Frühjahrstagung 2011 Neue orale Antidiabetika - Besser als die Alten? Mittwoch 23.03.2011 Frühjahrstagung 23.03.2011 1 Evolution Nahrung, Bewegung Diabetes Typ 2 >80 % geprägt durch Lebensstil < 20% Genetik Frühjahrstagung 23.03.2011 2 1
Diabetes: Epidemie des 21. Jh. (nach IDF) ADA (2003) Jeder 3. US-Bürger, der im Jahr 2000 geboren wurde, wird einen Diabetes entwickeln. Aktuell: 285 Mio. Diabetiker weltweit, 300 000 Schweiz Frühjahrstagung 23.03.2011 3 OAD Frühjahrstagung 23.03.2011 4 2
2 SHst/ Glinide Insulin 1 Medikamente Metformin Actos Neu: Inkretine Frühjahrstagung 23.03.2011 5 Diabetes Therapie 2011 BZ Ziele IDF: Nü < 5.5, pp < 8, HbAIc < 6.5%? Ende des glucozentrischen Weltbildes BZ-Senken plus Frühbehandlung (Familienanamnese, Screening) Lifestyle, Compliance Blutdruck 130/80 Blutfette LDL < 2.6 viszerale Adipositas (Haupt-Risikofaktor in Interheart) Hypoglykämien vermeiden Frühjahrstagung 23.03.2011 6 3
OAD die Alten Frühjahrstagung 23.03.2011 7 Biguanide: Metformin Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Glucophage, Metfin, Metformin Insulinresistenz hepatische Gluconeogenese, Triglyceride Glucoseaufnahme in Muskel und Fettzelle Diarrhö, Flatulenz, Nausea (einschleichen) Metallgeschmack (mit essen einnehmen) Laktatazidose (< 1/100 000), Krea-Cl < 30 ml/min (Grauzone 30-50) Krea M >132, F >124; Alter > 80 J HbA1c minus 1-2% Frühjahrstagung 23.03.2011 8 4
Metformin Vorteil Endpunkt- Studien neu und mehr gewichtsneutral gewichtssenkend keine Hypoglykämien, senkt Nü BZ UKPDS: reduziert cvrisiko bei DM2 Myokardinfarkt 39% bereits ab Diagnose- Stellung empfohlen Vit B12- Mangel (Malabsorption/ Auswirkung nach 8 Jahren) stimuliert GLP-1 wirkt prophylaktisch gg Diabetes bei erhöhtem Nüchtern- BZ (Kasse zahlt nicht) Krebsinszidenz und Krebsmortalität Frühjahrstagung 23.03.2011 9 Sulfonylharnstoffe Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Speziell Diamicron (Gliclazid), Amaryl (Glimepirid) Daonil (Glibenclamid) (HWZ Metabolite) Blutzucker- Senkung v.a. postprandial Hypoglykämie (Alter; Niereninsuff; Substanz) Gewichtszunahme, Erschöpfung Betazelle? Krea-Cl < 30 ml/min, Leberinsuffizienz (nicht kombinieren mit Gliniden) Erfahrung (UKPDS, Steno2); Kosten schliessen Kaliumkanäle Insulinsekretion Infarkte? : UK Diabetic Cohort (Tsoulaki 2009) (-.35/DiamicronMR) Frühjahrstagung 23.03.2011 10 HbA1c minus 1-2% 5
Glinide Indikation NW Kontra- Indikation Steigern Insulinsekretion kurzfristig Starlix, Novonorm Blutzuckersenkung postprandial kein Esszwang (Hypoglykämie) Gewichtszunahme Krea-Clearance < 30 ml/min, Leberinsuffizienz HbA1c minus 1% Frühjahrstagung 23.03.2011 11 Glitazone Markenname Indikation NW Markenname Kontra- Indikation Actos Pioglitazon Competact (15mg Pio + 850 mg Metformin) ausgewählte Patienten mit starker Insulinresistenz Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz, Osteoporose Herzinsuffizienz NYHA III-IV HbA1c minus 0.5-1.5% Frühjahrstagung 23.03.2011 12 6
Insulin Typen Indikation Schnellwirksames Insulin Verzögerungsinsulin Immer, da Insulinmangel bei allen Diabetikern NW Keine, ausser bei Überdosis: Hypoglykämie vermehrter Aufwand Frühjahrstagung 23.03.2011 13 OAD die Neuen Frühjahrstagung 23.03.2011 14 7
