Wichtige Aspekte zum Management des Nephrotischen Syndroms (ohne Therapie der Einzelerkrankungen wie MCN, FSGS, MGN, Amyloidose, diab. Nephropathie, Lupusnephritis, IgA-Nephropathie Nephropathie,,...) Thomas Benzing Medizin IV, Universitätsklinik Freiburg Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg benzing@med1.ukl.uni-freiburg.de Stand: August 2004 Behandelte Aspekte: B. Therapie von refraktären Ödemen C. Therapie der Hyperlipidämie D. Thrombembolie-Prophylaxe / Antikoagulation E. Akutes Nierenversagen beim Nephrotischen Syndrom 1
Warum antiproteinurische Therapie? 10 GFR decline (ml/min/yr/1.73m²) 8 6 4 2 0 <1 1-3 >3 <2 2-3 3-4.5 >4.5 Baseline proteinuria * Baseline GFR 38.6+/-0.4 ml/min, n=585 Baseline GFR 43.8+/-1.0ml/min, n=352 MDRD* REIN Modalitäten: 1) ACE-Hemmer und/oder AT1-Blocker unabhängig davon, ob eine Hypertonie vorliegt 2) Konsequente RR-Kontrolle va. Diuretika und Betablocker. (Dihydropyridine können zur Zunahme der Proteinurie führen durch präferentielle Vasodilat. des Vas afferens) Vielfache Argumente für konsequente RR-Kontrolle: 1. CV Risiko bei den Patienten dramatisch erhöht (va. bei NI + NS) 2. RR-Reduktion wirkt antiproteinurisch 3. Progression der Niereninsuffizienz bei RR-Einstellung gemindert Wenn ACE-Hemmer nicht ausreichen, Betablocker, Diuretika,... Verapamil / Diltiazem stark antiproteinurisch bei diabetischer Nephropathie. 2
Modalitäten: 1) ACE-Hemmer und/oder AT1-Blocker unabhängig davon, ob eine Hypertonie vorliegt 2) Konsequente RR-Kontrolle va. Diuretika und Betablocker. (Dihydropyridine können zur Zunahme der Proteinurie führen durch präferentielle Vasodilat. des Vas afferens) Optimaler Blutdruck unklar. Ziel aber nach Abschätzung des bislang bekannten Daten: RR < 125/75 mmhg bei Nephrotischem Syndrom. Studies: : MDRD, ABCD, AASK. Modalitäten: 1) ACE-Hemmer und/oder AT1-Blocker unabhängig davon, ob eine Hypertonie vorliegt 2) Konsequente RR-Kontrolle va. Diuretika und Betablocker. (Dihydropyridine können zur Zunahme der Proteinurie führen durch präferentielle Vasodilat. des Vas afferens) 3) Kochsalzrestriktion (< 5 g NaCl/d) Hohe Salzzufuhr mindert den antiproteinurischen Effekt der ACE-Hemmer!! 4) Einstellen des Nikotinkonsums wirkt antiproteinurisch! 3
Wie monitoren wir die Proteinurie? Eiweiß-Kreatinin-Quotient im Spot-Urin. Zur Therapiekontrolle sind 24h-SU nicht nötig! Konzept des Spot -Urins als Alternative zum 24h-Sammelurin: - 1. Annahme: Tägliche Kreatinin-Ausscheidung beträgt ca. 1g / Tag - 2. Annahme: Das Verhältnis der ausgeschiedenen Eiweissmenge zur Kreatinin-Konzentration ist konstant 24h-Proteinmenge (g) Protein im Spoturin (mg/dl) = 1 g Kreatinin Kreatinin im Spoturin (mg/dl) Wie monitoren wir die Proteinurie? Eiweiß-Kreatinin-Quotient im Spot-Urin. Zur Therapiekontrolle sind 24h-SU nicht nötig! Ginsberg et al., NEJM 1983 4
Warum antiproteinurische Therapie mit ACE-Hemmern? 1) ACE-Hemmer (und wohl auch AT1-Blocker) wirken dem progredienten Nierenfunktionsverlust bei diabetischer und nicht-diabetischer Glomerulopathie entgegen. 2) Antiproteinurische Therapie erleichtert deutlich die Ödemausschwemmung und erhöht die Diuretikawirksamkeit. 3) Antiproteinurische Therapie vermindert die Sekundärkomplikationen wie Hyperlipidämie und erhöhtes CV-Risiko, Thrombosen oder Infektanfälligkeit. 4) ACE-Hemmer senken das CV-Risiko bei Risikopatienten. Mechanismus des antiproteinurischen Effekts von ACEI und AT1-Blockern: 1) Reduktion des systolischen Blutdrucks 2) Verminderung des intraglomerulären Drucks durch Dilatation des Vas efferens 3) Prophylaxe des Hyperperfusionsschadens 4) Direkte/indirekte Wirkungen am Podozyten (wahrscheinlich) 5
