IPS Seminar Akutes Leberversagen KSSG 15.01.2013 Portale Hypertonie ist ein klinisches Syndrom Hepatische Encephalopathie Hepatorenales Syndrom - Handout Gastrointestinale Porto-pulmonale Hypertonie Zirrhotische Kardiomyopathie Hyperdyname Zirkulation Dr. med. et phil. nat. David Semela Hepato-pulmonales Syndrom Hepato-renales Syndrom Fachbereich Gastroenterologie und Hepatologie Kantonsspital St. Gallen Spider naevi, Palmarerythem Aszites, spontan bakterielle Peritonitis Splenomegalie, Hypersplenismus HRS Definition und Inzidenz Definitionen Fortschreitendes, oligurisches Nierenversagen als Folge von einer chronischen Lebererkrankungen (Zirrhose, schwere Alkoholische Hepatitis, Metastasenleber) oder von akutem Leberversagen bei fehlenden Hinweisen auf andere Ursachen einer Niereninsuffizienz, insbesondere eines prärenalen Nierenversagens. Bei Patienten mit Zirrhose und Aszites tritt ein HRS im ersten Jahr nach Diagnose bei 18% und bei 40% über 5 Jahre auf Gines A et al, Gastroenterology 1993 HRS Diagnostische Kriterien (nach International Ascites Club) Zirrhose mit Aszites Serum Kreatinin > 133 umol/l (1.5 mg/dl) Keine Verbesserung des Serumkreatinins (Absinken unter 133 umol/l) nach mindestens 2 Tagen ohne Diuretika und Volumenexpansion mit Albumin (1 g/tag/ kg KG bis max. 100g) Ausschluss eines Schocks Ausschluss nephrotoxischer Substanzen Ausschluss einer parenchymalen Nierenerkrankung (Proteinurie > 500mg/Tag, Mikrohämaturie > EC/HPF) und/oder abnormaler Nierenultraschall Salerno F, Gut 2007 HRS Typ 1: HRS Klassische Einteilung Rasch fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion: Reduktion der 24-Stunden Clearance auf < 20% innerhalb von 2 Wochen - oder Verdopplung des Serum-Kreatitins auf > 2.5 mg/dl (220umol/l) in weniger als 2 Wochen. Hauptproblem: Akutes Nierenversagen! schlechte Prognose! mittleres Überleben Wochen bis 1-2 Monate HRS Typ 2: Verschlechterung der Nierenfunktion auf Creatinin-Werte zwischen 1,5 und 2,5 mg/dl (133 und 220umol/l) oder eine Creatinin-Clearance unter 40%. Hauptproblem: Refraktäre Aszites! mässige Prognose! mittleres Überleben 6 Monate Salerno F et al, Gut 2007 1
Entwicklung der splanchnischen Vasodilatation bei Leberzirrhose Pathophysiologie Entwicklung der renalen Dysfunktion bei portaler Hypertonie Renale Renal Autoregulation: Blood Flow Konstant and GFR halten der renalen Autoregulation Durchblutung und der Renal glomerulären Autoregulation Filtration Guyton & Hall Textbook Natürlicher Verlauf der Leberzirrhose Natürlicher Verlauf der Leberzirrhose Kompensierte Zirrhose Dekompensierte Zirrhose Stage 1 Keine 4.4% 7% Stage 2 6.6% Stage 3 Aszites ± 7.6% Stage 4 4% Aszites Blutung D Amico G et al., J Hepatol, 2006 2
