Das Krankheitsbild der PNH wurde

Ätiologie und Pathophysiologie Klinik und Diagnostik Therapie und Prognose ZUM THEMA Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene klonale Erkran kung der hämatopoetischen Stammzelle(n). Die klinische Präsentation ist gekennzeichnet durch eine Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie. Ausprägung und Kombination dieser Symptome variieren jedoch interindividuell, aber auch im zeitlichen Verlauf der Erkrankung. So können schwerwiegende thrombembolische Komplikationen im Vordergrund stehen, oder aber eine chronische Hämolyse mit rezidivierenden hämolytischen Krisen und Transfusionsbedarf. In der Regel findet sich ein chronischer Krankheitsverlauf. Als Ursache liegt eine Mutation zugrunde mit dem daraus resultierenden Fehlen des Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers und entsprechend GPI-verankerter Proteine auf der Oberfläche der betroffenen Zellen. Die Prävalenz beträgt bis zu 15,9/1.. bei einer Inzidenz von ca. 1,3/1.. mit einem ausgeglichenen Geschlechterverhältnis. Das mediane Lebensalter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei Anfang 3 [1, 2]. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie Das Krankheitsbild der PNH wurde erstmals im Jahr 1882 von dem Greifswalder Mediziner Paul Strübing detailliert in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift beschrieben [3]. 1911 berichteten dann auch Marchiafava und später Micheli über diese Form der hämolytischen Anämie mit der charakteristischen Hämoglobinurie [4, 5]. Synonym wird die PNH so auch als Strübing-Marchiafava- Micheli-Syndrom bezeichnet [6] Ätiologie und Pathophysiologie Der PNH liegt pathophysiologisch eine erworbene Mutation des PIG (Phosphatidyl-Inositol-Glykan)-A-Gens auf dem X-Chromosom einer oder mehrerer pluripotenter, hämatopoetischer Stammzellen zugrunde [7]. Als Folge der Mutation(en) fehlen der Glykosylphosphatidylinositol- Anker (GPI-Anker) und GPI-verankerte Oberflächenproteine auf der Zellmembran betroffener Zellen (Abb. 1) [8]. Hiervon sind meist nicht alle Stammzellen betroffen, und es liegt somit im Knochenmark eine Mosaiksituation vor mit unterschiedlichen Anteilen von PNH- (PNH- Klongröße) und normalen Stammzellen. Man vermutet, dass es durch einen Autoimmunmechanismus analog zur aplastischen Anämie (AA) zu einer Depletion der normalen GPI-positiven Stammzellen zugunsten der GPI-defizienten PNH- Stammzellen kommt. Zusätzlich führen weitere neue genetische Veränderungen zu einem intrinsischen Wachstumsvorteil der PNH-Stammzellen und einer fortschreitenden klonalen Evolution [9, 1, 11]. Die Konsequenz der vollständigen oder je nach Mutation auch nur teilweisen GPI-Defizienz ist das Fehlen von u. a. GPI-verankerter komplementregulierender Proteine wie CD55 ( decay accelerating factor, DAF) und insbesondere CD59 ( membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL) auf der Zelloberfläche aller Zellreihen [1, 12, 13]. PNH-Erythrozyten werden dann durch eine unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems mit der Ausbildung des Membranangriffskomplexes (MAC) der terminalen Komplementstrecke zerstört [14]. Hierdurch kommt es zu einer Freisetzung von Hämoglobin und des Enzyms Arginase aus dem Erythrozyten in den intravasalen Raum. Eine Erschöpfung von Haptoglobin und Hämopexin bei der Bindung des freien Hämoglobins führt durch eine Methämo globinbildung zum Verbrauch von Stickstoffmonoxid (NO). Weiterhin vermindert die freigesetzte Arginase enzymatisch L-Arginin, das wiederum ein Substrat für die Bildung von NO darstellt. NH 2 Klinik Eine Coombs-negative Hämolyse ist Folge der oben dargestellten Pathophysio- N-Acetylglucosamintransferase (PIG-A-Protein) Ethanolamin Glykan GPI-verankertes