NW der ACEI/AT1-Blocker-Therapie? 1) Hyperkaliämie bei Niereninsuffizienz Diät + Schleifendiuretika evtl. AT1-Blocker günstiger? 2) Krea-Anstieg, in der Regel kein Problem. Dosis sollte unter Vermeidung deutlicher Hypotonien langsam gesteigert werden. Krea-Anstieg um 15-20% absolut akzeptabel. Bei >30% oder > +0.5 mg/dl Abbruch (evtl. Duplex,...). ACE-Hemmer oder AT1-Blocker als Primärtherapie? Die Studienlage bei ACE-Hemmern (bzgl. ) momentan noch überlegen, außer Typ 2 Diabetes (klarere Evidenzen). Außerdem AT1-Blocker: derzeit noch keine überzeugende Kardioprotektion nachgewiesen. Aber bzgl. antiproteinurischer Wirkung wohl kein Vorteil für ACEI oder AT1-Blocker (vielleicht leichter Vorteil für ACEI). Ergo: ökonomische Aspekte sollten entscheiden. 6
ACE-Hemmer oder AT1-Blocker auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz? Gibt es ein Krea-Limit für den ACE-Hemmer? REIN Trial (Lancet 1998, JASN 2001): Nein, es gibt kein Krea-Limit. Selbst Patienten mit Peritonealdialyse scheinen bzgl. ihrer Restnierenfunktion zu profitieren. Aber: engmaschige Krea-/Kaliumkontrolle in Initialphase (Kontrolle 2-5 Tage nach Beginn der Therapie). Beginn mit niedriger Dosis: Bsp. 1.25 mg/d Ramipril (REIN Trial). Kombinationstherapie ACEI / AT1-Blocker ja oder nein? Cooperate Trial (Nakao et al., Lancet 2003): Losartan 100 mg/d + Trandolapril 3 mg/d der jeweiligen Monotherapie im Hinblick auf antiproteinurische Wirkung und überlegen. Also ja. Aber bei wem? 7
Praktisches Vorgehen für eine mögliche Kombinationstherapie ACEI / AT1-Blocker: 1) Therapie mit ACE-Hemmer (oder AT1-Blocker) in Zieldosis. Ziel: 60% Reduktion der Proteinurie. 2) Wenn Ziel nicht erreicht, trotz optimaler Monotherapie: Kombinationstherapie ACEI + AT1-Blocker (Cave: Hyperkaliämie, Krea-Anstieg >30% oder Hypotonie!) Laverman et al., Kidney Int 2002 Wilmer et al., JASN 2003 B. Therapie von refraktären Ödemen Was tun, wenn wir Ödeme einfach nicht ausgeschwemmt bekommen (bei noch normaler oder fast normaler Nierenfunktion)? 8
B. Therapie von refraktären Ödemen Besonderheiten der Wirkung von Diuretika beim Nephrotischen Syndrom (betrifft speziell nur NS): 1) Erhöhtes Verteilungsvolumen und somit geringeres Angebot bei Hypoproteinämie + Bindung im Tubuluslumen. Deshalb erhöhte Dosis benötigt, Schleifendiuretika wirksamer. Immer Natrium-Restriktion (< 5 g NaCl/d). 2) Per os Furosemid weniger wirksam als iv. wg. Darmwandödem. Also: Lasix iv. besser als Lasix po. Start mit 40 mg iv. Wenn nach 2 h keine Diurese, "double the dose". Ab 60 mg als KI. Nie mehr als 240 mg/h (20 mg/5 min)!! Bei hohen Dosen Lasix ist Perfusor wirksamer als Bolustherapie (durchaus 500 mg/24 h), aber immer mit Bolus beginnen. Kramer et al., Am J Med 1999; Dormans et al., J Am Coll Cardiol 1996 B. Therapie von refraktären Ödemen Besonderheiten der Wirkung von Diuretika beim Nephrotischen Syndrom (betrifft speziell nur NS): 3) Schwere Hypoproteinämie vermindert Transport in die Niere. Häufig praktiziert: Infusion von Lasix (40-80 mg) in salzarmem Albumin (100-200 ml 20% Albumin). Inoue et al., Kidney Int 1987 Mein Kommentar: umstritten! Fliser et al., Kidney Int 1999 4) Wirkung vermindert wegen Proteinbindung im Tubulus. Wichtig: ACE-Hemmer zur antiproteinurischen Therapie!!! 5) Massive Zunahme der distal-tubulären Na-Rückresorption. Sequentielle Nephroblockade, Thiazid + Schleifendiuretikum (aber Cave Hypokaliämie). Esidrix 25 mg po., dann 30-60 min später Lasix iv. 9
