NEUAUFLAGE. Dasatinib. November ArzneimittelPROFIL Onkologie

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1 Dasatinib November 2015 NEUAUFLAGE ArzneimittelPROFIL Onkologie

2 Dasatinib, November 2015 ArzneimittelPROFIL Onkologie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck Univ.w-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. DDr. Thomas Lion, Labdia Labordiagnostik GmbH, St. Anna Kinderkrebsforschung Wien (Präklinik) Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer, Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz (Klinik) Offenlegung von Interessenkonflikten Thomas Lion: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: Novartis Andreas Petzer: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: Novartis Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: , Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/ , Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristen: Denis Martin Freiberg, Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, arzneimittelprofil.at, Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, medizin-medien.at, Art Directon: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß 25 Mediengesetz siehe Auflage: 1500 Exemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Bristol-Myers Sqibb: erstellt 11/2015; 729AT15PR Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. ISSN (Print) ISSN (Online) Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.

3 Dasatinib Thomas Lion, Andreas Petzer Abstract Dasatinib ist ein hochpotenter Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation, dessen Zielstrukturen die Genprodukte des Philadelphia-Chromosoms BCR-ABL1 sowie die Mitglieder der SRC-Kinasen-Familie sind. Diese Kinasen sind wesentlich an der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven, akuten lymphatischen Leukämie (Ph + -ALL) beteiligt. Die Wirksamkeit von Dasatinib nach Entwicklung einer Resistenz oder Intoleranz gegen Imatinib konnte in mehreren Phase-II- Studien inklusive einer Langzeitstudie (CA ) belegt werden. Auf Basis dieser Studien wurde Dasatinib zur Zweitlinientherapie der CML in allen Phasen und der Ph + -ALL zugelassen. In der Phase-III-Studie DASISION, welche Dasatinib mit Imatinib vergleicht, zeigte Dasatinib bei neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase hervorragende Ansprechraten. Zum Zwölf-Monats-Zeitpunkt waren bestätigte vollständige zytogenetische Remissionen (primärer Endpunkt) mit Dasatinib signifikant häufiger als mit Imatinib (77 vs. 66%, p=0,007). Zytogenetische und molekulare Remissionen traten mit Dasatinib deutlich früher auf als mit Imatinib. Da ein frühes molekulares Ansprechen prognostisch für die Wahrscheinlichkeit eines späteren vollständigen zytogenetischen Ansprechens sowie einer tiefen bzw. vollständigen molekularen Remission ist und auch mit einem verbesserten ereignisfreien bzw. progressionsfreien Überleben korreliert, erhofft man sich beim Erstlinieneinsatz von Dasatinib ein langfristig besseres Therapieergebnis als mit Imatinib. Dauerhafte, tiefe molekulare Remissionen MR4.0 bzw. MR4.5, die als Voraussetzung für ein geplantes TKI-Absetzen in klinischen Studien gelten und eine potenzielle Heilung der CML in Aussicht stellen, werden mit Dasatinib häufiger erreicht als mit Imatinib. In der finalen Fünf-Jahres-Analyse liegt die MR4.5-Rate für Dasatinib bei 42%, für Imatinib bei 33%. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse ist Dasatinib seit Dezember 2010 auch für die Erstlinientherapie der CML zugelassen. Inhalt 1. Einleitung Wirkmechanismus Struktur von Dasatinib Effekte von Dasatinib Pharmakokinetik Pharmakodynamik Präklinische Pharmakodynamik Klinische Pharmakodynamik Wirksamkeit Erstlinientherapie der CP-CML Zweitlinientherapie der CP-CML Real-World-Studien bei CP-CML Zweitlinientherapie der AP-CML und BP-CML Ph + Akute Lymphoblastische Leukämie (Ph + -ALL) Verträglichkeit Dosierung und Verabreichung Dosisanpassungen wegen Medikamentinteraktionen Dosismodifikationen bei Myelosuppression Dosismodifikationen bei nicht hämatologischer Toxizität Dosismodifikation bei Pleuraergüssen Zulassungsstatus Bewertung und Aussichten Abkürzungen Literatur Eigenschaften von Dasatinib Dosierung Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich peroral 100mg bei Erwachsenen mit CML in chronischer Phase bzw. 140mg bei Erwachsenen mit CML in akzelerierter oder blastärer Phase oder Ph + - ALL, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, jedoch zwei Stunden vor oder nach Einnahme von Antazida. Aufnahme und Verteilung C max bis 500ng/ml t max... 0,5 bis 3 Stunden t ½ Stunden Verteilungsvolumen l Serumproteinbindung... 96% Metabolisierung und Elimination Die primäre Metabolisierung erfolgt über CYP3A4, die sekundäre über die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3, die tertiäre über die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT). Keiner der Metaboliten entfaltet biologisch relevante Effekte. Die Elimination erfolgt linear, zu 85% gastrointestinal und nur zu einem geringen Teil über die Niere. ArzneimittelPROFIL Dasatinib November

