Allgemeines - Protokollsynopse 0.3 Protokollsynopse SPONSOR Universität zu Köln Albertus-Magnus Platz 50932 Köln diese vertreten durch: LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG VERANTWORTLICHER STATISTIKER TITEL Prof. Dr. A. Engert (LKP) Uniklinik Köln Medizinische Klink I Kerpener Str. 62 50937 Köln s.o. Annette Plütschow Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des frühen Hodgkin Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET ZEITPLAN Einschluss erster Patient 15. Oktober 2009 Ende der Rekrutierung 30. September 2014 Endauswertung 30. September 2019 Anschließend Folgebeobachtung der Patienten PHASE PRÜFZENTREN III ca. 250 in Deutschland und im europäischen Ausland (für die ausländischen Zentren sind den Protokollen nationale Amendments beigefügt) PRIMÄRER ENDPUNKT SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Progression Free Survival (PFS) CR-Rate Overall Survival (OS) Anteil der Patienten mit gutem / unzureichendem Ansprechen auf 2 Zyklen ABVD Spättoxizitäten der Therapie Sekundärneoplasien PATIENTENZAHL HAUPT- EINSCHLUSSKRITERIEN HAUPT- AUSSCHLUSSKRITERIEN Ca. 1100 Patienten insgesamt Hodgkin Lymphom Erstdiagnose, therapienaiv, histologisch gesichert, Alter: 18-75 Jahre Stadium IA, IB, IIA, IIB ohne Risikofaktor Composite Lymphoma Maligne Vorerkrankung, - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 16
Allgemeines - STANDARDARM EXPERIMENTELLER ARM vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie unmöglich machen Schwangerschaft/Stillen mangelnde Compliance 2 x ABVD + 20 Gy IF-RT 2 x ABVD für alle Patienten, danach Stratifizierung anhand FDG-PET für PET-positive Patienten: + 20 Gy IF-RT für PET-negative Patienten: Therapieende STATISTISCHE METHODEN GCP-KONFORMITÄT FINANZIELLE FÖRDERUNG Randomisierung: zentral, Minimierungsmethode (Pocock), stratifiziert nach Klinik, Alter, Geschlecht, B-Symptomatik, Befallslokalisation (supra-/infradiaphragmal), RF initialer Bulk, Albumin; einphasige Studie mit Parallelgruppen-Design für Nichtunterlegenheitsfragestellungen und Unterschiedstest für Überlebenszeiten; Auswertung der primären Zielvariablen PFS: Logrank-Test bei Nichtunterlegenheitshypothese und bei Unterschiedshypothese für zensierte Überlebenszeiten auf dem Niveau α=5% (zweiseitiges Konfidenzintervall) Die vorliegende Prüfung wird gemäß der international anerkannten Good Clinical Practice-Leitline (ICH-GCP) einschließlich der Archivierung essentieller Dokumente durchgeführt Die Studie wird gefördert durch die DEUTSCHE KREBSHILFE - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 17
Allgemeines - Flowsheet 0.4 Flowsheet Risikofaktoren (RF): a: großer Mediastinaltumor ( 1/3 des maximalen Thoraxquerdurchmessers) b: Extranodalbefall c: hohe BSG ( 50 mm/h bei A-Symptomen, 30 mm/h bei B-Symptomen) d: 3 Lymphknotenareale Stadium I/II ohne RF CT-1 (Staging) Arm A Arm B 2 x ABVD 2 x ABVD CT-2 + PET-2 PET (+/-) PET (+) PET (-) 20Gy IF-RT 20Gy IF-RT CT-3 Nachsorge CT-1: CT-2: CT-3: PET-2: Staging CT nach 2 Zyklen ABVD Restaging nach Ende der Strahlentherapie PET nach 2 Zyklen ABVD - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 18