Mit zunehmendem klinischem Zirrhose Stadium nimmt die 1-Jahres Mortalität zu Kompensierte Zirrhose Stage 1 Keine Stage 2 1% Dekompensierte Zirrhose Stage 3 Aszites ± 3.4% Nach Dekompensation sinkt die durchschnittliche Überlebensdauer von 12 auf 2 Jahre! 20% Stage 4 Aszites Blutung 57% Überleben bei Zirrhose-Patienten mit Niereninsuffizienz Creatinine <1.2 mg/dl D Amico G et al., J Hepatol, 2006 Blackwell: Science, Oxford, UK. Gines P et al. NEJM 2004. Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 Creatinine <1.2-1.5 mg/dl Creatinine >1.5 mg/dl P<0.001 1 2 3 4 5 Years Überleben bei Patienten mit Aszites und HRS Prävention eines akuten Niereninsults bei Zirrhose Keine Aminoglykosid-Antibiotika (10-fach erhöhe Nierentoxizität) Keine NSAIDs Kein i.v. Kontrastmittel Hydratation und N-Acetylcystein Gabe vor i.v. KM Regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion bei Zirrhotikern mit Aszites Korrekter Einsatz von Diuretika, Antibiotika und Lactulose Gines P et al, NEJM 2004 HRS Therapie: Vasokonstriktoren HRS Therapie: Vasokonstriktoren Terlipressin: 0.5-2.0 mg i.v. alle 4 bis 6 h; Steigerung bis max.12 mg/tag. Maximal 14 Tage Vasopressin: 0.01 U/min - 0.8 U/min (Infusion). Titration bis +10 mm Hg in MAP von Baseline oder MAP >70 mmhg Noradrenalin: 0.5-3.0 mg/h Infusion. Titration bis +10 mmhg in MAP Midodrine/Octreotide: Midodrine: 7.5-12.5 mg p.o. Titration bis +15 mm Hg in MAP Octreotide:100-200 g s.c. 1-1-1 oder 25 g bolus & infusion 25 g/h 3
HRS Therapie: Terlipressin Terlipressin (Haemopressin, Glypressin ), Vasopressin Analog 0.5-2.0 mg i.v. alle 4 bis 6 Stunden Steigerung bis max.12 mg/tag. Maximal 14 Tage In Kombination mit Albumin verabreichen Ziel: MAP Steigerung 10%, Kreatinin Senkung (<88umol/l) Terlipressin ist ein Prodrug: Lysine Vasopressin Aktiviert durch endotheliale Peptidasen zu Vasopressin Dadurch Lokalisation in der splanchnischen Zirkulation mit Verlängerung der Halbwertszeit von 1 auf 10h (Bolus möglich) HRS Therapie: Terlipressin Splanchnische Vasoconstriktion via Vasopressin 1 Rezeptoren in den glatten Muskelzellen Bewirkt Reduktion des portalen Inflows und des Poolings in der splanchnischen Zirkulation Dies führt zu reduziertem portalen Druck und verbesserter renaler Perfusion Vasopressin 2 Rezeptor Bindung in den Sammelrohren führt zur Absorption von Wasser via Acquaporin-2 Kanälen Mögliche transiente Verdünnungs-Hyponaträmie HRS Therapie: Terlipressin Terlipressin: Metaanalyse HRS Resolution Nebenwirkungen und Komplikationen: Ischämische Komplikationen durch Vasokonstriktion, abdominale Schmerzen, Nausea, Diarrhoe, Arrhythmien (Bradykardien, Vffli, ventrikuläre Extrasystolen), Hautnektrosen, Hyponatriämie Deshalb regelmässige EKG und klinische Kontrollen (Haut, Extremitäten) Kontraindikationen: Schwangerschaft, Koronarsklerose Wong F, Nature Reviews 2012 Gluud LL et al, Cochrane 2012 Terlipressin: Metaanalyse HRS Mortalität HRS Therapie: TIPS Wong F, Nature Reviews 2012 Gluud LL et al, Cochrane 2012 4
Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) TIPS ist sehr effizient zur Drucksenkung in Portalvene Durch TIPS kann viel splanchnisches Volumen in die zentrale Zirkulation zurückgeleitet werden: effektives arterielles Blutvolumen steigt und renale Perfusion verbessert sich Komplette Normalisierung des Kreatinins resp. Verschwinden des Aszites kann Monate gehen Minimal invasiv eingelegter Shunt zwischen Lebervene und Pfortaderast Sofortige Senkung des portalen Druckes Alle TIPS Studien TIPS zeigen eine Verbesserung des Serum Kreatinins Zusammenfassung klinische