Protein (z.b. CD14, CD16, CD24, CD48, CD52, CD55 (DAF), CD58, CD59 (MIRL), CD66b, CD73, CD87, CD9, CD18, CD19, CD157) PIPL-D Zellmembran Glucosamin PIPL-C Fettsäuren PIG-A Protein=Phosphatidyl-Inositol-Glykan-A-Protein; GPI=Glykosylphosphatidylinositol; PIPL=Phosphoinositol-spezifische Phospholipase; MIRL=membrane inhibitor of reactive lysis; DAF=decay accelerating factor 8 Abbildung 1: Struktur des GPI-Ankers und dessen Veränderung bei PNH: Durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan-A-Proteins ist bei der PNH der erste Schritt in der Synthese des GPI-Ankers gestört. Als Folge kommt es zum teilweisen oder vollständigen Fehlen des GPI-Ankers und entsprechend GPI-verankerter Oberflächenproteine (modifiziert nach [8]). Die resultierende Depletion von NO ist entscheidend verantwortlich für die glattmuskuläre Dystonie, Endotheldysfunktion und Thrombophilie. Diese verursachen wiederum die relevanten morbiditäts- und mortalitätsbestimmenden Symptome und Komplikationen der PNH (Abb. 2) [15]. P Springer Medizin Information für Onkologen 1

phagie, abdominelle Krisen, erektile Dysfunktion, pulmonale Hypertonie, Nierenkomplikationen, Thrombosen und eine relevante Anämie mit Transfusionsbedarf. Die Thrombophilie mit der Entwicklung von thrombembolischen Ereignissen stellt die relevanteste klinische Komplikation der PNH dar und bestimmt wesentlich die Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Das relative Risiko für die Entwicklung einer Thrombose ist bis um das 62-fache gesteigert [17] und betrifft bis zu 44 % aller PNH-Patienten im Verlauf der Erkrankung [18, 19]. Bei ca. 21 % aller Patienten treten Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung der PNH auf und Thrombosen sind verantwortlich für 4 67 % aller PNH-assoziierter Todesfälle [19, 2]. Thromb embolische Komplikationen können sowohl im venösen als auch im arteriellen Gefäßsystem in typischer und atypischer Lokalisation (abdominell, insbesondere hepatisch oder auch zerebral) auftreten (Abb. 3). Im Gegensatz zu früheren Annahmen können Thrombosen auch bei kleiner PNH- Klon größe entstehen [18, 21, 22]. Mögliche prädiktive Symptome oder Laborparameter für das Auftreten von Thromboembolien sind u. a. abdominelle und thorakale Schmerzen, Dyspnoe, ein erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert ( 1,5-fach oberhalb des Normbereichs bei Diagnosestellung) und eine eingeschränkte Nierenfunktion [18]. Klinisch und pathophysiologisch besteht eine enge Beziehung der PNH zur aplastischen Anämie (AA). So weisen viele Patienten mit einer aplastischen Anämie (bis zu 7 %) einen nachweisbaren, aber oft sehr kleinen PNH-Klon auf [23]. Einige Patienten mit AA (1 2 %) entwickeln im Verlauf der Erkrankung eine klinisch manifeste PNH, aber auch bei PNH- Patienten kann das Vollbild einer aplastischen Anämie auftreten (ca. 2 % in 1 Jahren) [24]. Intermittierende abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagien durch Ösophagusspasmen, Rückenschmerzen, Übelkeit, Thoraxschmerzen, aber auch erektile Dys- Phosphatidylserin- Freisetzung LDH LDH Hb: Hämoglobin Met-Hb: Methämoglobin LDH: Laktatdehydrogenase Arginase intravaskuläre Hämolyse logie und ein Leitsymptom der PNH. Die namensgebende Hämoglobinurie ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur bei ca. 26 % der PNH-Patienten nachweisbar [16]. Ggf. kann aber eine Hämosiderinurie im Urinsediment als Zeichen der stattgehabten Hämoglobinurie längerfristig nachweisbar sein und diagnostisch genutzt werden. Die komplementvermittelte intravasale Hämolyse läuft aber Hb Stickstoffmonoxid- Synthase L-Arginin Ornithin L-Citrullin Xanthin Oxidase NO XO Met-Hb O2 Hämeisen Dystonien der glatten Muskulatur Gefäßkonstriktion pulmonale und systemische Hypertonie