Lymphozyten und lymphatisches System. Nomenklatur Lymphatisches System Entwicklung Reaktive und maligne Erkrankungen

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1 Lymphozyten und lymphatisches System Nomenklatur Lymphatisches System Entwicklung Reaktive und maligne Erkrankungen

2 Lymphozyten-Nomenklatur (2011) Normale Lymphozyten: Typischer Lymphozyt Abnormale Lymphozyten: Atypischer Lymphozyt, vermutlich reaktiv Atypischer Lymphozyt, vermutlich neoplastisch Diverse, u.a. atypischer Lymphozyt unklarer Dignität, seltene Zelle Morphologisch erkennbare Zelltypen werden als Kommentar angegeben, z.b. Plasmazelle, Prolymphozyt, Haarzelle, Immunoblast, Kernschatten werden als eigene Kategorie bei den Leukozyten gezählt. 2

3 Typische Lymphozyten Kleine Lymphozyten Größe: 8 10 µm Kern: rund kondensiertes Chromatin Zytoplasma: schmaler Zytoplasmasaum hell/mittel-basophil 3

4 Typische Lymphozyten Leicht aktivierte Lymphozyten Größe: µm Kern: rund - oval leicht kondensiertes Chromatin Zytoplasma: mittelbreiter Zytoplasmasaum hell-basophil dunklerer Zytoplasmarand 4

5 Typische Lymphozyten Large granular Lymphocyte LGL-Zellen Größe: µm Kern: rund - oval leicht kondensiertes Chromatin Zytoplasma: mittelbreiter Zytoplasmasaum hell-basophil einige deutliche azurophile Granula LGL-Zellen entsprechen funktional den NK-Zellen und machen < 10 % aller Lymphozyten aus. 5

6 Atypische Lymphozyten Vermutlich reaktiv Größe: µm Kern: Rund oval Feines, nicht blastäres Chromatin Zytoplasma: Mittelbreiter Zytoplasmasaum, teilweise um die Erythrozyten liegend Mittel- bis dunkelbasophil Die Zellen kommen besonders häufig bei Mononukleose vor und werden auch als Virozyten oder Lymphoidzellen bezeichnet. 6

7 Atypische Lymphozyten Vermutlich neoplastisch und Diverse Große Variationsbreite, sowohl reifzellige als auch blastäre Zellen, deshalb Unterscheidung in: Zyten: klein, scholliges Chromatin, schmaler Zytoplasmasaum Blasten: mittelgroß, gleichmäßiges Chromatin, Nukleolen, kräftig basophil Intermediärform: nicht eindeutig den Zyten oder Blasten zuzuordnen Zentrozyt Lymphoblast Haarzelle villöse Lymph. 7

8 Lymphatisches System Primäre lymphatische Organe Reifung und Prägung Knochenmark (Bone marrow): B-Zellen Thymus: T-Zellen Sekundäre lymphytische Organe Vermehrung und Reaktion Lymphknoten Milz MALT (mukosa assoziiertes lymphatisches Gewebe) Vermehrung und Reaktion Lymphatische Aggregate in Geweben, vor allem in Schleimhäuten, z.b. Tonsillen, Peyersche Plaques Abb. aus: 8

9 Lymphknoten Aufbau 5 20 mm groß Bindegewebskapsel, von der Trabekel ins Innere ziehen Rinde (Cortex) mit Follikeln (B-Zellen) und dendritischen Retikulunzellen Übergangszone (Paracortex) zwischen Rinde und Mark mit T-Zellen und interdigitierenden Retikulumzellen Mark (Medulla) mit lymphoretikulärem Gewebe aus strangförmig angeordneten B-Lymphozyten, Makrophagen, Retikulumzellen und Hohlräumen (Sinus) Zuführende (Vas afferens) und abführende Gefäße (Vas efferens) für die Lymphe 9

10 Milz Aufbau 4 x 11 x 7 cm groß, g schwer Bindegewebskapsel mit verzweigenden Trabekeln Rote Pulpa Retikuläre Fasern (Pulpastränge) venöse Sinus Erythrozyten, Granulozyten, Thrombozyten, Plasmazellnester, Makrophagen Weiße Pulpa Zentralarterien mit periarterieller Lymphozytenscheide PALS (T- Zellen) Malpighi-Körperchen (Milzfollikel) Marginalzone um PALS und Follikel (T- und B-Zellen, Plasmazellen, Makrophagen Perifollikuläre Zone (Übergangszone zur roten Pulpa mit B-Zellen) 10

11 Thymus Aufbau Lymphoepitheliales, zweilappiges Organ Bindegewebsstränge machen eine Läppchengliederung Dicht gepackte Rinde (Cortex) mit unreifen T-Zellen Helleres Mark (Medulla) mit reifen T-Zellen und Hassal-Körperchen (Funktion unbekannt) Interdigitierende Retikulumzellen und Makrophagen, vor allem in der Übergangszone von Rinde und Mark Der Thymus ist bei Kindern bis zur Pubertät voll entwickelt (Abb. oben), danach wird das Thymusgewebe mehr und mehr durch Fettgewebe ersetzt und bei Erwachsenen bleibt nur ein kleiner Rest Thymusgewebe übrig (Abb. unten) 11

12 Sekundärfollikel, Lymphknoten Schematischer Aufbau Keimzentrum Proliferation und Selektion Dunkle Zone mit Zentroblasten Helle Zone mit Zentrozyten T-Helferzellen Makrophagen Mantelzone vor Antigenreaktion Naive B-Zellen Marginalzone nach Antigenreaktion und Proliferation B-Gedächtniszellen T-Zellen Plasmazellen wandern vor allem ins Knochenmark ein 12

13 Sekundärfollikel, Milz Aufbau Keimzentrum Proliferation der B-Zellen Mantelzone naive B-Zellen Marginalzone T-Zellen Makrophagen Zentralarterie Um die Follikel ist die rote Pulpa zu erkennen mit Erythrozyten, Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten, Makrophagen und Plasmazellen und den Milzsinus. 13

14 Follikel, MALT Aufbau Typische Sekundärfollikel Keimzentrum Mantelzone (vgl. Lymphknoten) Marginalzone mit T-Zellen Tonsilla palatina Spezielle Oberflächenepithelien sind auf Immunfunktionen spezialisiert und mit Lymphozyten durchsetzt. Vorkommen: Tonsillen, Peyersche Plaques, Schleimhäute des Darms, der Bronchien und anderer Organe Peyer Plaques 14

