Pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen

Polypharmazie Actoris, Förstermann, Hofmann, Starke. Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage2009 Stoppe, Mann. Geriatrie für Hausärzte. 1. Auflage 2001 91

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamik1: Die Wirkungen des Pharmakons auf das Lebewesen. Pharmakokinetik1: Die Wirkungen des Lebewesenes auf das Pharmakon Pharmakodynamische Interaktionen: zwei Wirkstoffe greifen an einem Rezeptor, einem Erfolgsorgan oder in einem Regelkreis synergistisch oder antagonistisch ein Beispiel Hyperkaliämie bei NSA s Pharmakokinetische Interaktionen: Resorption (Nahrungsaufnahme), Verteilung und Metabolismus (Organfunktionen, genetische Faktoren, Alter, Geschlecht) únd Ausscheidung werden durch Wirkstoffe gegenseitig beeinflusst Beispiel Toxische Medikamentenkonzentrationen durch kompetitive Hemmung der Ausscheidung bei NSA s 92 1Rudolf Buchheim (1820-1879) Gründer der Pharmakologie

Fakten zur Problematik Aufnahme wegen UAW: 5 % der Patienten in der Inneren 20 % der Patienten in der Geriatrie Alten-und Pflegeheime: 9,8 % der KH-Einweisungen wegen UAW, 42 % vermeidbar Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Blutungen, Hirnblutungen, Nierenversagen, Elektrolytstörungen und Hypotonie, verursacht vor allem durch unsachgemäßen Einsatz von Rheumamitteln, Diuretika, Antihypertensiva und starken Schmerzmitteln Thürmann 2006, Gurwitz 2005 93

Gründe für häufige UAW/Interaktionen Medikamentenzahl u. dosis UAW s Interaktionen Organfunktionen Niere, Leber Körperzusammensetzu Compliance Adhärenz S. Holt. Potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen: Die Priscus-Liste. Dtsch ÄB94 9.08.2010

Beziehung zwischen Medikamentenanzahl und UAW s 95

Medikamente in der Zahnarztpraxis Analgetika: Ibuprofen, Paracetamol, Novalgin Antibiotika: Amoxicillin mit/ohne Clavulansäure, Metronidazol, Clindamycin Anästhetika: Ultracain, Xylocain Sedativa: Dormicum Cortisonpräparate 96

NSA Nichtsteroidale Antirheumatika S A U R E N S A Antipyretische Analgetika Einzeldosis beim Erwachsenen Plasmahalbwertszeit Haupteliminationsweg Acetylsalicylsäure 1g (bis 5g/d) 0,25 h Hydrolyse Diclofenac 0,05-0,1 g 2h Hydroxylierung Ibuprofen 0,4-0,6g (bis 1,6g/d) 2-3h Leber: Hydroxylier. Niere: Ausscheidung Paracetamol 0,5-1g (bis 4g/d) 2h Leber: Glucuronidierung Niere: Ausscheidung Metamizol 0,5-1g (bis 4g/d) Darm:Hydrolyse zu 4-Aminophenazon Niere: 97 Ausscheidung

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Saure antipyretische Analgetika Nebenwirkungen: Reduktion der Mucus- und Bicarbonatbildung im Magen: Magen- und schleimhautblutungen. Gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten oder Misoprostol (KI SS), verringert Risiko. Reduktion der Nierendurchblutung: Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie Vorteil Ibuprofen: selten GIT-NW, auch Thrombofunktion gestört. Keine Kumulation, geringes Vergiftungsrisiko. Nurofen ab 3 Mon.! Nicht saure antipyretische Analgetika Paracetamol-Nebenwirkungen: Leberschädigung. Dosen >6g oral können tödlich sein. Sy.erst nach 24 h. Metamizol-Nebenwirkungen: Bei 1-wöchiger Therapie Risiko für Agranulozytose 1:1Million 98 Schock bei i.v.-gabe, deshalb langsam <1ml/minl.

Beispiel für pharmakodynamische Interaktionen der NSA s: Hyperkaliämie: ACE-Hemmer (z.b. Captopril, Enalapril ), Sartane (Candesartan, Valsartan ), Diuretika (Spironolacton, Triamteren) steigern den Kaliumspiegel. Hyperkaliämien sind häufige Ursache von Krankenhauseinweisungen (1994 2,4 /1000 Pat, 2001 11/1000 Pat.). Oft manifestiert sich die Hyperkaliämie, wenn zusätzlich ein NSA (herabgesetzte Nierendurchblutung, Niereninsuffizienz) appliziert wird. Deshalb regelmäßige Elektrolytkontrolle oder alternative Medikamente. Beispiel für pharmakokinetische Interaktionen der NSA s: Toxische Spiegel verschiedener Pharmaka: NSA s und andere Substanzen (Lithium, Methotrexat, Ciclosporin, Tacorlimus) konkurrieren um die Ausscheidung über die Nieren. Es kann zu erhöhten Spiegeln und Intoxikationen von Lithium, Methotrexat (z.b. Agranulozytose), Cicolsporin und Tacrolimus kommen. 99