erektile Dysfunktion eingeschränkte Nierenfunktion NO3 ONOO NADPH Ox NADPH Oxidase verminderte NO-Bioaktivität gastrointestinale Krämpfe Dysphagie abdominelle Schmerzen/Krämpfe Abbau in der Leber Hämopexin/Haptoglobin Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Thrombozyten Aktivierung des Gewebefaktors Bildung von Thrombin und Fibrin Thrombose beeinträchtigte Tonus-Regulation der glatten Muskulatur 8 Abbildung 2: Pathophysiologie der PNH: Pathophysiologisch steht bei der PNH die intravasale Hämolyse der PNH-Erythrozyten mit der daraus resultierenden Reduktion der Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid mit allen möglichen Konsequenzen im Vordergrund (modifiziert nach [15]) A B 8 Abbildung 3: Thrombophilie bei PNH: Wie hier dargestellt, können Thrombosen an unterschiedlichen Lokalisationen sowohl arteriell als auch venös auftreten: (A) lakunärer Thalamusinfarkt links; (B) Pfortaderthrombose. Beide Ereignisse waren bei dem dargestellten Patienten vor der Erstdiagnose PNH aufgetreten (mit freundlicher Genehmigung von A. Röth, Essen). chronisch ab (d. h. nicht nur paroxysmal) und eine Beziehung zum Tag-Nacht-Rhythmus besteht daher nicht. Die morgendliche Hämoglobinurie ist lediglich Folge der Konzentration des Morgenurins und der Stärke der Hämolyse, die wiederum durch die PNH-Klongröße und durch etwaige hämolytische Krisen bestimmt wird. Klinisch finden sich als weitere Folgen der chronischen intravasalen Hämolyse Fa tigue, Dys- 2 Springer Medizin Information für Onkologen

A 1.23 Seitwärtsstreulicht INT LIN Granulozyten 69,1 % Lymphozyten 23,5 % Monozyten 3,6 % B CD14 PC5 1 3 1 2 1 1 1 G1 G3 G2 G4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 3 FLAER Alexa 1 3 G1,1 % 1 1 1 2 1 3 CD33 PE Granulozyten G1 1,5 % 1 3 F1,3 % Monozyten F2 2,9 % 1 3 E1, % Lymphozyten E2,2 % 1 2 1 2 1 2 CD14 PC5 1 1 1 G3 97,3 % G4 1, % CD14 PC5 1 1 1 F3 95,1 % F4 1,6 % CD14 PC5 1 1 1 E3 6,9 % E4 92,9 % 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 3 FLAER Alexa 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 3 FLAER Alexa 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 3 FLAER Alexa 8 Abbildung 4: PNH-Diagnostik mittels Durchflusszytometrie (FLAER): (A) Beispiel der PNH-Diagnostik mittels Durchflusszytometrie mit Einsatz von FLAER: Die PNH-Klongröße beträgt ca. 97,3 % (Granulozyten, FLAER), die Monozyten liegen bei ca. 95,1 % und typischerweise findet sich ein kleiner Anteil von PNH-Lymphozyten (ca. 6,9 %). Mittels FLAER können insbesondere bei Patienten mit aplastischer Anämie sehr kleine Klone (<1 %) sehr gut identifiziert werden (B; mit freundlicher Genehmigung von U. Schmücker, Essen) funktion bei männlichen PNH-Patienten sind weitere relevante Folgen der NO-Depletion und können insbesondere bei hämolytischen Krisen verstärkt auftreten [22]. Es findet sich eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei bis zu zwei Drittel aller PNH-Patienten [25]. Ursächlich liegt hier zum einen eine reversible Perfusionseinschränkung vor, die durch einen Vasospasmus der Vasa afferentia als Zeichen eines NO-Mangels bedingt wird, zum anderen aber auch eine Schädigung durch eine chronische Hämosiderinablagerung und mikrovaskuläre Thrombosen. Durch den hämolysebedingten NO-Mangel kommt es auch zu einer relevanten pulmonalen Hypertonie, die unabhängig von einer Anämie zu Dyspnoe führen kann. Parallel hierzu können auch rezidivierende Thromboembolien eine Rolle spielen. Diagnostik Die Diagnose der PNH ist oft schwierig, da sich die initiale Symptomatik wie aufgeführt oft vielgestaltig darstellt und im Verlauf variiert. Die PNH wird deshalb auch zu Recht als das Chamäleon der Inneren Medizin bezeichnet. Als Methode der Wahl hat sich die Durchflusszytometrie einer