«Red flags» in der Kinderonkologie/-hämatologie

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1 «Red flags» in der Kinderonkologie/-hämatologie Dr. med. Sabine Kroiss Benninger Oberärztin Hämatologie/Onkologie Update Hämatologie Onkologie, Kinderärzte Schweiz

2 Fallvorstellung: 4 jähriges Mädchen Seit 1 Wo Rücken- und Hüftschmerzen, Schonhaltung Vorstellung Notfall: Vd.a. Kontusionstrauma nach Rutschbahnfahrt progredient Schmerzen Sprunggelenke, rechter Ellenbogen, Gehverweigerung subfebrile Temperatur 38 C erneute notfallmässige Vorstellung 2

3 PATIENTENANAMNESE Grippaler Infekt vor ca. 3 Wochen mit Rücken- und Kopfschmerzen, diesbezüglich positive Umgebungsanamnese. Inappetenz in den letzten Tagen, kein Gewichtsverlust, kein Nachtschweiss. Mutter aus Kamerun, Vater Nigeria. In der Schweiz geboren. Im Alter 11 Monaten einmaliger Aufenthalt in Kamerun. Geimpft nach CH- Standard. FAMILIENANAMNESE Arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 ms. Cousine mit unklaren Gelenkbeschwerden. Grosscousine an Leukämie verstorben. 3

4 Initialer Status Schmerzreduzierter AZ. Diffuse Schmerzen, v.a. Ellbogen rechts und OSG bds. sowie Füsse bds. und Oberschenkel links. Ellenbogen rechts leicht überwärmt, keine Rötung, keine Schwellung. Abdomen: Leber ca. 2 cm unter dem Rippenbogen palpabel. Neuro: unauffällig. Gehversuch initial schmerzbedingt nicht durchführbar. T 37.9 C, HF 117/min, AF 28/min, Sp02 99%, BD 113/75mmHg 4

5 Initiales Labor CHEMIE: BSG 38 mm/h, CRP 37.9 mg/l, LDH 677 lu/l. CK, Harnsäure, ASAT, ALAT, Bilirubin normwertig. HÄMATOLOGIE: Lc 17,5 G/l Hb12,2 g/dl Tc 36 G/l Retik. 30 G/l Neutr G/l (20,4 %) Eos. 0,12 G/l (0,6%) Basoph 0,48 G/l (2,8%) Mono 0,36 G/l (2,1%) Lymph 11,0 G/l (62,9%) Hb-Chromatographie: keine Sichelzellanämie 5

6 und Bilddiagnostik Sonografie Ellbogen und OSG bds.: Gelenkserguss im rechten Ellenbogen, und in beiden OSG (links mehr als rechts) mit leichter Verdickung der Synovia. MRI Ganzkörper: im Ellbogen rechts mässig ausgeprägter Gelenkserguss mit Weichteilschwellung im Rahmen einer Arthritis unklarer Ätiologie. Keine osteodestruktiven Prozesse, WS inkl. lsg unauffällig, keine Spondylodiszitis. Sonografie Abdomen: Normwertige Lebergrösse. Keine suspekten Leberläsionen. Milzgrösse im oberen Normbereich (10 cm). Unauffällig. Fallvorstellung / Julia Giger / /Kispirunde /

7 Therapie / Verlauf in den ersten 3 Tagen... -> intravenöse Ceftriaxon in meningitischer Dosierung bei initial nicht ausschliessbarem Meningismus und möglicher septischer Arthritis. -> im Verlauf steigendes CRP und steigende BSR, sowie klinisch keine Besserung, persistierende Thrombozytopenie um 30 G/l. DDs rheumatologisch: Arthritis, Kollagenose, Vaskulitis infektiös: bakteriell, viral, Borrelien Infiltrativ-inflammatorisch: Leukämie 7