15 Lymph. Organe, Übersicht 231 Tonsilla palatina / 232 Lymphknoten / 233 Milz Rot: B-Zell-Bereiche Blau: T-Zell-Bereiche 15

16 T-Lymphozyten Entwicklung Lymphatische Stammzellen wandern aus dem Knochenmark (KM) (bzw. Embryonale Leber) in den Thymus ein. Die Zellen befinden sich im Kortex und sind noch undifferenziert, doppelt negativ für CD4 und CD8 (DN) und CD34 positiv. Sie könne auch zu anderen lymphoiden Zellen differenzieren (dendritische Zellen DC, natürliche Killerzellen NK) Nach einem intermediären Stadium, in dem die Zellen schwach CD8 positiv sind, folgt das doppelt positive Stadium mit CD4 / CD8-Positivität. Die ß- Kette des T-Zell-Rezeptors (TCR) wird exprimiert, später der komplette TCR. Die Zellen wandern in das Mark ein und differenzieren zu einfach positiven Zellen, CD4 oder CD8 positiv und wandern ins Blut als naive T-Zellen > 90 % aller Thymozyten werden durch positive oder negative Selektion während der Entwicklung aussortiert und sterben durch Apoptose. Die Entwicklung dauert etwa 4-5 Wochen. 16

17 T-Lymphozyten Selektion Der TCR interagiert mit MHC- Molekülen der Thymusepithelzellen. Keine Bindung Apoptose Starke Bindung Apoptose Mittelstarke Bindung weitere Selektion Erkennung von Autoantigenen, die durch DC präsentiert werden* Erkennung des AG Apoptose Keine Erkennung vollständige Reifung T-Lymphozyten lernen dadurch, im der Peripherie körpereigene Zellen zu erkennen, aber nur dann aktiviert zu werden, wenn die Körperzellen ein fremdes Antigen tragen. Die Selektion verhindert dadurch die Entstehung autoaggressiver T-Lymphozyten. *DC wandern aus allen Regionen des Körpers in den Thymus ein. 17

18 T-Zell-Rezeptor Der TCR besteht aus α- und ß-Kette (seltener ausγ- und δ-kette). Konstanter Teil mit transmembranärem Teil und konstanter extrazellulärer Domäne Variabler Teil für die Antigenerkennung (ähnlich den Immunglobulinen) Jede T-Zelle bildet einen einzigartigen TCR (s. nächste Folie). An der Bestimmung der Klonalität der TCR lässt sich deshalb die Natur von T-Zell-Erkrankungen erkennen. Monoklonalität deutet sicher auf einen malignen Prozess. 18

19 T-Zell-Rezeptor Entstehung der Variabilität Durch das Enzym Terminale desoxynukleotid-transferase TdT werden Genschnipsel aus der Keimbahn-DANN neu zusammengefügt = Rearrangement α-kette: je eines von ca V-Genen und 61 J-Genen wird mit dem C-Gen kombiniert. So entsteht ein neues Gen für die α-kette. ß-Kette: je eines von 52 V-Genen wird mit einem von zwei D-Genen und einem von 13 J-Genen zum variablen Teil kombiniert, der zusammen mit einem der beiden C-Gene die ß-Kette ergibt. So entstehen etwa 5,8 x 10 6 verschiedene Bindungsstellen des TCR. Durch zusätzliche Veränderungen während der Rearrangements (Inversion, Deletion,, vor allem an der Verbindungsstelle der V- und J-Segmente = junktional) ergibt sich eine zusätzliche Diversität von ca. 2 x Gesamtdiversität des TCR: ca (vor allem die Antigenbindungsstelle betreffend, die MHC-Bindungsstelle (V- Segmente) ist weniger komplex.) 19

20 T-Lymphozyten Funktion T-Helferzellen, CD 4 positiv Bildung von Zytokinen und Steuerung der humoralen und zellulären Immunantwort Th1-Zelle: produziert IFN-γ, Aktivierung von Makrophagen, Entzündungsreaktion, Abtötung intrazellulärer Bakterien, Aktivierung CD8-positiver zytotoxischer T- zellen Th2-Zelle: produziert IL-4, Proliferation der B-Lymphozyten und Plasmazellen, Antikörperbildung, Hemmung der Th1-Zellen Th17-Zelle: produziert IL-17, TNF-a und GM-CSF, Proliferation der Neutrophilen, Induktion der Sezernierung proinflammatorischer Mediatoren, Autoimmunität, Unterdrückung der Th1-Immunantwort und Chronifizierung entzündlicher Prozesse T-reg-Zelle: Regulation und Suppression der Immunantwort und Mitwirkung an der Toleranz Zytotoxische T-Zellen, CD8 positiv Abtötung von Zellen, die fremde Antigene über MHC-I-Moleküle präsentieren, durch direkte Zell-zu-Zell-Interaktion. Immunität gegen virusinfizierte Zellen, veränderte Zellen. Beachte: Alle T-Zellen tragen außerdem die T-Zell-spezifischen Moleküle: CD2, CD3, CD5 und CD7 20

21 B-Lymphozyten Entwicklung (1) Lymphatische Stammzellen differenzieren im KM als Reaktion auf Zytokine der KM-Stromazellen: Progenitor-B-Zelle (Pro-B): noch CD34 positiv (Stammzellmarker), CD19 und CD22 (zytoplasmatisch) positiv (B-Zell-Marker), TdT positiv (beginnendes Rearrangement der Immunglobulingene) Prä-B-Zelle: B-Zell-Marker CD19, CD20, CD22 und cyt-µ (schwere Kette von IgM) Virgin B-Zelle: zu den B-Zell- Markern kommt zellständiges IgM. Im Rahmen der Selektion sterben Zellen durch Apoptose, deren IgM an Autoantigene bindet, die durch die KM-Stromazellen präsentiert werden. Überlebende Zellen gelangen in die Peripherie und die sekundären lymphatischen Organe. 21