4 1. Einleitung Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung blutbildender Stammzellen, die durch eine Chromosomenaberration, das Philadelphia-Chromosom, charakterisiert ist. Durch die reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 trägt das Philadelphia-Chromosom ein BCR-ABL1-Fusionsgen, das in die konstitutiv aktive, nicht membrangebundene Tyrosinkinase BCR-ABL1 translatiert wird. Mehr als 95% der CML-Patienten sind Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph + ; Ravandi et al. 1999). Die Veränderung ist auch bei einem Teil (etwa 25%) der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) vorhanden (Bain et al. 1999). Zur Behandlung der CML wurden daher Target-orientierte Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) entwickelt, die mit unterschiedlicher Selektivität an BCR-ABL1 binden und seine enzymatische Aktivität hemmen (Hehlmann et al. 2007, Druker et al. 1996). Imatinib war der erste TKI, der für die CML- Therapie zugelassen wurde, nachdem in der IRIS-Studie die Überlegenheit von Imatinib gegenüber der damaligen Standardtherapie Interferon-α in Kombination mit Cytosinarabinosid gezeigt werden konnte (O Brien et al. 2003). Das progressionsfreie Überleben (PFS), das mit Imatinib nach bis zu fünf Jahren medianem Follow-up erzielt werden kann, liegt zwischen 83 und 94% (Baccarani et al. 2013). Ein frühes molekulares Ansprechen stellt dabei einen wesentlichen prognostischen Faktor im Hinblick auf das PFS der Patienten dar (Hanfstein et al. 2012). Neben dem Auftreten von Unverträglichkeit, Toxizität und resistenten BCR-ABL1-Mutationen indiziert inadäquates molekulares Ansprechen einen Therapiewechsel (Baccarani et al. 2013). Auf der Suche nach potenteren Tyrosinkinasehemmern wurde die Substanz BMS (Dasatinib) aufgrund ihrer Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von Tyrosinkinasen, der oralen Bioverfügbarkeit sowie des günstigen pharmakokinetischen Profils als TKI der zweiten Generation entwickelt. Dasatinib zeigt gegen die meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1- Mutationen Aktivität (Lindauer & Hochhaus 2014). Beobachtungen mit Imatinib haben gezeigt, dass ca. 40% der Patienten mit einem dauerhaften, tiefen und stabilen molekularen Ansprechen (MR4.5) dieses Remissionsniveau auch nach Absetzen des TKI halten konnten (STIM-Studie [Mahon et al. 2010, 2013] und TWISTER-Studie [Ross et al. 2013]). Neuere Studien bei CML-Patienten versuchen, die (potenziell) kurativen Möglichkeiten der jeweiligen Therapieansätze zu ermitteln. 2. Wirkmechanismus 2.1. Struktur von Dasatinib Der Multityrosinkinasehemmer Dasatinib (siehe Abbildung 1), der die chemische Bezeichnung N-(2-Chlor-6- methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)- IC 50 -Werte von Dasatinib gegen Tyrosinkinasen Tab. 1 Kinase IC 50 (nm) Neoplasie Nicht rezeptorgebundene Kinasen ABL 1 0,6 CML, Ph + -ALL SRC 0,5 verschiedene Tumore hämatopoietische Neoplasien BTK 2 5 CLL, B-Zell-Lymphome TEC 3 14 Rezeptorgebundene Kinasen c-kit 5 10 CML, AML, systemische Mastozytose GIST, Mammakarzinom Ephrin-A2- Rezeptorkinase 17 Mamma-, Lungenkarzinom PDGFR-β 4 GIST, Mammakarzinom, Kopf/ Hals-Tumore Chronische eosinophile Leukämie, hypereosinophile Syndrome 1 IC 50 -Werte bei Vorliegen von BCR-ABL1-Punktmutationen siehe Tabelle 2; 2 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T474I; 3 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T442I AML=akute myeloische Leukämie; CLL=Chronische lymphatische Leukämie, GIST=Gastrointestinale Stromatumore; PDGFR-β=Platelet-Derived Growth Factor Receptor-beta Quelle: Lindauer & Hochhaus methylpyrimidin-4-ylamino)-thiazol-5-carboxamid hat, wurde durch gezielte Derivatisierung thiazolbasierter, dualer SRC-ABL-Kinaseinhibitoren entwickelt (Lombardo et al. 2004, Das et al. 2006). Der Wirkstoff ist ein hochpotenter, ATP-kompetitiver Inhibitor von Tyrosinkinasen und weist in vitro eine gegenüber Imatinib 325-fach gesteigerte Potenz für Wildtyp-BCR-ABL1 auf (O Hare et al. 2005). Im Gegensatz zu Imatinib und dessen Derivat Nilotinib bindet Dasatinib sowohl an die inaktive Konformation, bei der das Asp-Phe-Gly-Motiv des Aktivierungsloops die Out -Stellung (DFG-out) einnimmt, als auch an die unter Tyrosinkinasen hochkonservierte aktive DFG-in -Konformation (Tokarski et al. 2006, Vajpai et al. 2008). Dies erklärt das wesentlich breitere Wirkspektrum von Dasatinib, das nicht nur an BCR-ABL1 und SRC-Familie-Kinasen (SRC sowie YES, FYN, LYN, LCK, HCK, FGR, BLK und YRK), sondern an über 30 weitere Tyrosinkinasen in CML-Zellen bindet (Hantschel et al. 2007, 2008). Auch Mitglieder der TEC-Kinasenfamilie wie Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und TEC sowie der Platelet-Derived Growth Factor Receptor-beta (PDGFR-β) werden inhibiert. Eine Übersicht über das Ausmaß der Hemmung wichtiger Target-Kinasen gibt Tabelle 1. Chemische Struktur von Dasatinib Abb. 1 CH 3 H N Cl O S N N H N CH 3 N N N OH Quelle: Lombardo et al Effekte von Dasatinib Die konstitutiv aktive, nicht rezeptorgebundene BCR-ABL1-Kinase führt zur Deregulierung und Aktivierung multipler onkogener Signaltransduktionswege wie etwa PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT, RAS/RAF/ERK, EGFR, HER2/neu, PDGFR, FGFR und VEGFR. Diese Signalwege werden normalerweise Zytokin-abhängig zur Regulierung der Hämatopoese aktiviert. Die Deregulation ist Auslöser der BCR-ABL1-mediierten Leukämogenese. Eine direkte Assoziation von BCR-ABL1 mit Mitgliedern der ebenfalls nicht rezeptorgebunde- 4 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015

5 Wirkung von Dasatinib über rezeptorgebundene und zytoplasmatische Tyrosinkinasen Abb. 2 Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Extrazelluläre Matrix Rezeptoren z.b. PDGF-R, ckit Integrine Dasatinib Dasatinib Plasmamembran Bcr/Abl SFKs z.b. Src, Lyn SFK=Src-Familie-Kinasen Adhäsion, Proliferation, Apoptose-Kontrolle, Angiogenese, Permeabilität der BHS, Migration, Invasion, Wachstum nen SRC-Familie-Kinasen (SFK) stellt eine weitere unmittelbare Kopplung dieses Onkoproteins an Signalwege dar, die direkt in den Prozess der Transformation eingreifen (Lionberger et al. 2000). SFK regulieren Signale von multiplen Zelloberflächenrezeptoren einschließlich Integrinen, Hormonrezeptoren, Zytokinrezeptoren, Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Wie bei anderen Neoplasien sind auch bei CML SRC-Familie-Kinasen oft konstitutiv aktiviert und wesentlich an maligner Transformation, Proliferation, Angiogenese, Langlebigkeit und Motilität beteiligt. Die Überexpression und/oder konstitutive Aktivierung von SFK-Mitgliedern wie z.b. LYN sind als weitere Mechanismen für eine Resistenzentwicklung gegen Imatinib anzusehen (Donato et al. 2003). Dasatinib blockiert über die Hemmung von