8 Weitere Abklärungen bei DD Leukämie Blutbild mit Handdiff: Lc G/L ( ) Hb 104 g/l ( ) Tc 24 G/L ( ) pathol. Zellen 22.0 % Chemie: Harnsäure 300 µmol/l, LDH 405 U/L (<249) Knochenmarkaspirat: Morphologie: sehr zellreich, pathologische Zellen %. Immunphänotyp: Subtyp (EGIL) B-III. BAL-status yes. MPAL-status no. Zytogenetik: FISH: BCR-ABL1 fusion [t(9;22)] und high hyperdiploid (HHD) karyotype. 8

9 Diagnose und Verlauf Prä-B- akute lymphoblastische Leukämie - Klinik: Oligoarthritis Ellbogen rechts und beide OSG - ZNS-Status: negativ (CNS1) - Zytogenetik: t(9;22)(q34.1;q11.2)=bcr-abl1, High Hyperdiploid Therapie gemäss AIEOP- BFM ALL 2009 Protokoll ab aufgrund Zytogenetik mit BCR-ABL rearrangement in Hochrisiko- Arm stratifiziert und zusätzlich Imatinib Therapie ab Tag 15 - Tag +8: Prednisone good response 9

10 2. Fall: 6 ½-jähriges Mädchen - Beinschmerzen linksseitig (Knie- und Schienbein) - abendliches Fieber bis 38.5 C - Am Folgetag Armschmerzen und Handgelenksschmerzen rechts mit Schwellung - zusätzlich Kopfschmerzen 10

11 Initialer Status Ordentlicher Az. Abdomen: Milz 3 cm unter dem Rippenbogen palpabel, Leber auf Höhe Rippenbogen. Lymphknoten: Kleine Lymphknoten cervical sowie axillär rechts und inguinal bds. palpabel. Neurologisch unauffällig. T 37.2 C, AF 18/min, HF 99/min, BD 102/66 mmhg, SO2 97 %. 11

12 initiale Bilddiagnostik Sonografie Abdomen: Splenomegalie. Einzelne Lymphknoten im Leberhilus sowie retroperitoneal nicht pathologisch vergrössert. Rx und Sonographie Handgelenk rechts: Leichter Erguss im Bereich des Radiusköpfchen, DD:Weichteil- Schwellung. 12

13 LABOR Blutbild mit Handdiff: Lc G/L G/L ( ) Hb 106 g/l ( ) Tc 87 G/L ( ) pathol. Zellen 65.0 % Chemie: Harnsäure 298 µmol/l, LDH 764 U/L (<249), CRP < 4 mg/l Knochenmarkaspirat: Morphologie: Zellularität sehr zellreich, pathologische Zellen %. Immunphänotyp: Subtyp (EGIL) B-III. Zytogenetik: FISH: high hyperdiploid (51-65 chromosomes)(hhd) karyotype. 13

14 Diagnose und Verlauf Prä- B- Akute lymphoblastische Leukämie, ED Klinik: Beinschmerzen links, Handgelenksschwellung rechts, Splenomegalie, Lymphadenopathie - Bizytopenie (Thrombozytopenie 70 G/l, Anämie 104 g/l, Leukozytose 16 G/l) - Zytogenetik: high hyperdiploidy - ZNS- Status: negativ (CNS 1) - TMPT Genotyp: Wildtyp. Therapie gemäss AIEOP-BFM ALL Register, ab Tag +8: Prednisone good response 14

15 RED FLAGS Wann an Leukämie denken? Symptome bei akuter lymphoblastischer Leukämie: Diffuse Knochenschmerzen 21-33% (nachts, lange Röhrenknochen) bis zur Gehunfähigkeit - Muskuloskeletale Beschwerden (62%) ALLGEMEIN Allgemeinsymptome, Müdigkeit, Fieber, Appetitlosigkeit Blässe Petechien, Hämatome Hepatosplenomegalie, vergrösserte Lymphknoten Blutbildveränderung: Anämie, Thrombopenie oder Leukopenie (1-2 Zellreihen auffällig) 15