Inkretine DPP-IV Inhibitoren Sitagliptin (Januvia Janumet Xelevia ): 1x100mg p.o. Velmetia Vildagliptin (Galvus ): 1-2x50mg p.o. Galvumet Saxagliptin (Onglyza ): 1x5mg p.o. Tageskosten 2.50-2.90 GLP-1-Analoga Exenatide (Byetta ): Liraglutide (Victoza ): 5-10 ug s.c. 2x/d 1.2 1.8 mg s.c. 1x/d 6.- Frühjahrstagung 23.03.2011 15 Fallbeispiel Frühjahrstagung 23.03.2011 16 8
Frau A.S. 42 jährig Übergewicht seit Pubertät X Kuren gemacht 20 kg runter/ rauf 118 kg, 164 cm, BU 112 cm BMI 41.6 kg/m 2 DM2 seit 4 Jahren Metformin 2x1g Diamicron MR30 4/T gastric bypass sobald BZ gut plus 2 kg HbA1c 10.4% Frühjahrstagung 23.03.2011 17 Frau A.S. 42 jährig Metformin 2x1g 118 kg Diamicron MR30 4/T HbA1c 10.4% Levemir bedtime 12 E 60 E zufrieden?? Humalog Mix 50 3 x 20 E 122 kg HbA1c 10.1% 125 kg HbA1c 7.3% Frühjahrstagung 23.03.2011 18 Actos 30 mg Levemir bedtime 40 E Humalog Mix50 3x12E 131 kg HbA1c 6.8% 9
Frau A.S. 42 jährig 76 E. Insulin 131 kg; +13 kg Metformin, Actos Victoza GLP- 1 Analogon zufrieden!! HbA1c 6.8% 116 kg; -15kg HbA1c 7.1% Frühjahrstagung 23.03.2011 19 Frau A.S. 42 jährig Insulinstopp Victoza Metformin 2x1g, Actos 30 mg 1x täglich s.c. beliebiger Zeitpunkt unabhängig von Mahlzeiten Beginn 0,6 mg (mind. 1 Woche)/ Tag dann 1,2 mg (ev. 1.8 mg)/ Tag BZ- Kontrolle nur zur Erfolgsprüfung Insulin- Nachspritzschema BZ mmol/l 8-10 10-12 12-14 >14 NovoRapid 4 6 8 10 Frühjahrstagung 23.03.2011 20 10
Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 2.0 * GLP-1 Glukagon-Like-Peptide-1 Wichtigste Inkretin C-peptide (nmol/l) entspricht Insulin 1.5 1.0 0.5 * * * * * Inkretin Effekt verantwortlich für ca. 60% der Insulinsekretion in Antwort auf eine Mahlzeit * 100 mg Glucose oral 0.0 0 2 0 1 60 120 180 Zeit (min) 100 mg Glucose i.v. Frühjahrstagung 23.03.2011 21 nach Nahrungsaufnahme wird GLP-1 aus den L-Zellen des Dünndarms ausgeschüttet Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412 Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171 Inkretin GLP-1 dies bewirkt Stimulation der Insulinsekretion in Abhängigkeit der Glukose Hemmung der Glucagon-Sekretion in Abhängigkeit der Glukose Hemmung der Magen-motilität und -entleerung GLP-1 ist für 1/3 der postprandialeninsulinsekretion verantwortlich (1/3 andere Inkretine; 1/3 Blutzucker) ist bei Diabetikern Typ 2 erniedrigt Diabetiker Typ 2 haben erhöhtes Glucagon, das durch BZ kaum gesenkt wird Höheres Sättigungsgefühl Geringerer Appetit Effekt im Tiermodell Zunahme der Beta-Zellmasse Beta-Zellfunktion bleibt erhalten Frühjahrstagung 23.03.2011 22 11
GLP-1 betazellprotektiv??? Frühjahrstagung 23.03.2011 23 GLP-1 Sekretion und Metabolismus Intestinal GLP-1 Freisetzung Mahlzeit Plasma GLP-1(7-36) AKTIV DPP-IV Rasche Inaktivierung HWZ 2-3 Min. GLP-1(9-36) Inaktiv DPP-IV = Didpeptidylpeptidase-IV GLP-1 Wirkung Frühjahrstagung 23.03.2011 24 Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Renale Auscheidung 12