Aufnahme 4 AUFNAHME 4.1 Einschlusskriterien 1. Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms; 2. Stadium: CS (PS) IA (außer LPHD), IB, IIA, IIB ohne einen der folgenden Risikofaktoren: a) Großer Mediastinaltumor ( 1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers) b) Extranodalbefall c) Hohe BSG ( 50 mm/h bei A-Symptomen, 30 mm/h bei B-Symptomen) d) 3 oder mehr befallene Lymphknotenareale 3. Patient ist in Bezug auf HL therapienaiv 4. Alter bei Einschluss: 18-75 Jahre 5. Vorliegen der selbst und schriftlich erteilten Einwilligung zur Teilnahme an der Studie 6. Patient ist damit einverstanden, dass die personenbezogenen Daten sowie die Gewebeproben unter Wahrung des Datenschutzes der Studie zur Verfügung gestellt werden 7. Normale Organfunktion (ausser HL bedingt) 8. Lebenserwartung > 3 Monate. 4.2 Ausschlusskriterien 1. Unvollständige Diagnostik des Krankheitsstadiums 2. Vor- oder Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben Insbesondere folgende Kontraindikationen: Chronische obstruktive Lungenerkrankung mit Globalinsuffizienz Symptomatische koronare Herzerkrankung Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz (NYHA Angabe von EF < 50% oder FS < 25%) Schwere nicht eingestellte Hypertonie - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 30
Aufnahme Nichtbeherrschbare Infektionen Leukozytenzahlen < 3.000/mm 3 oder Thrombozytenzahlen < 100.000/ mm 3 insofern dies nicht mit der Hodgkin Erkrankung in Zusammenhang steht (z.b.: Splenomegalie) Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (24h-Sammelurin oder Berechnung nach MDRD-Formel/Cockroft-Goult-Formel) Bilirubin > 2 mg/dl oder GOT > 100 U/l oder GPT > 100 U/I Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 7,5 %) Erhöhter Nüchternblutzucker > 200 mg/dl HIV-Infektion Chronisch aktive Hepatitic B und/oder Hepatitis C 3. HL als Mischtumor (sog. composite Lymphoma) 4. Vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie 5. Maligne Tumorerkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahme: Basaliom, carcinoma in situ d. cervix uteri, vollständig reseziertes Melanom TNMpT1) 6. Schwangerschaft, Stillen 7. Aktivitätsindex (nach WHO) > Grad 2 8. Langfristige Einnahme von Corticosteroiden (z.b. bei chronischer Polyarthritis) oder antineoplastischen Substanzen (z.b. Methotrexat) 9. Fehlende Geschäftsfähigkeit des Patienten oder fehlende Fähigkeit, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie einzusehen und den eigenen Willen hiernach zu bestimmen 10. Non-compliance: Ablehnung von Blutprodukten unter Therapie, Anfallsleiden, Suchtleiden, Umzug ins Ausland, zerebrale Vorschädigung oder ähnliche Umstände, die eine protokollgerechte Therapiedurchführung oder eine langfristige Nachbeobachtung unmöglich erscheinen lassen 11. Antiepileptische Therapie 12. Allgemeine Unverträglichkeit eines der eingesetzten Medikamente 13. Fehlende sichere Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen. Als sichere Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen gelten Verfahren mit einem Pearl- Index kleiner gleich 1%: - Dermal hormonelle Kontrazeption - Kontrazeptionspflaster - Langzeit wirksame, injizierbare Kontrazeptiva - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 31
Aufnahme - Progesteron abgebendes Implantat (Implanon ) - Progesteron i.m. - Tubenligatur (weibliche Sterilisation) - Hormon abgebendes Intrauterinpessar ( Hormonspirale ) - Doppelte Barrieremethode Als nicht zuverlässig gelten daher beispielsweise: orale hormonelle Kontrazeption ( Pille ), Kondom plus Spermizid, einfache Barrieremethoden (Scheidenpessar, Kondom, weibliches Kondom), Rhythmusmethoden, Basaltemperaturmethode, Coitus interruptus 14. Personen, die in einem Abhängigkeits- /Arbeitsverhältnis zum Sponsor oder Prüfer stehen 15. Unterbringung in einer Anstalt aufgrund gerichtlicher oder behördlicher Anordnung 16. Teilnahme an einer anderen interventionellen Prüfung, die mit der vorliegenden Prüfung interagieren könnte. - GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 V3.0) - 32