BCR-ABL1 und SFKs für die CML wichtige onkogene Signalpfade (siehe Abbildung 2) und hat dadurch eine breite antineoplastische Wirkung bei der CML. Darüber hinaus hat die Substanz Potenzial bei anderen Malignitäten. Resistenz gegen Imatinib kann durch Überexpression des BCR-ABL1-Gens, Veränderungen im zellulären Influx bzw. Efflux, klonale Evolution, Aktivierung alternativer Signalwege sowie diverse BCR-ABL1-Punktmutationen verursacht werden (Hochhaus et al. 2011). Dasatinib ist im Gegensatz zu Imatinib kein Substrat der Effluxpumpe P-Glykoprotein, die oft bei Resistenzentwicklung gegen Imatinib hochreguliert ist (Illmer et al. 2004). Darüber hinaus wird die P-Glykoproteinpumpe für den Abtransport von Imatinib in der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich gemacht (Dai et al. 2003). Dasatinib scheint die Blut-Hirn-Schranke besser als andere TKI zu überwinden und sich in der Zerebrospinalflüssigkeit anzureichern: In Fallserien wurde über eine Stabilisierung und Regression der ZNS-Leukämie unter Dasatinib berichtet (Porkka et al. 2008). Ein weiterer Mechanismus der Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib scheint eine Niederregulierung des Organische-Kationen-Transport-Proteins OCT-1 zu sein, dem Hauptinfluxtransporter für Imatinib, wobei zwischen Patienten mit zytogenetischem und molekularem Ansprechen und solchen mit Imatinib-Resistenz ein signifikanter Unterschied im OCT- 1-mRNA-Spiegel bzw. in der Transporter-Aktivität besteht (Thomas et al. 2004, Crossman et al. 2005, White et al und 2007). BCR-ABL1-Mutationen. Mutationen im BCR-ABL1-Gen, insbesondere in der Kinasedomäne, können mit Resistenz einhergehen. Branford et al. (2009) zeigten, dass rund 60% aller Mutationen, die für das klinisch relevante Problem der Resistenzentwicklung gegen Imatinib verantwortlich sind, die sieben Aminosäurepositionen T315, Y253, E255, M351, G250, F359 und H396 im BCR-ABL1-Protein betreffen. Durch seine Bindungseigenschaften zeigt Dasatinib in vitro Wirksamkeit bei den meisten der bisher bekannten BCR-ABL1-Punktmutationen, die eine Resistenz gegen Imatinib vermitteln. Eine wesentliche Ausnahme stellt die Mutation T315I dar, die sogenannte Gatekeeper -Mutation, die eine Dasatinib-Kontaktstelle betrifft sowie Mutationen an den Aminosäurepositionen F317 und V299 (Soverini et al und 2007; Redaelli et al. 2012). Bei den Mutationen T315I/V sind auch die anderen Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Bosutinib nicht wirksam. Ponatinib, ein TKI der dritten Generation, ist derzeit die einzige zugelassene Substanz, die bei Vorliegen der Gatekeeper-Mutation effektiv ist. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die in vitro gemessenen IC 50 -Werte der zugelassenen TKI bei BCR-ABL1-Punktmutationen (Redaelli et al. 2012). In späten Therapielinien können in zunehmendem Ausmaß 2 Mutationen in der BCR-ABL1-Kinase-Domäne nachgewiesen werden. Dabei handelt es sich entweder um multiple mutante Klone (polyklonale Mutationen) oder um mehrere Mutationen innerhalb desselben BCR-ABL1-Moleküls (Compound- Mutationen). Letztere führen in den meisten Fällen zu völliger Resistenz gegenüber den TKI der ersten und zweiten Generation, insbesondere wenn die Aminosäurepositionen T315 oder F317 betroffen sind, aber Compound-Mutationen können auch zu einer hohen Resistenz gegenüber Ponatinib führen. So bewirkt beispielsweise die Doppelmutation T315I+E255V Resistenz gegenüber allen fünf derzeit zugelassenen TKI. In einer In-vitro-Untersuchung dieser fünf TKI bei stabil transfizierten Ba/F3-Zellen hatte Dasatinib aber bei einigen Compound-Mutationen, E255K+F359V, E255K+Y253H, F317L+H396R und F359V+Y253H IC 50 -Werte im Bereich von 1 5nM, die auf klinische Wirksamkeit schließen lassen (Gozgit et al. 2013). Letztlich kann aber anhand der IC 50 -Tabellen allein nicht auf eine Wirksamkeit in der Praxis geschlossen werden, denn das Verhalten mutierter Zellen in vitro korreliert nicht zwingend mit dem Resistenzverhalten in vivo. Die quantitative Überwachung ArzneimittelPROFIL Dasatinib November

6 Wirkung verschiedener Tyrosinkinasehemmer bei BCR-ABL1-Punktmutationen Tab. 2 BCR-ABL1-Mutation IC 50 in Relation zum Wildtyp Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Parental 10,8 568,3 38,4 38,8 570,0 Lokalisation Wildtyp M244V 0,9 2,0 1,2 0,9 3,2 L248R 14,6 12,5 30,2 22,9 6,2 L248V 3,5 5,1 2,8 3,5 3,4 G250E 6,9 4,4 4,6 4,3 6,0 Phosphatbindungsloop Q252H 1,4 3,1 2,6 0,8 6,1 Y253F 3,6 1,6 3,2 1,0 3,7 Y253H 8,7 2,6 36,8 0,6 2,6 E255K 6,0 5,6 6,7 9,5 8,4 E255V 17,0 3,4 10,3 5,5 12,9 D276G 2,2 1,4 2,0 0,6 2,1 C-Helix E279K 3,6 1,6 2,0 1,0 3,0 E292L 0,7 1,3 1,8 1,1 2,0 V299L 1,5 8,7 1,3 26,1 0,6 T315A 1,7 58,9 2,7 6,0 0,4 T315I 17,5 75,0 39,4 45,4 3,0 ATP-Bindungsregion T315V 12,2 738,8 57,0 29,3 2,1 F317L 2,6 4,5 2,2 2,4 0,7 F317R 2,3 114,8 2,3 33,5 4,9 F317V 0,4 21,3 0,5 11,5 2,3 SRC-homologe Region-2-Kontakt M343T 1,2 0,9 0,8 1,1 0,9 M351T 1,8 0,9 0,4 0,7 1,2 Substrat-Bindungsstelle F359I 6,0 3,0 16,3 2,9 2,9 F359V 2,9 1,5 5,2 0,9 4,4 Aktivierungsloop L384M 1,3 2,2 2,3 0,5 2,2 H396P 2,4 1,1 2,4 0,4 1,4 H396R 3,9 1,6 3,1 0,8 5,9 C-terminal lobe F486S 8,1 3,0 1,9 2,3 2,1 L248R+F359I 11,7 13,7 96,2 39,3 17,7 <2 Sensitiv 2,1-4 Weniger sensitiv 4,1-10 Resistent >10 Hochresistent Quelle: adaptiert nach Redaelli et al des Proliferationsverhaltens mutierter Subklone unter Behandlung ermöglicht die Erfassung ihrer tatsächlichen Empfindlichkeit gegenüber der jeweiligen TKI-Therapie (Preuner et al. 2012; Kastner et al. 2014). Allerdings spielen auch von BCR-ABL1- Mutationen unabhängige Resistenzmechanismen eine Rolle, deren klinische Bedeutung im Einzelnen noch nicht ausreichend geklärt ist. 3. Pharmakokinetik Wichtige pharmakokinetische Daten zu Dasatinib, das in Form von Filmtabletten zu 20, 50, 80, 100 und 140mg erhältlich ist, sind, soweit nicht anders angegeben, in der Fachinformation (Fachinformation Stand März 2015) und bei der EMA dokumentiert ( ment_library/epar_-_product_information/human/000709/ WC pdf). Resorption und Verteilung. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 14 bis 34% bei Tieren, beim Menschen werden 15% angenommen. Die Substanz wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die t max beträgt 0,5 bis 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 2.505l (Brave et al. 2008, Shayani 2010). Dasatinib passiert die Blut-Hirn- Schranke und zeigt Aktivität im zentralen Nervensystem. Die klinisch relevante Plasmakonzentration liegt bei 100 bis 500ng/ml. Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei 96% bei einer Konzentration von 100 bis 500ng/ml (93% für einen aktiven Metaboliten). Metabolisierung und Elimination. Dasatinib wird dreifach metabolisiert primär durch Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4), sekundär durch die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3 und tertiär durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT). Hauptmetaboliten sind BMS (Carboxylsäure), 6 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015

7 BMS (N-dealkyliert), BMS (N-Oxid) und weitere 26 Metaboliten, darunter ein äquipotenter aktiver Metabolit (5% der Gesamtexposition, Christopher et al. 2008). Dasatinib wird im Dosisbereich von 15 bis 240mg/Tag linear eliminiert. Die Elimination erfolgt mit 85% überwiegend gastrointestinal, wobei 19% des Wirkstoffes nicht metabolisiert sind, und zu 4% renal, wobei 0,1% nicht metabolisiert sind (Korashy et al. 2014). Die terminale Eliminationshalbwertzeit t ½ beträgt 5 6 Stunden (Fachinformation 2015). Nach einer einzelnen 100mg-Dosis beträgt die Clearance 405ml/h (Brave et al. 2008, Shayani 2010). Arzneimittelinteraktionen Dasatinib ist sowohl Substrat als auch Inhibitor von Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4). Besonderes Augenmerk muss daher auf Begleitmedikationen gelegt werden, die CYP3A4 induzieren oder hemmen und dadurch die Plasmakonzentration von Dasatinib reduzieren bzw. erhöhen. Nach Möglichkeit sollten sie ersetzt werden. Ist dies nicht möglich, so muss im ersten Fall eine verringerte Wirksamkeit bzw. eine gesteigerte Toxizität im zweiten Fall bedacht werden. Allenfalls können entsprechende Dosismodifikationen notwendig werden (siehe 7. Dosierung und Verabreichung). Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib erhöhen können. CYP3A4-hemmende Arzneimittel oder Substanzen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft) können die Dasatinib-Exposition erhöhen (Fachinformation 2015). Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib verringern können. Rifampicin oder andere CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten) Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren: Die langfristige Hemmung der Magensäureproduktion durch Histamin-2-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Pantoprazol u.a.) führt wahrscheinlich zu einer verringerten Dasatinib-Exposition. Ersatzweise sollten Antazida in Betracht gezogen werden. Antazida: Die Löslichkeit von Dasatinib ist ph-abhängig. Hier sollte die Verwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Antazida in Betracht gezogen werden. Dabei sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden vor und nach der Dasatinib-Einnahme eingehalten werden. Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Dasatinib verändert werden können. Da Dasatinib selbst auch Inhibitor von CYP3A4 ist, muss bei der Ko-Administration anderer CYP3A4-Substrate mit einer gesteigerten Toxizität dieser Medikamente gerechnet werden. Die Substanz ist auch ein CYP2C8-Inhibitor. In-vitro-Studien zeigen ein Interaktionsrisiko mit CYP2C8-Substraten wie zum Beispiel Glitazonen auf (Fachinformation 2015). Bei Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, sind additive Effekte zu erwarten. Spezielle Patientengruppen Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit zeigten keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik. Alter. Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Es sind keine spezifischen Dosisempfehlungen erforderlich. Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht durchgeführt (Fachinformation 2015). Bei Patienten ab 65 Jahren ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss und kongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten, und sie sollten engmaschig überwacht werden. Adipöse Patienten. Klinische Studien bei adipösen Patienten wurden bisher nicht durchgeführt. Schwangerschaft und Stillzeit. Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinib kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Fachinformation 2015). Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Dasatinib in die Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann. Während der Behandlung mit Dasatinib sollte das Stillen eingestellt werden (Fachinformation 2015). Leberfunktionsstörungen. Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten, müssen jedoch sorgfältig überwacht werden. Bei acht Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die 50mg Dasatinib erhielten, waren C max und die AUC gegenüber der von Probanden mit normaler Leberfunktion (70mg- Dosis) um 47 bzw. 8% erniedrigt, bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (20mg) um 43 bzw. 28% (Fachinformation 2015). Nierenfunktionsstörungen. Bisher wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt Patienten mit einem mehr als 1,5-fachen Kreatininwert (oberer Normbereich) waren von den Studien ausgeschlossen. Da die renale Clearance weniger als vier Prozent beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Beeinflussung der Gesamtkörperclearance zu erwarten (Fachinformation 2015). Monitoring. Entsprechend den Empfehlungen des Europäischen Leukämienetzes (ELN) ist eine Überwachung des Therapieansprechens mittels zytogenetischer und molekularer Analysen angezeigt (Baccarani et al. 2013). Ein zytogenetisches Monitoring soll vor Therapiebeginn und nach drei und