Effekt der DPP-IV-Inhibitoren Mahlzeit Intestinal GLP-1 Freisetzung GLP-1 GLP-1(7-36) (7-36) AKTIV Plasma DPP-IV Rasche Inaktivierung GLP-1(9-36) Inaktiv DPP-IV = didpeptidylpeptidase-iv GLP-1 Wirkung Frühjahrstagung 23.03.2011 25 Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Renale Auscheidung Vergleich Sulfonylharnstoff und Gliptin ± HbA 1c (% SE) 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 52 Wochen Hypos Gewicht Glibenese 30% + 1kg Januvia 5% -1.5 kg Metformin + SHst (Glibenese) N =411 Metformin + Januvia N =382 gleich gut 5.8 0 6 12 18 24 30 38 46 52 Wochen a Glipizid; b Sitagliptin (100 mg/day) mit Metformin ( 1500 mg/d); Per-Protokoll-Populatio Adaptiert von Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194 205. Frühjahrstagung 23.03.2011 26 13
Markenname WM/ Indikation Limitatio NW; Kontrollen KI DPP4- Hemmer = Gliptine Frühjahrstagung 23.03.2011 27 Januvia /Xelevia (Sitagliptin), Galvus (Vildagliptin), Onglyza (Saxagliptin) Abbau von GLP-1 wird gehemmt BZ- Senkung mit geringem Hypoglykämierisiko, gewichtsneutral Behandlung DM2, wenn mit andern OAD ungenügend eingestellt oder nicht vertragen. Kombination: ausschliesslich mit Metformin, SHst, (Galvus/ Onglyza auch mit Glitazon) oder Kombination. Kombinationstherapien mit weiteren OAD bedürfen vorgängigen Gutsprache durch Vertrauensarzt Selten: Kopfweh, Nasopharyngitis, Hautreaktion, Nausea 3mtl Transaminasen bei Galvus KreaCl < 50 ml/min: kein Galvus; bei Januvia und Onglyza Dosis anpassen HbA1c minus 0.4-0.9% Sulfonylharnstoff oder Gliptin? Ähnliche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle Gliptin: Geringere Gewichtszunahme & weniger Hypoglykämien Gliptin: KEINE Evidenz bzgl. harten Endpunkten SHst: Daonil - UKPDS Diamicron (Gliclazid) - Steno 2, ADVANCE Gliptin: TEURER 2.80 vs 1.50 (inkl.metformin) Frühjahrstagung 23.03.2011 28 14
Therapie mit GLP-1 Problem parenteral Halbwertszeit 2 3 Minuten Lösung Inkretin-Mimetikum: Byetta Inkretin- Analogon: Victoza Speichel von Gila Monster Frühjahrstagung 23.03.2011 29 Peptidhormon 31 Aminosäuren,1979 in Göttingen entdeckt Byetta Victoza Frühjahrstagung 23.03.2011 30 15
Placebo Januvia Byetta Frühjahrstagung 23.03.2011 31 Byetta, Victoza : Limitatio zur Behandlung von Patienten mit DM2 in ausschliesslicher Kombinationstherapie mit Metformin o Sulfonylharnstoff o Kombination Metformin/ SHst rsp Metformin/ Glitazon (keine Kombination mit Insulin) wenn durch diese oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird BMI mindestens 28 kg/m 2 zusätzliche Medikamente zur Gewichtsreduktion werden nicht vom Krankenversicherer vergütet vorgängige Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt des Krankenversicherers (nicht mehr bei Byetta ) Frühjahrstagung 23.03.2011 32 16
Inkretine plus Insulin Attraktive Kombination Geringere Gewichtszunahme Weniger Insulin Evtl. weniger Hypoglykämien Morgenzucker besser einstellbar Zu wenig Studien bis jetzt! Nicht zugelassen; Krankenkasse zahlt nicht! Frühjahrstagung 23.03.2011 33 GLP1- Analoga Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Byetta (Exenatide) Victoza (Liraglutid) BZ- Senkung ( Insulin, Glucagon) Gewichtsreduktion (4-6 kg) Nausea, Erbrechen, Diarrhoe (bei Th- Beginn) akute Pankreatitis? C-Zell Karzinome Schilddrüse bei Nagetieren KreaCl < 30 ml/min, Transaminasen > 3xNorm entzündl. Darmerkrankungen, Gastroparese Frühjahrstagung 23.03.2011 34 HbA1c minus 0.5-1.7% 17