22 B-Lymphozyten Entwicklung (2) Virgin-B-Zellen wandern zuerst in die T-Zell-reichen Areale der lymphatischen Organe. Wenn sie von diesen kein Überlebenssignal bekommen, sterben sie durch Apoptose. Die anderen wandern in die Follikel. Zirkulierende follikuläre B-Zellen wandern zwischen den lymphatischen Organen bis sie auf ihr Antigen treffen. Zellständiges IgD scheint der wichtigste Antigenrezeptor zu sein. Nach Antigenkontakt wandern sie in das Keimzentrum der Follikel und proliferieren zu Zentroblast (dunkle Zone): Hypermutation und Anpassung der Immunglobuline, deshalb Ig neg Zentrozyt (helle Zone) 22

23 B-Lymphozyten Entwicklung (3) Reife Zentrozyten können sich in verschiedene Richtungen entwickeln: Apoptose, wenn die Immunglobuline nicht mehr gut an die Antigene der follikulären dendritischen Zellen (FDC) passen. Nach Bindung an ein AG der FDC erneute Wanderung in die dunkle Zone und Entwicklung zu Zentroblasten mit weiterer Anpassung der Immunglobuline Wanderung in die Marginalzone als Gedächtniszelle Proliferation zu Plasmoblasten (Pro- Plasmazelle) Pro-PZ wandern ins Knochenmark und werden zu immunglobulinproduzierenden Plasmazellen. 23

24 B-Lymphozyten Entwicklung (4) Aus naiven B-Zellen können sich in der Milz und den lymphatischen Organen der Bauchhöhle auch B1-Zellen entwickeln. Sie sind CD43 und z.t. CD5 positiv. extrafollikulärer B-Blast Plasmazelle, die niedrigaffine IgM bildet, die auch Kohlenhydrat-AG binden können (normale Immunglobuline binden Kohlenhydrat-AG kaum). Eine somatische Hypermutation zur Affinitätssteigerung der AK findet nicht statt. Gedächtniszelle Alle B-CLL sind CD5 positiv. 24

25 Immunglobulin-Bildung, H-Kette Auf Chromosom 14 liegen die Gene für die schweren Ketten: Ca. 50 V-Segmente für die variable Region mit L (leading)-sequenz, AA D-Segmente (diversity), AA J-Segmente (joining), AA C-Segmente für den konstanten Teil einer Immunglobulinklasse Durch Rearrangement und Deletion dazwischenligender DNA werden neue Ig-Gene gebildet. DJ-Rearrangement, Transkription einer DJ-Cµ-RNA bzw. Proteins Umlagerung der V-Segmente, so dass ein V-Segment neben das rearrangierte DJ-Segment gelangt. Transkription eines VDJ-Cµ- Proteins, das nach Abspaltung der L-kodierten AA zur schweren µ- Kette wird (heavy, H-Kette) Mögliche Kombinationen: 3-9 x

26 Immunglobulin-Bildung, L-Kette Auf Chromosom 2 liegen die Gensegmente für die Leichtkette κ (Kappa) Ca V-Segmente für die variable Region mit L Sequenz, AA J-Segmente (joining), AA C-Segment Auf Chromosom 22 liegen die Gensegmente für die Leichtkette λ (Lambda) Vermutlich ca V mit L- Sequenz Mehrere JC-Sequenzen 26

27 Ig-Bildung und Selektion Da der Rekombinationsprozess ungenau ist, verschiebt sich regelmäßig das Leseraster, so dass unproduktive Verbindungen entstehen. Die betroffenen B-Zellen sterben deshalb durch Apoptose. Um zu verhindern, dass von beiden Chromosomen produktive Verbindungen entstehen und damit eine B-Zelle, die 2 Ag-Spezifitäten bildet, wird zuerst ein Allel rekombiniert und überprüft und erst, wenn die Verbindung nicht produktiv ist, wird das zweite Allel rekombiniert. 27

28 Freie Leichtketten (FLC) Bei jedem Menschen liegen überschüssig gebildete freie Leichtketten im Blut vor. Das Verhältnis der Bildung von κ zu λ beträgt 2:1, d.h. es gibt doppelt so viele Plasmazellen, die κ-ketten bilden. Leichtketten werden über die Nieren filtriert. Freie κ-ketten liegen als Monomer vor und haben eine Halbwertszeit von 2-3 Stunden, freie λ-ketten werden zu Dimeren kombiniert und haben eine HWZ von 4-6 Stunden. Die Ratio FLC κ:λ im Serum entspricht deshalb nicht der Bildungsrate, sondern liegt bei 0,26 1,65 (Median: 0,6) Serum-κ: 3,3 19,4 mg/dl (Median: 7,3 mg/dl) Serum-λ: 5,71 26,3 mg/dl (Median: 12,4 mg/dl) Bei niereninsuffizienten Patienten gelten andere Werte! Bei massiver Überproduktion von Leichtketten im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie ist die Kapazität de Niere erschöpft und FLC gelangen in den Urin = Bence-Jones- Proteine. 28

29 NK-Zellen = LGL-Zellen NK-Zellen entwickeln sich aus der hämatopoetischen Stammzelle (HSC) bereits in der fetalen Leber und bei Erwachsenen im Knochenmark. Durch Zellkontakt mit Stromazellen und den Einfluss von Zytokinen werden Rezeptoren gebildet, Reaktion mit HLA- und HLA-ähnlichen Moleküle CD94 KIR (Killer-Immunglobulin-like- Rezeptor) CD16 (Fc-Rezeptor) CD56 adhäsives Protein Eine verminderte Anzahl von HLA- Molekülen, wie sie bei manchen Virusinfektionen oder Tumoren vorkommt, führt zur Aktivierung der NK- Zellen und zur Freisetzung von Perforin aus den Granula, ebenso Bindung von Ig an CD16 Bindung an CD56 - Zytokinproduktion 29

30 Lymphozytose Definition Eine Lymphozytose liegt vor, wenn der absolute Lymphozytenwert erhöht ist. Säuglinge: > 9000/µl Kinder: > 6000/µl Erwachsene: > 4000/µl Ursachen Reaktiv Virale Infektionen: Mononukleose, HIV, Virus-Hepatitis, Herpessimplex-Virus, Varizella-Zoster-Virus, Bakterielle Infektionen: Keuchhusten, Tuberkulose, Andere: Autoimmunerkrankungen, nach Splenektomie, nach Interleukin-2-Therapie, Neoplastisch Akute lymphatische Leukämien, chronisch lymphatische Leukämien, leukämisch verlaufende Non-Hodgkin-Lymphome, Lymphome mit Ausschwemmung ins periphere Blut 30