peripheren Blutprobe etabliert [26]. Der Säurehämolysetest nach Ham (Ham- Test), der Zuckerwassertest oder der PNH-Gelkartentest sind heute aufgrund von Sensitivität und Spezifität als obsolet zu betrachten. Mittels Durchflusszytometrie kann man das Fehlen GPI-verankerter Oberflächenproteine oder das Fehlen des GPI-Ankers selbst auf unterschiedlichen hämatopoetischen Zellreihen nachweisen. Mindestanforderung für die sichere Diagnose PNH ist das Fehlen von mindestens 2 verschiedenen GPI-verankerten Proteinen auf mindestens 2 verschiedenen Zellreihen. Hierdurch soll das isolierte Fehlen bzw. Mutationen einzelner GPI-verankerter Oberflächenproteine differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Ein neuer diagnostischer Ansatzpunkt ist der Einsatz von FLAER ( fluores ceinlabeled proaerolysin ), einem modifizierten und fluorochrommarkierten Bakterienprotein, das direkt an den GPI-Anker binden kann. Der Anteil des PNH-Klons an der Gesamthämatopoese (PNH-Klongröße) kann aufgrund der kurzen Zeitdauer der Granulopoese am besten anhand des Anteils GPI-defizienter PNH-Granulozyten abgeschätzt werden (Abb. 4). Die Indikationen zur Durchführung der PNH- Diagnostik sind in Tabelle 1 [27] aufgeführt. Die Diagnostik sollte in Abhängigkeit vom Befund und der Klinik im Verlauf wiederholt werden: in den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose im Abstand von 6 Monaten und bei stabilem Verlauf dann jährlich. Insbesondere bei Änderungen der klinischen Symptomatik sollte aber eine erneute Verlaufskontrolle erfolgen [27]. Weitere Empfehlungen zur relevanten Diagnostik der PNH sind in Tabelle 2 [27] aufgeführt. Leitliniengerechte Therapie und Prognose Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach den relevanten klinischen Problemen. Bei führender Aplasie steht die Therapie der aplastischen Anämie mit Springer Medizin Information für Onkologen 3

lysebedingtem Transfusionsbedarf (nicht durch Zytopenie), stattgehabten thrombembolischen Ereignissen, PNH-assoziierter Niereninsuffizienz (Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen), abdominellen Schmerzkrisen/Dysphagien und anderen schwerwiegenden PNH-bedingten Komplikationen. Auch bei PNH-Paeiner immunsuppressiven Therapie mit Cyclosporin (CSA) und ggfs. Antithymozytenglobulin vom Pferd (hatg) oder eine Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation im Vordergrund [28]. Bei symptomatischer Hämolyse stellt die Inhibition des terminalen Komplementsytems mit dem humanisierten monoklonalen Anti-C5-Antikörper Eculizumab (Soliris ) die Therapie der Wahl dar. In kontrollierten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Eculizumab signifikant zu einer Reduktion der hämolytischen Aktivität, des Transfusionsbedarfs und der renalen Komplikation sowie zu einer Verbesserung der Anämie, der Fatigue und der pulmonalen Hypertonie führt sowie das Risiko für thrombembolische Ereignisse wesentlich reduziert [2, 25, 29, 3, 31]. Weiterhin resultiert eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und eine fast vollständige Normalisierung des Überlebens der behandelten PNH-Patienten [32, 33]. Voraussetzung für eine Therapie mit Eculizumab ist die Durchführung einer Meningokokken-Schutzimpfung mindestens 2 Wochen vor dem geplanten Therapiebeginn. Aktuell wird eine Impfung mit einem tetravalenten Konjugatimpfstoff gegen die Serogruppen A, C, W-135, Y und B empfohlen, die nach den geltenden medizinischen Impfrichtlinien wiederholt werden sollte. Patienten, die früher als 2 Wochen nach der Meningokokkenschutzimpfung mit Eculizumab behandelt werden, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Die Therapie erfolgt zunächst durch eine intravenöse Gabe von 6 mg Eculizumab wöchentlich für 4 Gaben gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 9 mg alle 2 Wochen. In dringlichen Situationen, wie z. B. neu aufgetretene Thrombosen, sollten die Impfungen und der Therapiebeginn parallel zu einer antibiotischen Prophylaxe (z. B. Ciprofloxacin 5 mg 1--) erfolgen. Nach den Empfehlungen der Leitlinie wird eine Behandlung mit Eculizumab für symptomatische PNH-Patienten empfohlen mit z. B. hämo- Tabelle 1 Indikationen zur Durchführung der durchflusszytometrischen PNH-Diagnostik (modifiziert nach [27] Intravasale Hämolyse PNH-assoziierte Erkrankungen Thrombosen unklarer Ätiologie Unklare bzw. therapierefraktäre Eisenmangelanämie Rezidivierende abdominelle Schmerzkrisen oder Dysphagie tienten mit manifester Hämolyse, die für eine längere Zeit in ihrer Mobilität eingeschränkt sind, wäre die Einleitung einer Therapie mit Eculizumab zu diskutieren, um das erhöhte Thromboserisiko trotz einer adäquaten Antikoagulation abzuwenden [27]. Eine besondere Herausforderung ist die Behandlung von PNH-Pa- F Hämoglobin- oder Hämosiderinurie, Haptoglobin nicht nachweisbar, erhöhtes freies Plasmahämoglobin F erworbene, Coombs-negative Hämolyse (insbesondere mit einem Eisenmangel) F aplastische Anämie F Niedrigrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) F Thrombosen insbesondere in atypischer Lokalisation: Budd-Chiari-Syndrom, Sinusvenenthrombose, Mesenterial-, Pfortader- oder Milzvenenthrombosen, Hautvenenthrombosen F Thrombosen in Verbindung mit Hämolyse und/oder Eisenmangel oder Zytopenie F Thrombosen unabhängig von der Lokalisation, auch arteriell bei fehlenden Risikofaktoren F insbesondere mit Zeichen einer Hämolyse oder Zytopenie F insbesondere mit Zeichen einer Hämolyse oder Zytopenie Tabelle 2 Empfehlung zur Diagnostik der PNH (modifiziert nach [27]) Anamnese und klinische Untersuchung Blut- und Laborparameter F ausführliche Familien-/Eigenanamnese F Eigenanamnese einschließlich gezielter Befragung zu PNH-typischen Symptomen F körperliche Untersuchung F sonographische Untersuchung (Oberbauchsonographie einschließlich Duplexsonographie) F Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulo zytenzählung F Erythrozytenmorphologie (vor allem wichtig zum Ausschluss von Fragmentozyten in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der PNH zu mikroangiopathischen Hämolysen) F Hämolyse-Parameter: Obligat: LDH, Bilirubin gesamt, Bilirubin direkt, Haptoglobin, Hämopexin, Harnstatus mit Nachweis von Hämoglobin Fakultativ: freies Hämoglobin im Serum, Hämosiderin im Urin F direkter Antiglobulin-Test (DAT), Blutgruppe F durchflusszytometrische PNH-Diagnostik F Knochenmarkdiagnostik mit Zytologie, Zyto genetik und Histologie, wenn gleichzeitig eine Zytopenie eines solchen Ausmaßes besteht, dass der Verdacht auf eine PNH im Kontext einer anderen hämatologischen Erkrankung (v. a. aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom) besteht. 4 Springer Medizin Information für Onkologen

8 Abbildung 5: Therapiealgorithmus der PNH: Aktueller Algorithmus für die Therapie von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (modifiziert nach [27, 28]). 1995 Kontrollgruppe (angepasst in Alter und Geschlecht) PNH-Patienten 1 8 6 4 2 n=8 5 1 15 2 25 A Zeit nach Erstdiagnose (Jahre) 212 Kontrollgruppe (angepasst in Alter und Geschlecht) PNH-Patienten unter Eculizumab-Therapie 1 8 n=153 6 Hazard Ratio=2,24 4 p=,13 2 2 4 6 8 1 C Zeit (Jahre) Riskopatienten 153 93 45 43 12 überlebende Patienten (%) überlebende Patienten (%) asymptomatisch w & w supportive Therapie, primärprophylaktische Antikoagulation erwägen w & w: watchful waiting hämolytisch hämolytische Krise supportive Therapie und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie symptomatisch chronische Hämolyse supportive Therapie