sechs Monaten Therapie durchgeführt werden. Bis zum Erreichen eines stabilen, kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR, d.h. keine Ph + -Metaphasen im Knochenmark mehr nachweisbar) sollten die Analysen alle sechs Monate weitergeführt werden. Auch das molekulare Ansprechen auf die Therapie sollte alle drei Monate überprüft werden. Das molekulare Ansprechen wird über den Abfall in Log- Stufen der BCR-ABL1-Transkripte gegenüber einem Standardwert (angegeben gemäß Internationalem Standard [IS]) ermittelt. Die Anzahl der BCR-ABL1-Transkripte wird dabei als Prozentsatz der BCR-ABL1-Transkripte zu den Kontrollgentranskripten gemessen. MR3 (BCR-ABL1-Transkriptniveau 0,1%) entspricht einem guten molekularen Ansprechen ( major molecular response, MMR). Tiefes molekulares Ansprechen wird als MR4 (BCR-ABL1-Transkriptmenge 0,01%IS), als MR4.5 (BCR- ArzneimittelPROFIL Dasatinib November

8 Definitionen des Ansprechens auf Erst- bzw. Zweitlinientherapie bei Therapieversagen von Imatinib Tab. 3 Zeitpunkt (nach Therapiebeginn) 3 Monate 6 Monate 12 Monate danach und jederzeit im Verlauf Optimales Ansprechen Warnzeichen 1 Therapieversagen Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie BCR-ABL1 und/oder 10% 2 10% 2 >10% 2 >10% Ph + und/oder 35% 3 <65% % % 3 >95% 3 >95% 3 andere keine CHR keine CHR oder neue Mutationen BCR-ABL1 und/oder <1% 2 10% % 2 - >10% 2 >10% 2 Ph + und/oder 03 <35% %³ 35-65% 3 >35% 3 >65% 3 andere neue Mutationen BCR-ABL1 und/oder 0,1% 2 <1% 2 >0,1-1%² 1-10% 2 >1%² >10% 2 Ph + und/oder % 3 >0%³ >35% 3 andere neue Mutationen BCR-ABL1 0,1% 2 (MMR oder MR3) 0,1% 2 (MMR oder MR3) andere - - CCA in Ph - -Zellen ( 7 or 7q ) - >0,1% 2 MMR-Verlust MMR-Verlust CCA in Ph - -Zellen ( 7 or 7q ) Verlust von CHR oder CCyR neue Mutationen CCA in Ph + -Zellen Verlust von CHR, CCyR oder PCyR neue Mutationen CCA in Ph + -Zellen 1 Warnzeichen vor Therapiebeginn sind in der Erstlinie ein hoher Risiko-Score (Sokal-, Hasford- oder EUTOS-Score) oder CCA in Ph + -Zellen, in der Zweitlinie keine CHR, Verlust der CHR unter Imatinib, fehlende CyR auf Erstlinien-TKI und ein hoher Risiko-Score; 2 Analyse aus peripherem Blut mittels QRT-PCR und Normierung gemäß Internationalem Standard; 3 Anteil Ph + -Metaphasen im Knochenmark (FISH, Chromosomenanalyse) CCA=Klonale chromosomale Anomalien; CCyR=Komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR=Komplettes hämatologisches Ansprechen; FISH=Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung; MMR=Gutes molekulares Ansprechen; NA= nicht anwendbar; PCyR=Partielles zytogenetisches Ansprechen; Ph=Philadelphia-Chromosom; QRT-PCR=Quantitative Real-Time Polymerasekettenreaktion Quelle: adaptiert nach Baccarani et al ABL1-Transkriptmenge 0,0032%IS) bzw. als MR5 (BCR-ABL1- Transkriptmenge 0,001%IS) definiert und ersetzt den nicht klar definierten Ausdruck vollständiges molekulares Ansprechen (complete molecular response; CMR). Damit wird nun auch die Tiefe des Ansprechens molekular festgelegt. Die Monitoring-Intervalle sollten jedoch bei Anstieg der BCR/ABL1-Transkripte, Unterbrechung der Therapie, allogener Stammzelltransplantation oder Warnzeichen während der Therapie verkürzt werden. Im Gegensatz dazu können diese bei einem stabilen, tiefen molekularen Ansprechen auf bis zu sechs Monate verlängert werden (Lion et al. 2013). Trotz ihrer geringen Empfindlichkeit wird die Sanger-Sequenzierung vom ELN als Standardmethode für die Mutationsanalyse im Rahmen des molekularen Monitorings empfohlen (Baccarani et al. 2013). Neue Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing; NGS) liefern jedoch einen vielversprechenden Ansatz für die quantitative Analyse von Einzel- und Mehrfach-Mutationen in der BCR-ABL1-Kinasedomäne, die unter der Therapie mit TKI auftreten können (Soverini et al. 2013, Kastner et al. 2014). Die Definitionen des Ansprechens bei Erstlinientherapie bzw. Zweitlinientherapie sind in Tabelle 3 angeführt. 4. Pharmakodynamik 4.1. Präklinische Pharmakodynamik Über Röntgen-Kristallographie konnte gezeigt werden, dass Dasatinib sowohl an die aktive wie inaktive Konformation der ATP-Bindungsstelle in der SH1-Domäne des BCR-ABL1 binden kann (O Hare et al. 2005, 2009, Cortes et al. 2010a). Die Bindungsaktivität von Dasatinib gegenüber Imatinib ist deutlich erhöht: die für 50%ige Inhibition (IC 50 ) benötigte Konzentration beträgt 0,6nmol/l für Dasatinib gegenüber 280nmol/l für Imatinib (O Hare 2005). Dasatinib ist gegenüber den meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutationen aktiv (Karaman et al. 2008, Shah et al. 2004, Branford et al. 2009). In-vitro-Assays zeigen jedoch, dass Dasatinib geringe oder keine Aktivität gegenüber T315I/A, F317L/I/C/V oder V299L zeigt und verringerte Aktivität gegenüber Q252H, E255V/K und möglicherweise G250E (Redaelli et al. 2012; Gozgit et al. 2013; Lindauer & Hochhaus 2014) Klinische Pharmakodynamik Die klinische Evaluierung von Dasatinib basiert in den Indikationen CML und Ph + -ALL auf einer Dosisfindungsstudie bei 84 Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten (Talpaz et al. 2006), die auf ein hohes Maß an Wirksamkeit und Verträglichkeit schließen ließ. Dasatinib wurde im Dosisbereich von 15 bis 240mg pro Tag in vierwöchigen Zyklen mit ein- bzw. zweimal täglicher ( quaque die [QD] bzw. bis in die [BID]) oraler Gabe untersucht, wobei initial ein Fünf-Tage-on-zwei-Tage-off- Schema verwendet wurde. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht bestimmt, und in dieser Studie brach kein einziger Patient die Therapie aufgrund toxischer Effekte ab. Außerdem traten unter Dasatinib dieselben Komplikationen, die zuvor zur Imatinib-Intoleranz geführt hatten, nicht wieder auf. 8 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015

