nephrotoxizität wie tnsaids, keine Thrombozytenaggregationshemmung, kardiovaskuläre Ereignisse, bei Asthma bronchiale eher einsetzbar als tnsaids 7
Was tun bei Kontraindikationen für NSAIDs und Coxibe? Glucocorticoid-Rezeptor Gc R R HSP90 HSP90 X Gc R R Effekt R* R* CRE Protein mrna NF-κB TNF Zytokin-Rezeptor P P IκB-α IκB- Kinasen p50 p65 Zytoplasma NF-κB p50 p65 IκB-α Proteolyse Nucleus Enzyme: COX-2, inos PLA 2, u.a. p50 p65 Inflammatorische Gene Ribosom Rezeptoren: IL-2-Rezeptor u.a. Adhäsionsmoleküle 8
Glucocorticoide: Indikation bei RA Welche RA-Patienten benötigen ein Glucocorticoid? Wann? Wie lange? Welche Dosis? Glucocorticoide: Wirkungsdauer 1 Hydrocortison 1 0.8 Cortison 0.8 mineralocorticoide Wirkung antientzündliche Wirkung 0.3 Prednison Prednisolon 0.8 Methylprednisolon 0.5 4 5 5 0 Betamethason 0 Dexamethason 30 35 Glucocorticoide einige UAWs bei Langzeittherapie? 9
Glucocorticoide: UAWs bei Langzeittherapie Welche Nebenwirkungen sind therapielimitierend bei RA? 10