31 Lymphozytose Blutausstrich heterogen Lymphozyten- Morphologie monomorph fehlen Gumprechtsche Kernschatten vorhanden heterogen Immunzytologie monoklonal Infiltration Ø Knochenmark Infiltration normal Zytogenetik Molekularbiologie Aberration reaktiv maligne 31

32 Lymphozytose Gumprechtsche Kernschatten Zerdrückte Zellkerne lymphytischer Zellen, eigentlich Ausstrichartefakte, die durch labile Zellen entstehen. Werden als eigene Fraktion bei der Differenzierung mitgezählt, da die Zellen im PB vital sind. Immunzytologie Mit Hilfe de Durchflusszytometrie kann man die Lymphozyten anhand ihrer Marker einordnen T-Zellen: CD3, CD4 oder CD8 (im PB gibt es keine doppelt positiven T-Zellen) B-Zellen: CD19 NK-Zellen: CD16, CD56 Weitere Marker sind kennzeichnend für den Entwicklungs- oder Aktivierungszustand der Zellen. 32

33 Mononukleose Synonyme: Pfeiffersches Drüsenfieber, Kuss-Krankheit Ursache: Epstein-Barr-Virus Klinik: Altersgipfel: Kinder und Jugendliche (Durchseuchung bei Erwachsenen: 95%) Übertragung: Speichel, Tröpfchen-, Schmierinfektion Inkubationszeit: 30 Tage Klinische Symptome: Grippeähnliche Symptome, Angina, Lymphknotenschwellung, selten Hepato- / Splenomegalie, Ikterus, Myokarditis, Nephritis Hämatologische Befunde: Leukozyten/µl Lymphozyten > 50 % Typische große Lymphoidzellen mit weitem, basophilem Zytoplasma, das oft die Erythrozyten umfließt (Pfeifferzellen, Virozyten) Einzelne Immunoblasten können vorkommen (CAVE: DD Akute lymphatische Leukämie) Heterogene Lymphozytenpopulation (LGL-Zellen, kleine Lymph., plasmazytoide Lymph, ) Oft Abbauformen und zerstörte Kerne von Lymphozyten (CAVE: Verwechslung mit Gumprechtschen Kernschatten) 33

34 Mononukleose 34

35 Mononukleose Pathophysiologie: EBV bindet an CD21 der B-Lymphozyten und infiziert so die Zelle. Die infizierten B-Zellen vermehren sich, bilden neue Viren und aktivieren T- Lymphozyten. (Virozyten!!!) CD8-positive T-Zellen proliferieren und töten die infizierten B-Zellen ab. Ein Teil der B-Zellen ist latent infiziert, in ihnen persistiert das Virus und kann unter bestimmten Bedingungen (Immunschwäche) maligne Lymphome verursachen (z.b. Burkitt-Lymphom) oder an Autoimmunerkrankungen mitbeteiligt sein (Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose) Diagnose: Morphologie der Lymphozyten im Blutausstrichs Serologischer Antikörpernachweis: EA (Early antigen) VCA (virus capsid antigen) Zuerst erscheinen IgM, später IgG Mononukleose-Schnelltest: (Nachweis heterophiler Antikörper) Von B-Lymphozyten sehr früh gebildete AK können Schaf- und Pferdeerythrozyten agglutinieren (Paul-Bunnel-Reaktion). CAVE: viele falsch positive Reaktionen! Zusätzlich: Leberwerte Therapie: symptomatisch 35

36 Maligne Lymphome Definition: Maligne lymphoproliferative Erkrankung der Lymphknoten und / oder der lymphatischen Organe / Gewebe 36

37 Maligne Lymphome Häufigkeit Hodgkin-Lymphome: 2 4 / pro Jahr Altersgipfel: Jahre und > 65 Jahre Non-Hodgkin-Lymphome: / pro Jahr Altersgipfel: Jahre Zum Vergleich: Akute lymphatische Leukämien: 1,5 / pro Jahr Altergipfel: < 4 Jahre, > 60 Jahre Ätiologie Spontane Mutationen Strahlung / Zytostatika Infektionserreger Epstein-Barr-Virus, EBV Humanes-Herpes-Virus 8, HHV8 Humanes T-Zell-Leukämievirus Typ 1 Helicobacter pylori HIV Selten durch angeborenen Gendefekt (z.b. Wiskott-Aldrich-Syndrom) Symptome Schmerzlose Lymphknotenschwellung Müdigkeit Leistungsschwäche Infektanfälligkeit B-Symptomatik (prognostisch ungünstiger): Fieber > 38 C, ohne Ursache Starker Nachtschweiß Gewichtsverlust, > 10 % in 6 Monaten 37

38 Maligne Lymphome - Stadien Stadieneinteilung nach der modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion / eines extranodalen Organs Stadium II: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen / extranodalen Organen auf einer Seite des Zwerchfells Stadium III: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen / extranodalen Organen auf beiden Seiten des Zwerchfells Stadium IV: Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten CAVE: Knochenmarkbefall ist immer Stadium IV. Zusatz N: nodal Zusatz E: extranodal Zusatz A: ohne Allgemeinsymptome Zusatz B: mit Allgemeinsymptomatik Ausnahmen: Chronisch lymphatische Leukämie Multiples Myelom Kutane Lymphome Vgl. Ann-Arbor-Klassifikation der Hodgkin- Lymphome (> Folie 48) Weiter zu NHL (> Folie 54) Zurück zur letzten Folie 38

39 Maligne Lymphome Lnn-Regionen Lymphknotenregionen 1. Waldeyer scher Rachenring 2. rechts zervikal, supraklavikulär, occipital, pre-auriculär 3. links dto. 4. rechts infraklavikulär 5. links dto. 6. rechts axillär / pectoral 7. links dto. 8. mediastinal (inkl. Thymus) 9. rechts Lungenhilus 10. links dto. 11. mesenterial 12. paraaortal (inkl. Milz- und Leberhilus) 13. rechts iliakal 14. links dto. 15. rechts inguinal / femoral 16. links dto. Vgl. Lnn-Regionen und Areale bei M.Hodgkin (> Folie 48) 39