9 Insgesamt 37 von 40 Patienten (92%) in CP-CML (CML in chronischer Phase), neun von elf Patienten in AP-CML (CML in akzelerierter Phase, 82%), 14 von 23 Patienten in MBP-CML (CML in myeloischer blastärer Phase, 61%) und acht von zehn Patienten mit Ph + -ALL bzw. LBP-CML (CML in lymphoider blastärer Phase, 80%) erreichten unter Dasatinib eine vollständige hämatologische Remission ( complete hematologic response, CHR). Das zytogenetische Gesamtansprechen der Studiengesamtpopulation lag bei 60%, davon 30% vollständiges zytogenetisches Ansprechen ( complete cytogenetic response, CCyR) und 44% gutes zytogenetisches Ansprechen ( major cytogenetic response, MCyR). 5. Wirksamkeit 5.1. Erstlinientherapie der CP-CML Neben der Anwendung von Dasatinib in der Zweitlinientherapie wurde auch die Verabreichung dieses Zweitgenerations- Tyrosinkinaseinhibitors in der Erstlinie untersucht. Da Dasatinib ein deutlich potenterer Inhibitor von BCR-ABL1 als Imatinib und gegenüber vielen BCR-ABL1-Mutationen wirksam ist (die klinisch wichtigsten Dasatinib-resistenten Mutationen sind T315I/A und F317L/V), erhoffte man sich ein verbessertes klinisches Resultat mit dieser Substanz in der Erstlinientherapie Phase-II-Studien MDACC. In dieser Phase-II-Studie wurden zunächst 62 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten 1:1 zwischen den beiden Dasatinib-Dosierungen 100mg QD oder 50mg BID randomisiert (Cortes et al. 2010b). Von 50 auswertbaren Patienten mit mindestens drei Monaten Nachbeobachtung erreichten 49 (98%) eine CCyR und 41 (82%) eine MMR, darunter fünf Patienten mit einer CMR (10%). Die Patienten sprachen rasch an, insgesamt 94% erreichten eine CCyR innerhalb von sechs Monaten. Zwischen den beiden Armen gab es keine Unterschiede in den Ansprechraten. Nachdem sich in der CA Studie die 100mg-QD- Dosis als besser verträglich erwiesen hatte, wurde der 50mg- BID-Arm nach den ersten 66 randomisierten Patienten geschlossen und alle weiteren Patienten in den 100mg-QD-Arm aufgenommen (insgesamt 99 Patienten [QD n=66; BID n=33]; Pemmaraju et al. 2011). Von 87 auswertbaren Patienten mit einem medianen Follow-up von 29 Monaten erreichten 95% eine CCyR und 86% eine MMR, darunter 67% eine CMR (BCR-ABL1- IS-Wert 0,0032% entsprechend einer MR4.5). Nach sechs Monaten hatten 94% der Fälle bereits eine CCyR und 63% eine MMR erreicht, nach zwölf Monaten betrugen die CCyR- und MMR-Raten 95 bzw. 73%. S0325. Die S0325-Intergroup-Phase-II-Studie bei 246 CP-CML-Patienten, in der Dasatinib 100mg QD direkt mit Imatinib 400mg QD in der Initialtherapie verglichen wurde, brachte ebenfalls ein günstiges Ergebnis für Dasatinib (Radich et al. 2012). Der primäre Endpunkt dieser Studie war ein gutes ( majores ) molekulares Ansprechen (MMR) zum Zeitpunkt von zwölf Monaten, die sekundären Endpunkte waren bes tes zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen ( complete hematologic response, CHR) nach zwölf Monaten. Dasatinib war Imatinib im primären Endpunkt überlegen (Imatinib vs. Dasatinib MMR 43 vs. 59% p=0,042), in den beiden sekundären Endpunkten zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied (jeweils für Imatinib vs. Dasatinib CHR 90 vs. 86%, CCyR 69 vs. 82%, beides nicht signifikant). NordCML006. In einer skandinavischen Phase-II-Studie wurden 46 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten zwischen 100mg QD Dasatinib und 400mg QD Imatinib randomisiert (Hjorth- Hansen et al. 2015). Nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten waren zytogenetisches und molekulares Ansprechen im Dasatinib-Arm überlegen: MR3 zum Zeitpunkt drei Monate 36 vs. 8%, zum Zeitpunkt zwölf Monate 81 vs. 46% (jeweils p=0,02) und zum Zeitpunkt 18 Monate 73 vs. 65% (nicht signifikant). Es gab also die Tendenz, dass Imatinib-Patienten mit der Zeit aufholten. Im Gegensatz dazu waren tiefe molekulare Remissionen (MR4.5) zu jedem Zeitpunkt mit Dasatinib signifikant häufiger, zum Vier-Jahres-Zeitpunkt 61 vs. 21% (p<0,05) Phase-III-Studien DASISION. In der multinationalen, offenen Phase-III-Studie DASISION (Kantarjian et al. 2010, 2012, Shah et al. 2010b) wurden 519 neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte CP-CML-Patienten zu 100mg QD Dasatinib oder 400mg QD Imatinib randomisiert. In dieser für die Zulassung in der Erstlinie relevanten Studie konnte gezeigt werden, dass die Patienten unter Dasatinib ein schnelleres und tieferes Ansprechen (sowohl zytogenetisches als auch molekulares Ansprechen) erreichten als unter Imatinib (siehe Tabelle 4). Nach zwölf Monaten hatten 77% der Patienten im Dasatinib-Arm eine bestätigte CCyR (cccyr) erreicht, 66% im Imatinib-Arm (primärer Endpunkt; p=0,007; Kantarjian et al. 2010). Nach einem Mindest-Follow-up von fünf Jahren waren noch 61% der Dasatinib-Patienten und 63% der Imatinib-Patienten in der Studie. Die finale Analyse mit fünf Jahren Followup (Cortes et al. 2014) zeigte, dass mit Dasatinib in 83% eine cccyr (bestätigte CCyR) erzielt wurde, mit Imatinib in 78,5% (Tabelle 4). Die kumulative MMR-Rate lag mit Dasatinib bei 76%, mit Imatinib bei 64%. Der Anteil von Patienten mit tiefen Kumulative Ansprechraten in der Phase-III-Erstlinienstudie Tab. 4 DASISION bei CP-CML (%) Zeitpunkt (Monate) Zytogenetisches Ansprechen CCyR [cccyr] Molekulares Ansprechen MMR [MR4.5] Dasatinib Imatinib p-wert Dasatinib Imatinib p-wert ,4 0,0001 0, ,3 [76,8]* 24 87,3 [80,3] 36 88,0 [82,6] 48 87,6 [82,6] 60 88,0 [83,0] 73,5 [66,2]* 82,3 [74,2] 83,5 [77,3] 83,8 [78,5] 83,8 [78,5] k.a. 0,007* <0,0001 0,02 k.a. k.a. 0, [5] 64 [19] 67 [24] 73 [34] 76 [42] 28 [3] 46 [8] 55 [13] 60 [23] 64 [33] <0,001 <0,2394 <0,001 <0,0008 <0,0055 <0,013 <0,0021 <0,0055 0,0022 0,0251 *Primärer Studienendpunkt: cccyr zum Zeitpunkt 12 Monate CCyR=komplette zytogenetische Remission, cccyr=durch Doppelbestimmung im Abstand von 28 Tagen bestätigte CCyR; k.a.=keine Angabe; MMR=gute molekulare Remission (=MR3; BCR-ABL1-Anteil 0,1%); MR4.5=tiefe molekulare Remission (BCR-ABL1-Anteil 0,0032%) Quellen: Shah et al. 2010b, Kantarjian et al. 2012, Cortes et al. 2014; Fachinformation 2015 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November