und Eculizumab tientinnen in der Schwangerschaft. Daher empfiehlt die Leitlinie, dass eine laufende Therapie mit Eculizumab bei Diagnose einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden sollte. Bei Schwangerschaftswunsch von PNH-Patientinnen sollte unter Abwägung aller Risiken und Komplikationen individuell eine Therapie mit 211 Kontrollgruppe (angepasst in Alter und Geschlecht) PNH-Patienten unter Eculizumab-Therapie 1 8 6 4 2 p=,46 1 2 3 4 5 6 7 n=79 8 9 B Zeit (Jahre) 213 8 Abbildung 6: Verbesserung des Überlebens von PNH-Patienten unter einer Eculizumab- Therapie: Historisch betrug das mediane Überleben von PNH-Patienten nach Erstdiagnose ohne eine zielgerichtete Therapie 1 15 Jahre (A). Unter einer chronischen Therapie mit Eculizumab konnte in verschiedenen Kollektiven eine fast vollständige Normalisierung des Überlebens erreicht werden (B C; (modifiziert nach [19, 32, 33, 4]) überlebende Patienten (%) PNH-Patienten unter Eculizumab-Therapie 1 8 6 4 2 zensiert 1 2 3 4 5 D Zeit (Jahre) überlebende Patienten (%) Thromboembolie supportive Therapie, Antikoagulation und aplastisch Leitlinie aplastische Anämie Eculizumab erwogen werden. Die genauen Empfehlungen finden Sie unter: http:// www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh [27]. Da die Einschätzung der klinischen Symptomatik einzelner Patienten oft nicht einfach ist, wird eine Vorstellung an einem ausgewiesenen Zentrum für PNH empfohlen. Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Meningokokkeninfektion unter der Therapie mit Eculizumab (ca.,48/1 Patiententherapiejahre) trotz einer Impfung muss der Patient auf relevante Symptome einer Meningokokkeninfektion im Rahmen des Risikoprogamms (Notfallausweis) hingewiesen werden. Bei Hinweisen auf eine Meningokokkeninfektion sollte eine Stand-by-Prophylaxe mit einem wirksamen Antibiotikum (z. B. 75 mg Ciprofloxacin) und die umgehende Vorstellung und Abklärung bei einem Arzt erfolgen [34]. Darüber hinaus sind die allgemeinen supportiven Maßnahmen zu berücksichtigen: Substitution von Erythrozytenkonzentraten nach Klinik (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig!), Gabe von Folsäure (1 5 mg/tag p. o.), ggf. auch Vitamin B12 bei einem Mangel und eine orale Eisengabe bei Eisenmangel. Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent antibiotisch behandelt werden, um hämolytische Krisen zu verhindern. Im Rahmen von hämolytischen Krisen sollte immer auch für eine ausreichende Hydratation gesorgt und konsequent eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Eine Therapie mit Steroiden ist (insbesondere als Dauertherapie) nicht indiziert. Ebenso ist eine immunsuppressive Therapie zur alleinigen Behandlung der Hämolyse nicht sinnvoll. Bei akuten thrombembolischen Ereignissen sollte akut aufgrund des hohen Risikos für simultane oder Rezidiv- Thrombosen, eine Therapie mit Eculizumab zusammen mit einer Antikoagulation (z. B. mit einem Heparin) eingeleitet werden. Je nach Lokalisation der Thrombose kann auch eine Lyse therapie erwo- Springer Medizin Information für Onkologen 5

gen werden [35]. Heparine sind bei der PNH nicht kontraindiziert und können sicher eingesetzt werden. Eine längerfristige Antikoagulation sollte je nach Lokalisation der stattgehabten Thrombose erfolgen. Eine primärprophylaktische Antikoagulation kann bei Patienten diskutiert werden, bei denen keine Indikation zur Einleitung einer Therapie mit Eculizumab besteht. Hierbei sind auch etwaige zusätzliche thrombophile Risikofaktoren und Thrombozytenwerte zu berücksichtigen. Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige potenziell kurative Therapie der PNH. Historisch ist diese jedoch mit einer hohen transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität assoziiert [36, 37, 38, 39]. Nach der aktuellen Leitlinie sind Indikationen für eine Stammzelltransplantation sekundäres Knochenmarkversagen bei schwerer aplastischer Anämie, Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) sowie rezidivierende thrombembolische Komplikationen trotz einer effektiven Therapie mit Eculizumab und laufender Antikoagulation [27]. Der aktuelle Therapiealgorithmus ist in Abb. 5 dargestellt [27]. Patienten mit PNH sollten aufgrund der Seltenheit der Erkrankung möglichst im Internationalen PNH-Register erfasst werden (www.pnhregistry.com). Das Internationale PNH-Register ist eine Beobachtungsstudie, die Daten zum klinischen Verlauf, Therapien und Lebensqualität bei Patienten mit PNH-Klonen erfasst und auswertet [22]. Die PNH war aufgrund der oben aufgeführten thrombembolischen und renalen Komplikationen historisch mit einer schlechten Prognose assoziiert. Das mediane Überleben nach Erstdiagnose lag bei ca. 1 15 Jahren. Durch den Einsatz von Eculizumab in den aufgeführten Indikationen konnte das Überleben der PNH-Patienten nun annähernd normalisiert werden (Abb. 6) [19, 32, 33, 4]. 1 Literatur 1. Hill A et al., ASH Annual Meeting Abstracts 26, 18:985 2. Röth A, Dührsen U, Dtsch Arztebl 27,14:A 192 197 3. Strübing P, Dtsch Med Wochenschr 1882, 8:1 17 4. Marchiafava E, Nazari A, Il Policlinico 1911, 18:241 254 5. Micheli F, Accad Med (Torino) 1928, 7:148 6. Crosby WH, Blood 1951, 6:27 284 7. Takeda J et al., Cell 1993, 73:73 711 8. Rosse WF, Curr Opin Hematol 21, 8:61 67 9. Inoue N et al., Int J Hematol 23, 77:17 112 1. Kulasekararaj AG et al., Blood 214, 124:2698 274 11. Shen W et al., J Clin Invest 214, 124:4529 4538 12. Nicholson-Weller A et al., Proc Natl Acad Sci USA 1983, 8:566 57 13. Holguin MH et al., J Clin Invest 1989, 84:1387 1394 14. Rosse WF, Dacie JV, J Clin Invest 1966, 45:736 748 15. Rother RP et al., JAMA 25, 293:1653 1662 16. Parker C et al., Blood 25, 16:3699 379 17. De Stefano V et al., Haematologica 22, 87:195 118 18. Lee JW et al., Int J Hematol 213, 97:749 757 19. Hillmen P et al., N Engl J Med 1995, 333:1253 1258 2. Hillmen P et al., Blood 27, 11:4123 4128 21. Hall C et al., Blood 23, 12:3587 3591 22. Schrezenmeier H et al., Haematologica 214, 99:922 929 23. Kulagin A et al., Br J Haematol 214, 164:546 554 24. de Latour RP et al., Blood 28, 112:399 316 25. Hillmen P et al., Am J Hematol 21, 85:553 559 26. Schrezenmeier H et al., J Lab Med Laboratoriumsmedizin 211, 35:315 327 27. Schubert J et al., DGHO Onkopedia Leitlinien, Stand: 215 28. Schrezenmeier H et al., DGHO Onkopedia Leitlinie, Stand: Mai 212 29. Hillmen P et al., N Engl J Med 26, 355:1233 1243 3. Schubert J et al., Br J Haematol 28, 142:263 272 31. Brodsky RA et al., Blood 28, 111:184 1847 32. Kelly RJ et al., Blood 211, 117:6786 6792 33. Hillmen P et al., Br J Haematol 213, 162:62 73 34. Röth A, Dührsen U, Eur J Haematol 211, 87:473 479 35. Hill A et al., Blood 213, 121:4985 4996 36. Hegenbart U et al., Biol Blood Marrow Transplant 23, 9:689 697 37. Saso R et al., Br J Haematol 1999, 14:392 396 38. Santarone S et al., Haematologica 21, 95:983 988 39. Peffault de Latour R et al., Haematologica 212, 97:1666 1637 4. Hill A et al., ASH Annual Meeting Abstracts 212, 12:3472 6 Springer Medizin Information für Onkologen