40 Lymphome WHO-Klassifikation 2008 B-Zell-Lymphome Vorläuferzellen-Neoplasien der B-Zell-Reihe B-lymphoblastisches Lymphom, B-LBL Nicht weiter spezifiziert Mit zytogenetischen / molekulargenetischen Anomalien Reife B-Zell-Lymphome Chronisch lymphatische Leukämie, CLL (ca. 12%) Prolymphozyten-Leukämie vom B-Zell-Typ, B-PLL Splenisches Marginalzonenlymphom, SMZL Haarzellenleukämie * Splenisches B-Zell-Lymphom, unklassifiziert * Lymphoplasmozytisches Lymphom Waldenström Makroglobulinämie Schwerkettenkrankheit * Plasmazellmyelom, Multiples Myelom, MM Solitäres Plasmozytom * Extranodales Marginalzonenlymphom des MALT, MALT-Lymphom (ca. 9%) Nodales Marginalzonenlymphom Follikuläres Lymphom * (ca. 29%) Mantelzell-Lymphom (ca. 7%) Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, DLBCL (ca. 37%) * Subtypen hier nicht aufgeführt 40

41 Lymphome WHO-Klassifikation 2008 DLBCL Subtypen Diffus großzellig T-Zell- / Histiozytenreich Primäres DLBCL des ZNS Primär kutanes DLBCL, Beintyp EBV-positives DLBCL des älteren Menschen Großzellig Primär mediastinales / thymisches DLBCL Intravaskuläres DLBCL DLBCL bei chronischer Entzündung Lymphomatoide Granulomatose ALK-positives LBCL (ALK = anaplastic lymphoma kinase) Plasmoblastisches Lymphom LBCL bei HHV8-positiver multizentrischer Castleman-Erkrankung Burkitt-Lymphom Lymphome der serösen Häute mit Ergussbildung Grenzfälle LBCL unklassifiziert, zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom LBCL unklassifiziert, zwischen DLBCL und Hodgkin-Lymphom 41

42 Lymphome WHO-Klassifikation 2008 T-Zell- und NK-Zell-Lymphome Vorläuferzellen-Neoplasien T-lymphoblastisches Lymphom / Leukämie Blastäres NK-Zell-Lymphom Reife T-Zell und NK-Zell-Lymphome T-Zell-Prolymphozytenleukämie, T-PLL T-Zell-Leukämie des Erwachsenen, T-CLL LGL-Leukämie Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALCL, ALK positiv Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALCL, ALK negativ Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, AITL Mycosis fungoides, Sezary-Syndrom Chronisch lymphoproliferative Erkrankung der NK-Zellen EBV-positive Lymphoproliferation des Kindesalters Extranodales T- / NK-Zell-Lymphom vom nasalen Typ Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom Kutane T-Zell-Lymphome * Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS 42

43 Lymphome WHO-Klassifikation 2008 Hodgkin-Lymphome (histologisch) Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin- Lymphom, CD 30 negativ Klassisches Hodgkin-Lymphom, CD 30 positiv Lymphozytenreicher Typ 3 4 % Nodulär sklerosierender Typ % (v.a. junge Frauen) Mischtyp 15 % (v.a. > 50 Jahre) Lymphozytenarmer Typ 1 2 % Für die Prognose spielt heute das Ausbreitungsstadium und das Vorhandensein von Risikofaktoren die wichtigere Rolle. Die Histologie verliert damit an Bedeutung. 43

44 Morbus Hodgkin Entstehung Meist unklar Nach einer Mononukleose etwas häufiger Familiäre und geografische Häufung möglich Altersgipfel bei und > 65 Jahren Klinische Symptome Schmerzlose Lymphknotenschwellung, meist zervikal, aber auch mediastinal, axillär, paraaortal (meist nur 1-2 Lymphknotenareale) Allgemeinsymptome: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (B-Symptomatik) Grippeähnliche Symptome Gehäuft Infektionen Juckreiz Schmerzen nach Alkoholgenuss in den betroffenen Lymphknotenregionen (nur selten) Hepato- / Splenomegalie bei Leber- / Milzbefall (oft bei Mischtyp) Anämie bei Knochenmarksbefall 44

45 Morbus Hodgkin Diagnose Zytologisch nach Feinnadelbiopsie allerdings nur orientierende Aussagekraft Entzündliche Veränderungen Wenige neoplastische Zellen (HRS = Hodgkin-Reed-Sternberg) Hodgkin-Zelle: groß, einkernig, reichlich Zytoplasma, mindestens ein prominenter Nukleolus Reed-Sternberg-Zelle: wie Hodgkin- Zelle, aber mehrkernig oder mind. 2 Kernlappen mit mind. 2 Nukleolen Histologisch nach Lymphknotenextirpation Wie Zytologie Immunhistologie Die neoplastischen Zellen stammen von B-Zellen ab und sind CD30+, CD15+/-, CD45-, CD20-/+ HE-Färbung CD30 45

46 Morbus Hodgkin Subtypen Morphologische Unterschiede der einzelnen Typen Nodulär sklerosierender Typ, NSHL Verdickung der Lnn-Kapsel (Fibrose) Kollagenstränge ziehen in den Lnn Lakunarzellen: Variante der HRS-Zellen in formalin-fixiertem Gewebe. Artefakt durch Schrumpfung der Zytoplasmamembran Lakune Mischtyp buntes Hintergrundzellbild aus Eosinophilen, Granulozyten, Histiozyten, Plasmazellen. Z.T. granulomartige Herde (Lymphogranulomatose) Lymphozytenreiches HL Noduläre Struktur, Keimzentren +/- (aber klein, regressiv, exzentrisch) Wenige HRS-Zellen in der Mantelzone Granuloyzten fehlen Lymphozytenarmer Typ Sehr viele HRS-Zellen, oft pleomorph Nicht neoplastischer lymphozytärer Hintergrund Manchmal diffuse Fibrose mit wenigen HRS-Zellen 46