16 Kinderkrebsregister Deutschland Jahresbericht 2015 *Erhebung : Patienten unter 18 J.

17 Leukämie bei Kindern: Art + Häufigkeit Akute Leukämien % ALL % AML % Chronische Leukämien 2-5 % CML (adult) ca. 1 % CML (juvenil) ca. 1 % CLL --

18 Altersverteilung 8 Erkrankungshäufigkeit ALL Fälle/100, Alter

19 Typische Befunde bei Neu-Diagnose ALL Blutbild: Leukozyten < 10 G/l: 40% Leukozyten G/l: 30% Hyperleukoyztose >100: 14% Anämie (normozytär!) 70-80% Thrombopenie 70% (ca. 50% Tc< 50 G/l) ALL: selten isolierte Thrombopenie /Anämie, meist 2 Zellreihen abnormal! Leukämie-Blasten im Blutausstrich nicht immer vorhanden! Untersuchungsbefunde 45% Hepatomegalie (> 4 cm) 35% Splenomegalie (> 4 cm) 35% Lymphadenopathie (> 2 cm) 10% Mediastinalverbreiterung (Dubansky et al., Pediatrics,1989) Fallvorstellung / Julia Giger / Sabine Kroiss /Kispirunde /

20 aber nicht immer 10 jähriges Mädchen, Verdacht auf Osteomyelitis, DD: eitrige Coxitis Antibiotische Behandlung Kleines Hämatogramm Hb: 121 g/l Tc: 138 G/L Lc: 3.6 G/L Neutrophile: 43.0 % Vorstufen Lymphozyten: 47.5 % Punktion Hüftgelenk zur Erregersuche

21 Muskuloskelettale Symptome bei Kindern mit ALL: relevante Diagnoseverzögerung? 296 Kinder mit ALL: 18% prominente Knochenschmerzen, weniger hämatologische Veränderungen, Dauer bis Diagnosestellung 2 Wo länger Biologisch günstigere Faktoren (Jonsson, J Pediatrics, 1990) 158 Kinder mit prä-b-all: 15% nur muskuloskelettale Symptome: 42.6 Tage Symptomdauer und 7.3 Tage Leukämiesymptome vs Tage bei «typischer» Leukämie- Präsentation Überlebensrate 91.3 vs 87.9% (Seungcheol Kang, J Pediatr 2017;182:290-5) 21

22 Überlebensrate in Abhängigkeit von Diagnoseverzögerung / Symptomdauer: Muskuloskelettale Symptome Dauer Leukämiesymptome Verzögerung der Diagnose aufgrund muskuloskelettaler Schmerzen prognostisch nicht relevant Aber relevant, wenn Leukämiesymptome länger bestehen Fallvorstellung / Julia Giger / Sabine Kroiss /Kispirunde /

23 Take home messages: «Leukämie» «Leukämiesymptome»: Blässe, Müdigkeit, Hämatomneigung, Blutungen, Fieber, palpable Masse Hals/Abdomen oder Blutbildveränderungen müssen zur weiteren Abklärung führen muskuloskelettale Symptome: Knochen- und Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Hinken und Gehverweigerung Oft den typischen «Leukämiesymptomen» vorausgehend Diagnoseverzögerung dadurch prognostisch nicht relevant: onkologische Diagnostik bei alleinigen Gliederschmerzen nicht nötig 23

24 Lymphknotenschwellung im Kindesalter meist transient und harmlos nichts verpassen unnötige Beunruhigung 24

25 DD: Lymphknotenschwellung im Kindesalter Reaktiv -Infektiöse Erkrankung (viral) -Immunologische Erkrankung Infiltrativ -Lymphom/maligner Prozess -Metabolische Erkrankung Infektiös -Bakteriell/Abszess -Mykobakteriell -Bartonella