Frühjahrstagung 23.03.2011 35 Inkretinanaloga und cv Risiko BMJ 2011 Wilding and Hardy s caution: Data on long term effects of GLP-1 analogues on vascular complications are not yet available from current trials. Avandia Kosten: 1 Blindheit verhindert kostet 1 Mio Hyperglycaemia Obesity Günstige Effekte auf Hypertension Dyslipideamia Frühjahrstagung 23.03.2011 36 18
LEADER trial design Liraglutide add on (drug naïve,oad or Insulin) 9000 Patienten (32 Länder) mit DM2 Endpunkte Tod, Herzinfarkt, Stroke Start: September 2010 Resultate 2016 Mittlere Studiendauer: 4.5 Jahre Frühjahrstagung 23.03.2011 37 Bariatrische Operation Typen Indikation NW Gastric Banding Magen-Bypass- Operation Adipositas : BMI > 35 Gewicht: minus 30-40% BZ- Senken Malabsorption: Fe, B12 Frühjahrstagung 23.03.2011 38 19
Ausblick Phlozine SGLT2-Inhibitoren Sodium dependent GlucoseTransport 2 Frühjahrstagung 23.03.2011 39 Renale Glucose-Regulation (180 L/Tag) x (900 mg/l) = 162 g/tag Glucose S1 Phlozine SGLT2-Inhibitoren SGLT2 (Glucose- Transporter) 90% S3 SGLT1 10% HbA1c minus 0.7-1% Gewicht minus 3 kg Frühjahrstagung 23.03.2011 40 Glucosurie Keine Glucose 50g/T 20
Unbeantwortete Fragen mit SGLT2-Inhibitoren Nebenwirkungen Urogenitalinfekte verdoppelt Nykturie, aber Hypotonie wie unter Placebo Langzeit-Sicherheit?? Kein Effekt bei Niereninsuffizienz Frühjahrstagung 23.03.2011 41 Entzündungshemmung Zukunft IL 1-Rezeptor Antagonist (Anakinra, XOMA 052) Salsalate Glukokinase-Aktivator Steigert in Abhängigkeit der Glucose die Insulinsekretion Glucagon-Rezeptor-Antikörper Hemmt hepatische Gluconeogenese Insulin - Abbau - Hemmer höhere Insulinspiegel Frühjahrstagung 23.03.2011 42 21
Gegenwart zum Mitnehmen Frühjahrstagung 23.03.2011 43 Diabetes Therapie Gute BZ- Kontrolle senkt mikro- und makrovaskuläre Ereignisse (UKPDS 1998, DCCT 1995) Welches HbA1c: PD Dr. Chr. Henzen Keine Substanzklasse mit klarer Überlegenheit Auswahl individuell Frühbehandlung Antidiabetika bevorzugen die variable Nahrungsaufnahme zulassen Hypoglykämien vermeiden gewichtsneutral oder gewichtssenkend nachhaltiger Effekt: Betazellprotektion Frühjahrstagung 23.03.2011 44 22
ADA-EASD Algorhythmus SGED modifiziert 2009 Consensus Statement SGED Schweiz Med Forum 2009;9(3):50 55 Bei DG: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Basisinsulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + GLP-1-Agonist/ DPP4-Inhibitor Lifestyle + Metformin + Basis / Bolus Reserve: Glitazon, Glinide (α-glucosidasehemmer) Frühjahrstagung 23.03.2011 45 die Neuen Inkretine mit attraktiven Wirkmechanismen Stimulieren glukoseabhängig die Insulinsekretion & Hemmen die Glucagon-Sekretion Wenig Hypoglykämien (Autofahren), keine Gewichtszunahme GLP-1 Analoga effektiver als DPP-IV-Inhibitoren (Gewicht, HbA1c) aber s.c. und teurer Langzeit-Effekte der Inkretine (noch) nicht bekannt Inkretin und Insulin scheint attraktive Kombination; nicht kassenzulässig neue Wirkgruppe: glucosurische Phlozine; Frühjahrstagung Glucagonhemmer, 23.03.2011 46 Insulin-Abbauhemmer 23
Danke fürs Zuhören Frühjahrstagung 23.03.2011 47 Frühjahrstagung 23.03.2011 48 24
Unterschiede DPP4-Hemmer Frühjahrstagung 23.03.2011 49 Charakteristika verschiedener DPP-4 Hemmer Januvia Onglyza Galvus Frühjahrstagung 23.03.2011 50 Deacon C, Diab Ob Met, 2011 25