47 Morbus Hodgkin Subtypen lymphozytenreich Nodulär sklerosierend Mischtyp lymphozytenarm 47

48 Morbus Hodgkin - Lymphknotenareale Areal a b c d e f Regionen rechts cervikale + rechts infra- /supraclav./nuchale Lymphknoten links cervikale + links infra- /supraclav./nuchale Lymphknoten rechts/links hiläre + mediastinale Lymphknoten rechts axilläre Lymphknoten links axilläre Lymphknoten obere abdominelle Lymphknoten (coeliakale Lymphknoten, Milzhilus, Leberhilus) Die Zusammenfassung mehrerer Regionen zu Arealen ist v.a. für die Bestrahlung von Bedeutung. g h i k l untere abdominelle Lymphknoten (paraaortale und mesenteriale Lymphknoten) rechts iliakale Lymphknoten links iliakale Lymphknoten rechts inguinale + rechts femorale Lymphknoten links inguinale + links femorale Lymphknoten Vgl. Lnn-Regionen NHL (> Folie 39) 48

49 Morbus Hodgkin Ann-Arbor-Klassifikation Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herdes (I,E). Stadium II: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells oder Vorliegen eines oder mehrerer lokalisierter extranodaler Herde mit oder ohne Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II,E). Stadium III: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder Befall von einem oder mehreren lokalisierten extranodalen Herden mit oder ohne Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III,E). Stadium III 1: Subphrenische Lokalisation, beschränkt auf Milz, zoeliakale und/oder portale Lymphknoten allein oder gemeinsam (Region f). Stadium III 2: Subphrenische Lokalisation mit Beteiligung paraaortaler, mesenterialer, iliakaler und/oder inguinaler Lymphknoten allein oder gemeinsam Region f, g bzw. Region f, g, h, i) Stadium IV: Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Beteiligung von Lymphknoten. (im Gegensatz zum E-Befall ist eine Strahlentherapie in dieser Situation nicht sinnvoll). Beachte: Eine Lymphknotenregion entspricht nicht einem Lymphknotenareal. Knochenmarkbefall oder Leberbeteiligung (ohne Einwachsen von außen) gilt definitionsgemäß als Stadium IV. Vgl. Ann-Arbor-Klassifikation maligner Lymphome (> Folie 38) 49

50 Morbus Hodgkin Ann-Arbor-Klassifikation Extranodalbefall: Umschriebene Hodgkin-Beteiligung von extralymphatischem Gewebe (durch direktes Einwachsen aus befallenen Lnn oder mit engem anatomischem Bezug dazu.) Auch 2 oder mehr E-Befälle sind mit den Stadien II und III vereinbar. Die Kennzeichnung erfolgt mit dem Zusatz E nach der Stadienzuordnung. Zusatz A oder B: Die Stadien erhalten den Zusatz B, wenn mind. eins der Allgemeinsymptome vorhanden ist: Fieber > 38 C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% in 6 Monaten. Bulky disease: Lnn-Befall 5 cm oder Mediastinaltumor 5 cm 50

51 Morbus Hodgkin Stadien Patienten mit Morbus Hodgkin sollten möglichst im Rahmen klinischer Studien nach Stadieneinteilung behandelt werden. Leitlinien: 51

52 Morbus Hodgkin - Therapie Frühe Stadien Intermediäre Stadien Fortgeschrittene Stadien 52

53 Morbus Hodgkin Prognose Durch die Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung konnte die Rate der andauernden Remissionen auf > 90 %, selbst bei fortgeschrittenen Stadien, gesteigert werden. Durch neue Therapien mit Anti-CD20- Antikörpertherapien erhofft man sich auch bei Patienten mit Rezidiv eine weitere Verbesserung der medianen Überlebenszeit. ABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Decarbazin BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison, G-CSF 53

54 Non-Hodgkin-Lymphome Unter der Bezeichnung Non-Hodgkin-Lymphome NHL werden alle bösartigen (malignen) Erkrankungen des lymphatischen Systems zusammengefasst, die kein Morbus Hodgkin sind. Vermehrung der betroffenen Zellen bei gleichzeitiger Verminderung der Apoptose Unterscheidung in: B-Zell-, T-Zell-, NK-Zell-Lymphome Indolente (niedrigmaligne) oder aggressive (hochmaligne) Lymphome vgl. WHO-Klassifikation 2008 (Folie 40ff.) Stadieneinteilung nach der modifizierten Ann-Arbor- Klassifikation (> Folie 38) 54

55 Niedrigmaligne NHL Niedrigmaligne NHL sind Lymphome, die sich in der Regel gut behandeln, aber nicht heilen lassen. Sie machen etwa 2/3 aller NHL aus. Häufigste Lymphome Chronisch lymphatische Leukämie Follikuläres Lymphom Marginalzonen-Lymphom Haarzell-Leukämie Multiples Myelom Diagnostik: morphologisch am Ausstrich Immunphänotypisierung am Schnittpräparat Zyto- und Molekulargenetisch (Blut, Knochenmark, Lymphknoten) Therapie Ohne Symptome: watch and wait Zytoreduktive Therapie + Antikörpertherapie (Rituximab, Anti-CD20) bei B- Symptomatik, Zytopenien, Tumorprogredienz oder Bulky disease (Lnn 5 cm, Mediastinaltumor 7,5 cm) Gesonderte Therapieprotokolle bei leukämisch verlaufenden NHL 55

56 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Neoplasie der B-Zellen Überwiegend kleine runde oder leicht irreguläre B-Lymphozyten Wenige (< 10%) Prolymphozyten und Paraimmunoblasten Nachweis im peripheren Blut Knochenmark nicht obligat notwendig B-Zell Marker: CD19, CD20, CD22 und CD79a Koexpression von CD5 und CD23 (kommt physiologisch nicht vor) Peripheres Blut > 5000 Lymph/µl Monomorphes Bild reifer kleiner Lymph. mit hoher KPR und kondensiertem Chromatin Einige größere Prolymphozyten mit breiterem Zytoplasmasaum und einem Kern mit kondensiertem Chromatin, aber einem prominenten Nukleolus. Einige Paraimmunoblasten mit feinerem Chromatin und Nukleolus. Typisch: Gumprechtsche Kernschatten (Reste kaputter Lymphozyten), die bei der Differenzierung mitgezählt werden. 56

57 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Paraimmunoblast Kernschatten Prolymphozyt 57