10 MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit in der Phase-III-Studie DASISION Abb. 3 in der finalen Analyse Anteil Patienten mit MR4.5 (in Prozent) Jahr p<0, Jahre p<0, Jahre p<0, Jahre p<0,0055 5% 13% 8% 3% Zeit (in Monaten) molekularen Remissionen (gemessen in MR4.5) war im Dasatinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (42 vs. 33%), und die tiefen Remissionen wurden im Dasatinib-Arm früher erreicht (siehe Tab. 4 und Abb. 3). Ein frühes molekulares Ansprechen zum Drei-Monats-Zeitpunkt korreliert mit der Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer CCyR zum Zeitpunkt von sechs und zwölf Monaten (Martinelli et al. 2006) sowie einer MMR (Branford et al. 2003, Hughes et al. 2008a). Weiters scheint es mit einem verbesserten ereignisfreien Überleben (event-free survival [EFS], Quintás-Cardama et al. 2009a, Müller et al. 2008, Osborn et al. 2009, Hughes et al. 2008b, Marin et al. 2012) und progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert zu sein (Hughes et al. 2010, Müller et al. 2008, Marin et al. 2012). Die Fünf-Jahres-Überlebensraten waren mit 91% (95% CI 87 94) und 90% (95% CI 85 93) im Dasatinib- bzw. Imatinib- Arm ähnlich, ebenso das Fünf-Jahres-PFS mit 85% (95% CI 80 89) bzw. 86% (95% CI 80 89; Cortes et al. 2014). Der Anteil der Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert unter zehn Prozent nach drei Monaten war im Dasatinib-Arm höher (84%) als im Imatinib-Arm (64%). Eine Meilensteinanalyse zeigte, dass jene Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert von 10% ein signifikant besseres Fünf-Jahres-Überleben (OS) aufweisen als Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert >10% (OS 94 vs. 81%, p=0,0028 im Dasatinib-Arm und 95 vs. 81%, p=0,0003 im Imatinib-Arm; Cortes et al. 2014). Darüber hinaus zeigte sich, dass nach 60 Monaten weniger Patienten (n=12/259; 4,6%) im Dasatinib-Arm in AP/BP transformierten als im Imatinib-Arm (n=19/260; 7,3%). Patienten mit einem Drei-Monats-BCR- ABL1-IS-Wert 10% hatten in der 60-Monats-Auswertung ein niedrigeres Transformationsrisiko gegenüber jenen, die dieses Therapieziel nicht erreicht hatten (3 vs. 13,5%). OPTIM. Eine ähnliche Effektivität von Dasatinib war in der Phase-III-Studie OPTIM (Rousselot et al. 2010, 2014) zu sehen, in der eine Dosisoptimierungsstrategie in Abhängigkeit des residualen Plasmalevels (C min ) von Dasatinib untersucht wurde. Eingeschlossen waren 289 französische und kanadische Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML, die 100mg Dasatinib QD erhielten. Patienten mit C min 3nM (n=82) wurden zwischen einem Dosisadaptierungsarm A1 (stufenweise Dosis-Senkung um 20mg QD alle 15 Tage bis zu einer Minimaldosis von 40mg QD) oder keiner Dosis adaptierung (Arm A2) randomisiert. Patienten mit C min <3nM (n=207) wurden in Arm B beobachtet. Sowohl im 19% 24% Dasatinib 100mg QD (n=259) Imatinib 400mg QD (n=260) 5 Jahre p<0,0251 Arm mit reduzierter Dosis als auch in den beiden Kontrollarmen mit hohem bzw. niedrigem C min wurden hohe kumulative molekulare Ansprechraten erzielt (jeweils in der Reihenfolge A1/A2/B): MMR 88%, 82% und 83%, MR4 69%, 67% und 67% und MR4.5 39%, 32% and 34%. Die Dosisadaptierungen reduzierten das Risiko für Pleuraergüsse bei gleichbleibend gutem Ansprechen (siehe auch Kapitel 6). 42% 34% SPIRIT2. Eine groß angelegte, internationale, randomisierte Phase-III-Studie (SPIRIT2, 33% NCT ) vergleicht 400mg Imatinib 23% versus 100mg Dasatinib bei 814 neu diagnostizierten Patienten (O'Brien et al. 2014). Primärer Endpunkt ist das ereignisfreie Überleben zum Zeitpunkt fünf Jahre, das ab März Quelle: Fachinformation analysiert werden kann. Erste Daten nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten zeigen, dass mit Dasatinib weniger Studienabbrüche aufgrund von inadäquatem Ansprechen im Vergleich zu Imatinib auftraten (0,7 vs. 9,1%). Die MR3-Rate zum Ein-Jahres-Zeitpunkt betrug 58% für Dasatinib und 43% für Imatinib (p<0,001). Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung fehlten noch die Daten von 367 Patienten, daher sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren BCR-ABL1-Mutationen In einer retrospektiven Analyse der Drei-Jahres-Daten der DASISION-Studie bei CP-CML-Patienten wurden bei insgesamt 35 Patienten Mutationen festgestellt, 17 im Dasatinib-Arm und 18 im Imatinib-Arm (Hughes et al. 2013). Von diesen 35 hatten sieben Patienten zwei Mutationen. Eine hohe Inzidenz der T315I-Mutation (elf Patienten) wurde im Dasatinib-Arm gefunden, keine im Imatinib-Arm. Das Spektrum der Mutationen war im Dasatinib-Arm geringer, und mehr Patienten mit multiplen Mutationen wurden im Imatinib- Arm gefunden. In beiden Behandlungsarmen hatten Patienten mit Mutationen ein schlechteres Behandlungsergebnis mit kleinem oder keinem initialen Ansprechen oder nur einem transienten, mittleren Ansprechen Zweitlinientherapie der CP-CML Phase-II-Studien Schon in ersten Phase-II-Studien zeigte Dasatinib bei stark vorbehandelten CML-Patienten, die bereits Imatinib, Nilotinib, Interferon-α, Chemotherapien und Stammzelltransplantationen erhalten hatten, gutes Therapieansprechen (Quintás-Cardama et al. 2007a, Hochhaus et al. 2006, Guilhot et al. 2007, Kantarjian et al. 2007a, Cortes et al. 2007). Patienten mit CP-CML, nicht jedoch solche mit AP- oder BP-CML, die mit Zweitgenerations-TKI (Dasatinib oder Nilotinib) behandelt wurden, schienen retrospektiv eine bessere Prognose zu haben (Kantarjian et al. 2007a). In den darauf folgenden Studien des START-Programms wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib (70mg BID) bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten CML-Patienten (alle Phasen) gezeigt. START-R. In einer der ersten randomisierten Phase-II-Studien (Kantarjian et al. 2007b) wurden 150 Patienten mit CP-CML, die auf 400 bis 600mg Imatinib inadäquat ansprachen oder ein Rezidiv entwickelten, im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 140mg Dasatinib oder 800mg Imatinib, je- 10 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015