26 DD Anamnese Infektiös Akute Präsentation Schmerz, Entzündung ergänzend: - Verletzung, Wunde - Kontakt zu Kranken - Reise, Ausland - Tierkontakt - Insekten-/Zeckenbiss Maligne / infiltrativ Langsames Wachstum Kein Schmerz B-Symptomatik Gewichtsverlust Nachtschweiss unkl. Fieber

27 DD Untersuchungsbefund Infektiös Typische Lokalisation Unilateral Weich, ev. fluktuierend Verschieblich Ev. schmerzhaft Ev. Rötung Haut Maligne Ungewöhnliche Lokalisation Auch bilateral/generalisiert Derb Fixiert gegen Umgebung/Unterlage Nicht schmerzhaft Sonographie: Struktur erhalten, Form oval (Abszedierung) Struktur aufgehoben, Form rund

28 Vorgehen bei Lymphknotenschwellung Infektiös Reaktiv Maligne Empirische antibiotische Therapie Tage Abstrich (Strept. A, Monotest) Abszessdrainage Kulturen Zuwarten 6-8 Wochen Bei Persistenz / Progress, krankem Kind: Weitere Abklärungen... 28

29 ... weitere Abklärungen Anhand Verdachtsdiagnose 1. Lokale Ursache nicht beseitigt? (Dermatitis, Zahnabszess) 2. Unilateraler LK? Bartonella-Serologie, Tuberkulintest 3. Systemische Erkrankung? Blutbild (mit Hand-Diff.), CRP, LDH, BSR, AST/ALT Virusserologien (CMV, EBV, HIV, etc.) 29

30 ... Malignomverdacht? Subakut / chronische Lymphadenopathie (ohne Virusnachweis) Zusätzliche Bildgebung offene Biopsie, keine Feinnadelaspiration Beizug Kinderonkologie/Pathologie Ev. Knochenmarkpunktion Cave! Bei DD nicht-tuberkulöse Mykobakterien: Exzisionsbiopsiewegen Gefahr der Fistelbildung 30

31 Seltene nicht-infektiöse immunologische Ursachen Disseminiert-rezidivierende Lymphknotenschwellung, meist systemische Symptome Autoimmun lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) Sarkoidose JIA, SLE (Arthritis) Kawasaki-S., PFAPA Langerhanszell-Histiozytose (Exanthem, Knochenläsionen) HämophagozytischeLymphohistiozytose (HLH; systemische Inflammation / 5 Diagnose-Kriterien) M. Castleman, Kimura-Erkrankung,... 31

32 Reaktive Lymphadenopathie 1. Para- / postinfektiös, viral 2. Häufig, Kleinkinder, Vorschulalter 3. Lokalisation: zervikal / inguinal, bilateral 4. <1 cm (mandibulär<2 cm) 5. Weich, elastisch verschieblich 6. Nicht schmerzhaft bei Palpation 7. Keine Entzündungszeichen

33 Infektiöse Lymphadenopathie: Lokalisation als Hinweis auf Ursache 1. bilateral: meist viral oder Streptokokkus (Angina) 1. akut unilateral: meist S. aureus und S. pyogenes; meist bei Tonsillitis 2. subakut / chronisch und unilateral: B. henselae, atypische Mycobakterien, F. tularensis

34 Ursachen infektiöser Lymphadenopathie Klassifikation Infektion Bakteriell (klassisch, häufig) S. aureus, S. pyogenes, etc. Bakteriell (selten, Anamnese: Kontakt, Reise, Tiere) B. henselae, atypische Mycobakterien, F. tularensis ViraleLymphadenopathie Adeno, EBV, CMV, HSV, HHV 6, HIV, Enterovirus, andere respiratorische Viren Parasitäre Lymphadenopathie Toxoplasmose, Leishmania,...