58 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Häufigkeit Die häufigste Leukämie im Erwachsenenalter (ca. 30% aller Leukämien), 2-6 / / Jahr Altersgruppe > 65 Jahre: ca. 13 / / Jahr Klinik Oft Zufallsbefund, da beschwerdefrei Mögliche Symptome: AIHA, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Fatique (Erschöpfungssyndrom) Prognose > 25 Jahre: CD38 negativ, ZAP 70 negativ (Tyrosinkinase), günstige Zytogenetik (z.b. del(13q)), mutiertes IgVH Jahre: CD38 oder ZAP 70 positiv < 10 Jahren: initial > Lymph/µl, Verdopplungszeit < 1 Jahr, LDH erhöht, ß-2- Mikroglobulin erhöht, CD38 und ZAP 70 positiv, unmutiertes IgVH, del(17q), del(11q), komplexer Karyotyp 58

59 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Stadieneinteilung RAI-Klassifikation Stadium 0: Lymphozytose im PB/KM, keine Lymphadenopathie Stadium I: Stadium 0, Lymphadenopathie Stadium II: Stadium 0 ± I, Hepato- / Splenomegalie Stadium III: Stadium 0 ± I oder II, Anämie mit Hb < 10g/dl Stadium IV: Stadium 0 ± I, II, III, Thrombozytopenie < /µl Binet-Klassifikation A: B: C: Lymphozytose mit Befall von < 3 Lymphknotenregionen, Hb > 10g/dl, Thrombozyten > /µl wie A aber 3 Lymphknotenregionen wie A, aber Hb < 10g/dl und/oder Thrombozyten < /µl, unabhängig von der Anzahl der betroffenen Lnn-regionen 59

60 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Therapie 1/3 braucht nie eine Therapie. 1/3 wird im Krankheitsverlauf therapiebedürftig. 1/3 muss bei Diagnosestellung oder kurz danach therapiert werden. Binet Stadium C Binet Stadium B plus mind. Eines der Symptome: Ausgeprägte B-Symptomatik Kontinuierliche Progression Schmerzhafte Splenomegalie Gefahr der Organkomplikation durch große Lymphome Rheologische Probleme durch hohe Lymphozytenwerte (> /µl) Standardtherapie: FCR (seit 2008) Fludarabin (Zytostatikum) Cyclophosphamis (Zytostatikum) Rituximab (CD20-Antikörper) Allogene Stammzelltransplantation 60

61 Follikuläres Lymphom Neoplasie der B-Zellen Zellen des Keimzentrums (Zentrozyten, Zentroblasten) follikuläres Wuchsbild (zumindest partiell) befällt überwiegend Lymphknoten und Milz, KM nur bei 40% mitbetroffen häufigstes Lymphom in Europa und USA Diagnose Histologisch (siehe nächste Folie) Durchflusszytometrie: Positiv: CD20, CD10, sig, Leichtkettenrestriktion Negativ: TdT, CD34, CD5, T-Zell-Marker Zytogenetik T(14;18)(q32:q21) mit Rearrangement von bcl-2 (> 90%) Morphologisch im PB (bei leukämischem Verlauf) Zentrozyten Zentroblasten (< 10%) 61

62 Follikuläres Lymphom FL Pseudofollikuläres Wachstum Lnn normal Normale Sekundärfollikel Neoplastische Follikel ohne reguläre Zonen Sekundärfollikel mit Mantelzone und Keimzentrum Milz mit FL, makrokopisch Bilder: 62

63 Follikuläres Lymphom Zentrozyt Wenig größer als normale kleine Lymphozyten helleres Chromatin Einkerbungen und Einziehungen am Kern (cleaved cell) Zentroblast µm rund bis oval schmales basophiles Zytoplasma feineres Chromatin 1-3 periphere Nukleolen 63

64 Follikuläres Lymphom Klinik Schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen Allgemeines Krankheitsgefühl B-Symptomatik Infekte Blutungsneigung Prognose Die Prognose korreliert mit der Anzahl der Zentroblasten, je mehr Zentroblasten, je ungünstiger die Prognose. Weitere ungünstige Prognosefaktoren: Alter > 60 Jahre Hämoglobin < 12 g/dl LDH erhöht Stadium III oder IV (vgl. Folie 38) > 4 Lnn befallen 10 Jahres-Überlebensraten Good risk: 71% Intermediate risk: 51% Poor risk: 36% 64

65 Follikuläres Lymphom Therapie Abhängig vom Lebensalter: < bzw. > 60 Jahre In frühen Stadien: Bestrahlung bei alleiniger Bestrahlung jedoch hohe Rezidivraten In Stadium III oder IV: kombinierte Chemotherapie CHOP + Rituximab (monoklonaler CD20-Antikörper) Bendamustin + Rituximab (in einer Studie signifikant längere Überlebenszeiten und komplette Remissionen) KMT oder SZT 65

66 Mantelzell-Lymphom MCL B-Zell-Neoplasie des höheren Lebensalters Kleine bis mittelgroße monomorphe Lymphozyten Irregulär geformte Kerne mit Einkerbungen (nicht so ausgeprägt wie bei den Zentrozyten) ( daher der alte Name zentrozytisches Lymphom ) KEINE blastären Zellen (Unterschied zu FL) Ausgangspunkt sind die Zellen der Mantelzone Normale Lymphknotenstruktur ist aufgehoben, rasenartiges Wachstum Fast immer t(11;14) 66

67 Mantelzell-Lymphom MCL Subtypen (Nach WHO-Klassifikation 2008) Blastoides MCL Klassisch: Lymphoblastenartige Zellen mit feinem Chromatin, hohe Mitoseaktivität Pleomorph: Heterogene Zellen, z.t. mit deutlichen Nukleolen Kleinzelliges MCL: kleine Lymphozyten mit kondensiertem Chromatin Marginalzonenähnliches MCL: Zellen mit reichlich hellblauem Zytoplasma, die monozytoiden B-Zellen ähneln. Therapie Chemotherapie, Bestrahlung, SZT Prognose Die mediane Lebenswartung liegt bei 3 5 Jahren. Ungünstig: Splenomegalie, Anämie, blastoide und pleomorphe Variante, komplexer Karyotyp, leukämischer Verlauf 67