Antibiotika Einzeldosis beim Erwachsenen Plasmahalbwertszeit Haupteliminationsweg Amoxicillin 0,5-1,0 g oral (3 mal pro d) 1h Unverändert über Niere Amoxicillin und Clavulansäure 875/125 mg oral (2 mal pro d) 1h Leber: Metabol. Niere: Ausscheidung Metronidazol 400 mg, dreimal pro d. oder 500 mg dreimal i.v. Clindamycin 0,6-1,8 g tgl. aufgeteilt in 4 Einzeldosen Leber: Metabol. Niere: Ausscheidung 101

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Aminopenicillin-Nebenwirkungen: Hautexantheme, treten nach 5-10 T. auf. Mit Clavulansäure: Sehr selten Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus. Metronidazol-Nebenwirkungen: Bitteres Aufstoßen, metallischem Geschmack. Neurologische Störungen: Kopfschmerzen, Ataxie, Parästhesie, periphere Neuropathien. Erhöhung der Marcumar-Konzentration, verstärkte Gerinnungshemmung Clindamycin-Nebenwirkungen: Antibiotika-assoziierte Colitis durch Clostridium difficile Enterotoxin. Therapie: Metronidazol 4x250mg/d oral. Nach längerer Therapie: Hämtolologische Störungen Thrombopenie, Leukopenie. 102

Beispiel für pharmakokinetische Interaktionen des Metronidazols: Cytochrom-P450-Enzyme CYP 3A4 ist wichtigstes CytochromP450 60 % aller Arzneistoffe sind Substrate des CYP 3A4 Inhibitoren des CYP P450 3A4 Amiodaron, Verapamil, Diltiazem Metronidazol Grapefruitsaft Konz. Induktoren des CYP P450 3A4 Carbamazepin, Phenytoin Rifampicin Johanniskraut. Substrate des CYP P450 3A4 Midazolam, Diazepam Simvastatin Marcumar, Theophyllin, Sildenafil Konz. 103

Lokalanästhetika, Sedativa, Cortison Einzeldosis beim Erwachsenen Articain (Ultracain, Ultracain D-S) Plasmahalbwertszeit 1ml=40mg (max. Mittellang 500mg,12,5 ml) WD 1-2h D-S: 0,006 mg Epinephrin D-S forte: 0,012 Epinephrin Haupteliminationsweg Leber: Metabol. Niere: Ausscheidung Lidocain (Xylocain ) Midazolam (Dormicum ) 7,5-15 mg/d Od. 0,05-0.2 mg/kg 1,5-2,5h WD 12-15 min Prednisolon (DecortinH ) 105

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Lokalanästhetika Inhibitorische Wirkung auf Aktionspotenziale an Herz und Gehirn Gehirn: Erbrechen, Rededrang, Euphorie, Angst, Unruhe, starke Erregung Verlust der Orientierung Krämpfe klonischen Typs Koma, zentrale Atemlähmung Herz- und Kreislauf: Negative Chronotopie bis zum Herzstillstand Negative Dromotropie, negative Inotropie Durch Gefäßdilatation Kreislaufversagen 106

Strategien zur Vermeidung von UAW s Indikation für Medikamente regelmäßig auf Notwendigkeit, Ansprechen und Nebenwirkungen überprüfen - nur absolut notwendige Präparate nach Nutzen-Risiko-Abwägung verordnen (auch Lebenserwartung und AZ miteinbeziehen) Interdisziplinarität leben! RS mit Hausarzt, Internist evtl. Pharmakologen Bei Start eines Medikamentes -KG, Nieren- und Leberfunktion miteinbeziehen -außerdem Allergieanamnese -bekannte Interaktionen mit den anderen Medis berücksichtigen -start slow, go slow -Patientenpräferenzen berücksichtigen -klären ob, der Patient das Medikament selbst einnehmen kann. 107

v.a. bei Kombin. mit ACE-Hemmern und Diuretika 108

Hilfsmittel zur Vermeidung UAW s www.rpdoc.de (von der Arzneimittelkommission der DeutschenÄrzteschaft (AkdÄ), des Bundesgesundheitsministeriums, des Verbands Deutscher Krankenhausapotheker und der KV Saarland). Sehr hilfreich wäre ein Arzneimittelinformationszentrum, wo Experten der Pharmakologie bzw. Pharmazie Medikamentencocktails auf Anfrage der Ärzte durchchecken und Änderungsvorschläge anbieten. So ähnlich wie es mitgroßen Erfolg in den skandinavischen Ländern schon seit einigen Jahren angeboten wird und dessen ökonomischer Nutzen eindeutig aufgezeigt werden konnte www.psiac.de Diese Online-Datenbank für die Interaktionspharmakologie wird herausgegeben von Christoph Hiemke (Psychiatrische Klinik der Universität Mainz), Matthias Dobmeier (Universität Regensburg), Ekkehard Haen (Universität Regensburg) und Gabriel Eckermann (Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren), Programmierung Anton Köstlbacher (Universität Regensburg). Die Datenbank enthält derzeit ca. siebentausend Paarungen von ZNSSubstanzen mit Psychopharmaka, und von ZNS-Medikamenten mit einer Vielzahl von internistischen (aktuell auch onkologischen) und allgemeinmedizinischen Medikamenten. Sie wird wöchentlich aktualisiert. In dieser Datenbank wird sowohl auf pharmakodynamische wie auf pharmakokinetische medikamentöse Wechselwirkungseffekte genau eingegangen.. Levy et al.1980; Bates et al.1997;pirmohamed et al.2004 109