35 Fall Jahre 2. War im Schullager 3. Fieber, Halsschmerzen, zervikale Lymphadenopathie 4. Seit Wochen müde 5. Wiederholt leichte Bauchschmerzen 6. Splenomegalie 2 cm unter RB

36 Fall 1 Blutbild: 1.Leichte normozytäre Anämie 2.Normale Thrombozyten 3.Normale Leukozyten, reaktive Lymphozyten (monozytär) 4.Mononucleose-Schnelltest positiv (heterophile Antikörper) EBV

37 Fall Jahre 2. Lymphadenitisinguinal bilateral 3. Grippale Symptome, Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit 4. Ferien in USA 5. Kein Ansprechen auf Amoxicillin 6. Zeckenbiss unter dem Nabel 7. F. tularensistiter 1: Ansprechen auf 14d Doxycyclin Hasenpest : Francisella tularensis

38 Fall Jahre 1. Etwas müde, subfebriletemp. seit 4 Wochen 2. Supraklavikulärer Lymphknoten sichtbar vergrössert 3. Leukozytose / Neutrophilie 4. CRP und Blutsenkung Gewichtverlust, nächtliches Schwitzen

39 Fall 3 1. Sonographie LK: runde LK, Verlust der typischen Struktur, zentral und peripher inhomogen, erhöhte Durchblutung peripher. Röntgen Thorax PET-CT Biopsiebefund M. Hodgkin

40 Fall Jahre 1. Subfebril seit 3 Wochen 2. Husten 3. CervikaleLymphadenopathie (viele kleine) 4. Blutbild: Anämie und Leukozytose 5. LDH NH-Lymphom

41 Benigne versus Maligne Typisch: Benigne Red Flags: Maligne Lokalisation < 1cm Grösse > 2 cm weich Konsistenz oft derb (ja) Schmerz nein ja Verschieblichkeit meist schlecht variabel Progression (langsam), Persistenz über 4 Wochen Vaskularisation hilär Sonographie Periphere Durchblutung ev. CRP + Labor LDH ++ ev. BSR + Infektfokus Klinik ev. B-Symptomatik bei M. Hodgkin

42 Lymphome bei Kindern Hodgkin-Lymphom vs. Non-Hodgkin Lymphom (NHL) NHL: B-Zell-Lymphome (70%), T-Zell-Lymphome (20%) Einteilung der NHL in 4 Kategorien: 1) Burkitt und Burkitt-ähnliche Lymphome 2) Lymphoblastisches Lymphom (LBL) 3) Diffuse large cell lymphoma (B/T/null) (DLCL) 4) Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)

43 Hodgkin-Lymphom 1. Altersgipfel: Jugendliche 2. Ursprungszelle: B-Zelle aus dem germinal center 1. Reed-Sternberg Zellen 2. Reaktive lymphoide Zellen im betroffenen Lymphknoten 3. Oft langsames Wachstum über Monate 4. Heilung>90% mit Chemo-/ev. Radiotherapie, Spätfolgen bei Radiotherapie

44 Non-Hodgkin Lymphom 1. Altersgipfel 7 J., mehr Knaben 2. Genetische Veränderungen (C-MYC Onkogen) 3. Infektion (EBV), Afrika häufiger 4. Immunsuppression (post-transplantations Lymphoproliferatives Syndrom = PTLD) 5. Hochproliferativ, rasch wachsend rasches Ansprechen auf Chemotherapie 6. Heilung in > 80% möglich

45 Schlussfolgerungen 1. Eine klare Unterscheidung zwischen benigner und maligner Lymphadenopathie kann schwierig sein. 2. Faktor Zeit : falls Persistenz oder Progress über 6-8 Wochen, Biopsie erwägen. 3. Beim M. Hodgkin (meist Adoleszente) kann eine Lymphadenopathie über Monate unverändert persistieren. 4. Ein Non-HodgkinLymphom ist durch rasches Wachstum gekennzeichnet und erfordert rasches Handeln. 5. Bei akuten Leukämien steht die Lymphadenopathie nicht im Vordergrund (Lymphknoten plus...)

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