68 Splenisches Marginalzonen-Lymphom SMZL Niedrig maligne B-Zell- Neoplasie der Marginalzone der Milz Kleine Lymphozyten infiltrieren die Keimzentren und zerstören den Follikelmantel Bei Ausschwemmung ins Blut zeigen die Lymphozyten villöse Ausziehungen an ein oder zwei Polen und erscheinen teilweise plasmazytoid Meist besteht auch eine Leberbeteiligung, Knochenmarksinfiltration und ein Befall der Lymphknoten des Milzhilus, periphere Lymphknoten sind selten betroffen. Autoimmun-Thrombozytopenie und Anämie kommen oft begleitend vor. 68

69 Splenisches Marginalzonen-Lymphom SMZL Durchlusszytometrie B-Zell-Marker positiv, aber kein diagnosebestimmender Marker CD5 negativ (DD zu B-CLL) CD10 negativ (DD zu FL) Prognose Meist indolenter Verlauf auch mit KM-Befall Therapie Oft schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie Eine Splenektomie führt oft zu einem Langzeitüberleben. 69

70 Haarzell-Leukämie HCL Niedrig maligne B-Zell-Neoplasie des Knochenmarks und der Milz (Median bei 50 J., m:w = 4-5:1) Bienenwabenartiger Gewebeverband im Knochenmark, häufig Fibrosierung (punctio sicca!) Splenomegalie Panzytopenie mit Monozytopenie und opportunistischen Infekten.Meist nur wenige Haarzellen im PB. Haarzellen haben leicht ovale Kerne mit relativ lockerem Chromatin. Nukleolen fehlen meist. Weites Zytoplasma mit Ausläufern, die rund um die Zelle liegen (DD SMZL: villöse Lymph.) 70

71 Haarzell-Leukämie HCL Morphologie der Haarzellen: Zentral liegende, leicht ovale Kerne mit relativ lockerem Chromatin. Nukleolen fehlen meist. Weites Zytoplasma mit Ausläufern, die rund um die Zelle liegen (DD SMZL: villöse Lymph.) Durchflusszytometrie Pan-B-Zell-Marker Positiv: CD103, CD25, CD11c Negativ: CD5, CD10, CD23, CD138 Haarzell-Leukämie Variante HCL-V Leukozytose > /µl Nukleolen CD25 und CD11c fehlt Keine KM-Fibrose Aggressiver als HCL 71

72 Burkitt-Lymphom BL Hochmalignes reifzelliges B-Zell- Lymphom Häufig extranodale Manifestation oder Akute Leukämie Teilweise assoziiert mit dem Epstein- Barr-Virus Synonym: L3-ALL (FAB- Klassifikation) oder B-ALL, bei > 20 % Blasten im KM und Ausschwemmung ins PB) Epidemiologie Endemisch: in Äquatorialafrika, vor allem bei Kindern (oft Tumorbildung im Bereich des Gesichts) Sporadisch: weltweit bei Kindern und jungen Erwachsenen, assoziiert mit einer frühen EBV-Infektion Bei Immundefizienz: gehäuft bei HIV-Infektion, EBV in einem Drittel der Fälle nachweisbar 7-jähriger Junge aus Nigeria 72

73 Burkitt-Lymphom BL Morphologie Monomorphe, mittelgroße Zellen mit runden Kernen. Feines Chromatin mit mehreren (2-5) Nukleolen. Lipidvakuolen im stark basophilen Zytoplasma. Zahlreiche Mitosen Zytogenetik Aberration am Chromosom 8, häufig t(8;14) (75-85%), seltener t(2;8) (5%) oder t(8;22) (10%) Prognose Trotz der hohen Aggressivität ist das BL potentiell heilbar. Die Therapie sollte aber so früh wie möglich beginnen. t(2;8) t(8;14) t(8;22) 73

74 T-Zell-Lymphome 74

75 T-Prolymphozyten-Leukämie 75

76 LGL-Leukämie 76

77 Mycosis fungoides 77

78 Sézary Syndrom 78

79 LENNERT-Lymphom 79

80 Akut lymphatische Leukämie 80

81 Monoklonale Gammopathie Proliferation eines Klons von Plasmazellen oder Ig-bildenden B- Lymphozyten mit Vermehrung einer Immunglobulinfraktion (Paraprotein, M-Gradient), Leicht- oder Schwerketten von Immunglobulinen. Plasmazell-Neoplasien, Übersicht: Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, MGUS Schwelendes Multiples Myelom (smoldering multiple myloma), SMM Multiples Myelom, MM Plasmazell-Leukämie Morbus Waldenström Amyloidose 81

82 Monokl. Gammopathie unklarer Signifikanz MGUS Klinik Keine Symptome Diagnostik Meist zufälliger Nachweis eines Paraproteins bei einer Serumelektrophorese (< 30 g/l) Im KM < 10 % normale Plasmazellen bei unauffälliger Hämatopoese Kein Nachweis myelomspezifischer Veränderungen Therapie Ein asymptomatisches MGUS ist nicht behandlungsbedürftig Verlauf In den meisten Fällen verläuft die Erkrankung stabil, die Betroffenen sterben nicht an, sondern mit der MGUS. Bei bis zu 30 % der Patienten kommt es aber zu einer Transformation in eine Multiples Myelom, eine Amyloidose oder eine andere lymphatische Neoplasie (Risiko ca. 1 % pro Jahr Verlaufskontrolle empfohlen!). 82

83 Multiples Myelom 83

84 Morbus Waldenström 84

85 Bildnachweis Folien 3 7, 32, 34, 57, 68, 70, 71: Inge Vonnieda, MTA-Schule Ludwigshafen Folien 16 18, 21 23, 25, 26, 29: Taschenatlas der Immunologie, 2. Auflage, Thieme Folie 8: Folie 9: aus Biologie, Anatomie, Physiologie CD, Europa Lehrmittel (Abb. oben), (Abb. unten) Folien 10, 13: Kurzes Lehrbuch der Immunologie, 3. Auflage, Thieme Folie 11: Folie 12: Folie 14: (Tonsilla Palatina), (Peyersche Plaques) Folie 15: Cytologie, Histologie und mikroskopische Anatomie des Menschen, 12. Aufl. Verlag Hans Huber Folie 19: Immunologie, Janeway/Travers/Walport/Shlomchik, 5. Auflage, Spectrum Folie 27: Folie 32: Folie 36: Folie 38: Folie 39: pictures.doccheck.com Folie 44: Folie 45: Folie 47: Folie 48: Folien 51, 52: Folie 53: Folie 63: Folie 66: Folie 72, 83: Folie 73: 85