C. Therapie der Hyperlipidämie Prospektive Studien fehlen. Aber: Relatives Risiko für kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt oder Sudden Cardiac Death) deutlich erhöht. Ordonez et al., Kidney Int 1992 Deshalb Therapie (va. bei Hochrisiko-Konstellation) indiziert. Modalitäten?? C. Therapie der Hyperlipidämie 1) ACE-Hemmer!!! (antiproteinurische Therapie verbessert Hyperlipidämie) 2) Statine: Es gibt klare Evidenz, daß + Statine bei NS die Endothelfunktion verbessern Dogra et al., Kidney Int 2002 + Statine bei Nierenerkrankungen die Progression hemmen Fried et al., Kidney Int 2001 + Atorvastatin und Pravastatin beim NS erprobt Cave: erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bei Kombination mit CyA. Wir bevorzugen Pravastatin (Pravasin) oder Fluvastatin (Cranoc), da keine Inhibition von CYP3A und geringere Muskeltoxizität. Pravastatin nach Studienlage sehr sicher (bis 40 mg/d). Pfeffer et al., Circulation 2002 (in USA als einziges Statin von der FDA für Kombinationstherapie mit CyA erlaubt) 10
C. Therapie der Hyperlipidämie 1) ACE-Hemmer!!! (antiproteinurische Therapie verbessert Hyperlipidämie) 2) Statine: Es gibt klare Evidenz, daß + Statine bei NS die Endothelfunktion verbessern Dogra et al., Kidney Int 2002 + Statine bei Nierenerkrankungen die Progression hemmen Fried et al., Kidney Int 2001 + Atorvastatin und Pravastatin beim NS erprobt Cave: erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bei Kombination mit CyA. 3) Diät (heute nicht mehr proteinarm!!!): vegetarische Sojadiät mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren D. Thrombembolie-Prophylaxe / Antikoagulation 1. Antikoagulation ja oder nein? Datenlage unklar. - keine generelle Indikation zur Antikoagulation, "präventive" AT3-Bestimmungen sind nicht validiert!! - Heparinisierung nicht unproblematisch (AT3-abhängig) - prophylaktisch bei membranöser GN (Nierenvenenthrombosen!) und Serum-Albumin von < 2.0 g / dl - als Sekundärprophylaxe bei stattgehabtem thrombembolischen Ereignis - in Abwägung bei deutlich erniedrigtem Albumin (< 2.0 g/dl) und bestehenden Risikofaktoren (Ödemausschwemmung etc.) 2. Wenn Marcumar, dann Therapie fortsetzen, solange das Nephrotische Syndrom besteht 11
E. Akutes Nierenversagen beim Nephrotischen Syndrom DD.: 1) va. bei MCN (Urs. unklar, Mech.: Hypovolämie, interstitielles Ödem, ischämischer tubulärer Schaden) Smith et al., Am J Kidney Dis 1992 79 Patienten mit NS und ANV: 85% MCN 10% FSGS <1% MGN 2) extensive Diuretikatherapie bei relativer Hypovolämie (NS prädestiniert zum prärenalen ANV) 3) collapsing FSGS (typisch HIVAN, klassische Komb. aus tubulärem und glomerulärem Schaden) 4) RPGN auf membranöse GN (nephritisches Sediment) 5) NSAID-induzierte interstitielle Nephritis und MCN 6) Nierenvenenthrombose (va. MGN), hier aber meist stabile Nierenfunktion E. Akutes Nierenversagen beim Nephrotischen Syndrom Cave: : ANV bei Nephrotischem Syndrom wird häufig übersehen!!! Studie mit 1679 Patienten mit ANV: 9 Patienten hatten MCN + ATN, davon wurden nur 2 erkannt (22%)! Therapie: Steroide probieren!!! (Rehydratation, Diuretikapause,...) Prognose i.d.r. sehr gut aber HD bis 5 w keine Besonderheit Etiologies and outcome of acute renal insufficiency in older adults: a renal biopsy study of 259 cases. Haas M; Spargo BH; Wit EJ; Meehan SM: Am J Kidney Dis 2000 Mar;35(3):433-47. 12
Therapie-Empfehlung ohne Gewähr, Verantwortung liegt bei behandelnder Ärztin / Arzt! Rückmeldungen und Anmerkungen bitte an benzing@med1.ukl.uni-freiburg.de. Danke. 13