Soliris 3 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Eculizumab. Wirkstoffgruppe Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L4AA25. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: Eine Durchstechflasche mit 3 ml enthält 3 mg Eculizumab (1 mg/ml). Sonstige Bestandteile: Natriumphosphat monobasisch, Natriumphosphat dibasisch, Natriumchlorid, Polysorbat 8, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet: Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (ahus). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder sonstige Bestandteile. Nicht ausgeheilte Infektion mit Neisseria meningitidis. Fehlender aktueller Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, die Patienten erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung). Nebenwirkungen: Sehr häufig ( 1/1): Kopfschmerzen, Häufig ( 1/1,<1/1): Meningokokken-Sepsis, Aspergillus-Infektion, bakterielle Arthritis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Bronchitis, Herpesinfektion (oral), Harnwegsinfektion, Virusinfektion, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hämolyse, anaphylaktische Reaktion, Appetitverlust, Schwindelgefühl, Dysgeusie, Hypotonie, Atemnot, Husten, verstopfte Nase, Pharynx-, Larynxschmerzen, Rhinorrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten, Ödeme, Thorax-Beschwerden, Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Coombs-Test positiv. Gelegentlich ( 1/1, <1/1): Meningokokken- Meningitis, Neisseria-Infektion, Sepsis, septischer Schock, Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Haemophilus influenzae-infektion, Abszess, Zellulitis, Influenza, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Zahnfleischentzündung, Infektion, Sinusitis, Zahnentzündung, Impetigo, Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom, Koagulopathie, Erythrozyten-Agglutination, abnormer Gerinnungsfaktor, Anämie, Lymphopenie, Hypersensitivität, Morbus Basedow, Anorexie, Depression, Angst, Insomnie, Schlafstörungen, Alpträume, Stimmungsschwankungen, Synkopen, Tremor, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Bindehautreizung, Tinnitus, Vertigo, Palpitation, progressive Hypertonie, Hypertonie, Hämatom, Hitzewallungen, Venenerkrankung, Nasenbluten, Rachenreizung, Peritonitis, gastro-ösophagealer Reflux, abdominales Spannungsgefühl, Schmerzen des Zahnfleisches, Ikterus, Urtikaria, Dermatitis, Erythem, Petechien, Pigmentstörung der Haut, trockene Haut, Hyperhidrose, Trismus, Gelenkschwellung, Nierenschädigung, Hämaturie, Dysurie, Spontanerektion, Menstruationsbeschwerden, Schmerzen im Brustraum, Parästhesie an der Infusionsstelle, Schmerz an der Infusionsstelle, Extravasat, Wärmegefühl, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, infusionsbedingte Reaktion. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen: Siehe veröffentlichte Fachinformation. Schwangerschaft/Stillzeit: Während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Während der Behandlung nicht stillen. Weitere Informationen in der veröffentlichten Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Rezept-/Apothekenpflichtig. Zulassungsinhaber: Alexion Europe SAS, 1-15, avenue Edouard Belin, 925 Rueil-Malmaison, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Deutschland/Österreich: Alexion Pharma Germany GmbH, Arnulfstr. 19, 8335 München. Stand der Information: September 215 Springer Medizin Information für Onkologen 7

Impressum Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Literaturarbeit Autor: PD Dr. Alexander Röth, Ambulanz für PNH und AA, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ), Universitätsklinikum Essen (AöR) Redaktion: Dr. Tobias Berenz Leitung Corporate Publishing: Ulrike Hafner (verantwortlich) Mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. Springer Medizin Verlag GmbH Layout: KünkelLopka Medienentwicklung Druck: Druckpress GmbH, Leimen Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annah me, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für An gaben über Dosierungsanweisun gen und Applikationsfor men kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Rich tigkeit überprüft werden. DE/AT/SOL-PNH/16/47 8 Springer Medizin Information für Onkologen