11 Phase-III-Dosisoptimierungsstudien mit Dasatinib bei CML nach Vortherapie mit Imatinib Tab. 5 CA CA (CP-CML) n=670 Follow-up 84Mo (AP-CML) n=317 Follow-up 24Mo (MBP-CML) n=149 Follow-up 24Mo (LBP-CML) n=61 Follow-up 24Mo Dosierung 7-Jahres-PFS (%) 7-Jahres-OS (%) 2-Jahres-PFS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%) 100mg QD mg BID mg QD mg BID BID=zweimal täglich; AP-CML=chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten Phase; CP-CML=chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; LBP=lymphoide Blastenphase; MBP=myeloide Blastenphase; Mo=Monate; OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben, QD=einmal täglich Quelle: Shah et al. 2014a, b; Kantarjian et al. 2009b; Saglio et al weils aufgeteilt auf zwei Dosen. Dabei wurden bei einem mittleren Follow-up von 15 Monaten mit Dasatinib versus Hochdosis-Imatinib auf allen Ebenen höhere Ansprechraten als mit einer Dosiseskalation von Imatinib erreicht: CHR 93 vs. 82% (p=0,034); MCyR 52 vs. 33% (p=0,023), CCyR 40 vs. 16% (p=0,004) und MMR 16 vs. 4% (p=0,038). Erwähnenswert ist, dass unter Dasatinib ein molekulares Ansprechen nach Imatinib-Versagen möglich war. Auch im Follow-up der START-R nach zwei Jahren (Kantarjian et al. 2009a) war Dasatinib Imatinib nach wie vor sowohl bei CHR (93 vs. 82%, p=0,034) als auch bei MCyR (52 vs. 33%, p=0,017) und CCyR (44 vs. 18%, p=0,0025) überlegen. Mittels unstratifiziertem Log-Rank-Test wurde das PFS beider Gruppen berechnet, Dasatinib war dabei klar überlegen (Zwei-Jahres- PFS 86 vs. 65%; p=0,0012). START-C war eine offene, einarmige Phase-II-Studie bei 387 Imatinib-resistenten oder -intoleranten CP-CML-Patienten, die zweimal täglich 70mg Dasatinib erhielten (Hochhaus et al. 2008). Nach einem mittleren Follow-up von 15,2 Monaten erreichten 91% der Patienten eine CHR, 59% eine MCyR und 49% eine CCyR. Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 90% und das OS 96%. In der Vorgeschichte hatte die Imatinibresistente Patientenpopulation dieses Medikament bereits über einen langen Zeitraum (53% >3 Jahre) hochdosiert erhalten (72% >600mg pro Tag), aber dennoch nur eine MCyR von 37% und CCyR von 19% erreicht. Im Vergleich Imatinib-Resistenz vs. -Intoleranz schnitten jene mit Intoleranz auch mit Dasatinib deutlich besser ab als jene, die gegen Imatinib resistent waren (MCyR 80 vs. 52%, CCyR 75 vs. 40%), dennoch war aber das Ansprechen auch in der resistenten Gruppe besser als mit hochdosierter Imatinib-Gabe. Im erweiterten Follow-up mit mindestens 24 Monaten erreichten 91% der Patienten eine CHR, 62% eine MCyR, 53% eine CCyR und 47% eine MMR (Mauro et al. 2008). Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 80% und das OS 94%. Eine gepoolte Analyse aus START-R und START-C zeigte, dass Patienten, bei denen eine CCyR erzielt wurde, dieses in 90% der Fälle auch nach 24 Monaten beibehielten (Baccarani et al. 2008) Phase-III-Studien Dosisoptimierungsstudie CA In dieser offenen, randomisierten Phase-III-Studie (Shah et al. 2008) wurden 670 CP- CML-Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib 1:1:1:1 in folgende Dasatinib-Behandlungsgruppen randomisiert: 100mg QD, 50mg BID, 140mg QD und 70mg BID. Nach einem Follow-up von 24 Monaten zeigte sich, dass die 100mg-QD-Dosierung ähnlich effektiv war wie die anderen Dosierungen (Shah et al. 2010a): PFS 80, 76, 75 bzw. 76% und OS 91, 88, 94 bzw. 90% (Dosierungsarme in derselben Reihenfolge wie oben). Allerdings traten im Behandlungsarm 100mg QD im Vergleich zur bisher gebräuchlichen 70mg-BID-Dosierung signifikant weniger Pleuraergüsse (14 vs % in den anderen Armen, p=0,049) und Grad-3/4-Thrombopenien (p=0,003) auf. Außerdem war die Anzahl der Patienten mit Therapieunterbrechung bzw. Dosisreduktion geringer. Die wichtige Schlussfolgerung dieser Studie ist also, dass die Behandlung mit einer täglichen Einzeldosis von 100mg Dasatinib aufgrund des verbesserten Toxizitätsprofils (siehe Kapitel 6. Verträglichkeit) jener mit 70mg zweimal täglich vorzuziehen ist. In der finalen Analyse mit sieben Jahren Follow-up waren die Sieben-Jahres-OS-Raten in den verschiedenen Dosierungsarmen noch immer ähnlich (65, 70, 73 bzw. 68%; Cortes et al. 2014, siehe Tabelle 5). Eine Meilensteinanalyse ermittelte die Sieben-Jahres-Raten von OS und PFS entsprechend dem molekularen und zytogenetischen Ansprechen nach drei Monaten (Cortes et al. 2014). Hier zeigte sich, dass Patienten, deren BCR-ABL1-IS-Transkriptlevel nach drei Monaten 10% lag, ein höheres OS und PFS aufwiesen als jene mit BCR-ABL1-IS-Transkriptlevels über 10% (72 und 56% vs. 56 und 21%). Ähnliche Meilensteinanalysen zu PFS und OS bei Dasatinib in der Zweitlinie nach Imatinib-Versagen zeigten, dass ein frühes molekulares und zytogenetisches Ansprechen für ein gutes PFS und OS prädiktiv ist (Marin et al. 2012, Milojkovic et al. 2012). Weitere Studien sind hier nötig, um festzustellen, ob die frühzeitige Umstellung jener Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Dasatinib auf einen Drittlinien- TKI von Vorteil ist BCR-ABL1-Mutationen In einer retrospektiven Analyse der Zwei-Jahres-Daten der Studien START-C, START-R und CA bei CP-CML Patienten nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wurden bei 39% der Gesamtpopulation Baselinemutationen festgestellt (Quintás-Cardama et al. 2010). Aus diesen 39% hatten wiederum 17% mehr als eine Mutation und 4% mehr als zwei Mutationen. Die häufigsten Mutationen waren G250E, M351T, M244V und H396R (n=60, 54, 46 und 33). Die Dasatinib-Resistenz-vermittelnden Mutationen T315I und F317L traten bei 21 (5%) und 14 (3%) Patienten auf. Bei Trägern mehrerer Mutationen war die Kombination H396R/M351T die häufigste, und eine Kombination von G250E mit einer weiteren Mutation erwies sich als ungünstiger als die G250E-Mutation alleine. Bezüglich Ansprechraten schienen ArzneimittelPROFIL Dasatinib November