Frühjahrstagung 23.03.2011 51 Halbwertszeiten verschiedener DPP-4 Hemmer Deacon C, Diab Ob Met, 2011 Frühjahrstagung 23.03.2011 52 26
Metabolisierung / Kombination Cytochrom P450 Interaktion Sitagliptin (Januvia ) CYP 4A4, 2C8 Digoxin Vildagliptin (Galvus ) nein Saxagliptin (Onglyza ) CYP 3A4/5 Simvastatin, Atorvastatin Phenprocoumon Januvia Galvus Onglyza kombinierbar mit Metformin, Sulfonylharnstoff Metformin, Sulfonylharnstoff, Glitazone Metformin, Sulfonylharnstoff, Glitazone Frühjahrstagung 23.03.2011 53 Reserve Frühjahrstagung 23.03.2011 54 27
Kosten verschiedener Therapien (SFr.) Insulin (2.00) Gliptine (2.48-2.83) Metformin (0.44-0.58) GLP-1 Analog (5.48-8.60) Frühjahrstagung 23.03.2011 55 Actos Insulin- Resistenz PROactive Outcome Lincoff Meta- An retrospekt. Kohorte Lipide höherer Insulinbedarf, Pro-Insulin steigt, Adipogenese (Prä- Adipozyt) CVRisk steigt minus 16% Tod, MI, Stroke Lancet 2005 (p = 0.027) minus 18% Tod, MI, Stroke JAMA 2007 (p = 0.005) minus 38% Gesamtmortalität BMJ 2009 (p = 0.0004) TG -12%; HDL +15%, LDL Partikelkonzentrat Frühjahrstagung 23.03.2011 56 28
ADA-EASD Algorhythmus SGED modifiziert 2009 Consensus Statement SGED Schweiz Med Forum 2009;9(3):50 55 Frühjahrstagung 23.03.2011 57 DM2: Acht (8) Therapieziele A ACE-H / AII-A C Cigaretten Stop H Hypertonie <130/80 T Tc-Aggregation HDL-Cholesterin > 1 mmol/l 8 Triglyceride < 2 mmol/l (1.7) LDL-Cholesterin < 3 mmol/l (2.6) Nüchtern BZ > 4 mmol/l Cholesterin < 5 mmol/l Nüchtern BZ < 6 mmol/l HbA1c < 7 % Postprandialer BZ < 8 mmol/l nach PD Peter Wiesli, Frauenfeld Frühjahrstagung 23.03.2011 58 29
Orale Antidiabetika Insulin GLP-1 Nicht-insulinotrope Substanzen Insulinotrope Substanzen Metformin Hba1c % 1-2 α-glucosidasehemmer (Glucobay) Hba1c % 0.5-0.8 Insulisensitizer Glitazone ((Avandia)) (Actos) Hba1c % 0.5-1.4 Frühjahrstagung 23.03.2011 59 Inkretine Gliptine (Januvia) (Galvus) (Onglyza) Hba1c % 0.5-0.8 gewichtsneutral wenig Hypos Sulfonylharnstoffe (Daonil) (Diamicron) (Amaryl) Hba1c % 1-2 Glinide (Novonorm) (Starlix) Hba1c % 1-1.5 cv- Risiko? NW: gastroint. Gewicht (Gewicht ) Metformin: Krea! Ödeme/Herzins. Hypoglykämie (BZ messen) Osteoporose Frühjahrstagung 23.03.2011 60 30
Frühjahrstagung 23.03.2011 61 Victoza : 1x täglich, beliebige Tageszeit, unabhängig ngig von Mahlzeiten Verkaufspackung mit 2 Pens (à 30 Dosen 1.2mg = Fr. 172.10 ca 6.-/Tag Victoza Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz Frühjahrstagung 23.03.2011 62 31
HOMA, C-Peptid Frühjahrstagung 23.03.2011 63 Insulinresistenz HOMA = Glu*Ins/22.5 Glucose:9.2mmol/l Insulin: 13.2 mu/l HOMA: 5.4 Frühjahrstagung 23.03.2011 64 32
Insulinbedürftigkeit Insulinbedürftigkeit und C-Peptid Unterhalb der angegebenen C-Peptid-Werte ist mit einer Insulinbedürftigkeit innerhalb der nächsten zwei Jahre zu rechnen. Nüchternblutglukose (mmol/l) 7 8 9 10 11 12 C-Peptid nüchtern (nmol/l) 0.32 0.40 0.47 0.55 0.62 0.70 Als Beurteilungskriterium dient das molare C-Peptid / Blutglukose-Verhältnis (nmol/mmol). Als Faustregel gilt: > 0.07 (nmol/mmol): keine Insulinbedürftigkeit < 0.07 (nmol/mmol): Insulinbedürftigkeit möglich Frühjahrstagung 23.03.2011 65 33