Studien mit TIPS-Einlage bei Patienten mit hepatorenalem Syndrom HRS Therapie: Lebertransplantation TIPS verbessert Nierenfunktion, Aszites und ev. Überleben Bisher aber ungenügende Daten um TIPS zur Therapie bei HRS zu empfehlen Einzige akzeptierte Indikation: Therapie-refraktärer Aszites CAVE: Verschlechterung Encephalopathie, Verschlechterung Leberfunktion Nadim MK et al, Crit Care 2012 1. März 1963: Dr. Thomas E. Starzl (University of Colorado, Denver) HRS Therapie: Lebertransplantation Lebertransplantation ist die definitive Therapie für HRS Patienten Dabei wird die Leberdysfunktion und die portale Hypertonie korrigiert Die renale Funktion verbessert sich auch nach Transplantation aufgrund der Reduktion der vasokonstriktiven Aktivität Die Vergabe der Lebern an Transplantationskandidaten richtet sich nach dem MELD Score (Model for end-stage liver disease score), welcher die Höhe des Serum Kreatinins integriert hat MELD Score: Model of End Stage Liver Disease Kreatinin, totales Bilirubin und INR (MELD) reflektieren Schweregrad einer Leberzirrhose (Malinchoc & Kamath, Hepatology 2000): MELD Score = 9.57 ln (Kreat) + 3.78 ln (Bili) + 11.20 ln (INR) + 6.43 Aszites und Enzephalopathie sind nicht integriert im MELD Vorteile des MELD gegenüber CHILD Score: objektiv, kontinuierlich, d.h. numerische Skala mit 6 bis 40 Punkten versus CHILD A, B oder C Bester Prädiktor für 3-Monatsmortalität und Operationsrisiko bei Patienten Leberzirrhose 5
HRS Therapie: Lebertransplantation In Patienten mit Typ 1 HRS ohne Ansprechen auf Vasokonstriktoren sollte ein Nierenersatzverfahren als Bridging zur Transplantation begonnen werden Zusammenfassung Bis zu 40% dieser Patienten bleiben nach Lebertransplantation dialysepflichtig (Persistenz der hyperdynamen Zirkulation) Deshalb individuelle Diskussion einer Lebertransplantion mit möglicher zweizeitiger Nierentransplantation bei fehlender Erholung vs. kombinierte Leber Nieren Transplantion Prätransplant Dialysedauer >8 Wochen hat deutlich veringerte Wahrscheinlichkeit einer renalen Erholung Zusammenfassung Hepatorenales Syndrom (1) Zusammenfassung Hepatorenales Syndrom (2) Das HRS bei Zirrhose ist das Resultat einer hämodynamischen Dysregulation ausgelöst durch portale Hypertonie, welche schlussendlich zu einer renalen Vasokonstriktion führt Die HRS Kriterien wurden vereinfacht um die Diagnose einfacher & früher zu stellen und eine Therapie früher zu beginnen Vasokonstriktoren sind die primäre und Evidenz-basierte HRS Therapie und verbessern die systemische und splanchnische Zirkulation Terlipressin ist wirksamer wie Midodrine; Norepinephrin ist gleich wirksam aber billiger wie Terlipressin Bei Zirrhotiker mit Aszites und HRS ohne Ansprechen auf Vasokonstriktoren sollte eine Lebertransplantation erwogen werden Bridging-Dialyse ist oft notwendig bis zur Lebertransplantation Patienten mit >4 8 Wochen prä-transplant Dialyse sollten für eine kombinierte Leber Nierentransplantation evaluiert werden Empfohlene Literatur Literatur www.easl.eu 6
Empfohlene Literatur Empfohlene Literatur Nadim MK et al., Critical Care 2012 Kostenlose iliver Smart Phone Application by EASL 7