Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren

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1 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren Ines Kaufmann und Agnes Voit Einleitung Das akute Nierenversagen ( acute renal failure ) tritt gehäuft bei Intensivpatienten auf und wird durch eine verminderte Organdurchblutung und eine Vielzahl von Nephrotoxinen bedingt. Die Nierenfunktion hat einen hohen prädiktiven Wert für die Prognose des gesamten Krankheitsverlaufs. Gleichzeitig moduliert die Niere eine Vielzahl von Prozessabläufen im menschlichen Organismus und ist damit an der Pathophysiologie von Krankheitsabläufen beteiligt. Im Rahmen dieser Erkenntnisse wurde der Begriff des acute renal failure in der medizinischen Fachliteratur durch acute kidney injury (AKI) ersetzt. Der neue Begriff erlaubt die Beschreibung des schrittweisen Versagens der Niere, dessen Therapie neben der Behandlung der Grunderkrankung des Gesamtorganismus die apparative Nierenersatztherapie sowie supportive intensivmedizinische Maßnahmen umfasst. Der Harn stört, täglich ausgeschieden, nicht allzusehr den Seelenfrieden. Gelingt es nicht mehr ihn zu driften, kann man sich schauerlich vergiften. (Eugen Roth) 1 Epidemiologie Das akute Nierenversagen (ANV; heute eher AKI, acute kidney injury ) trägt trotz großer technischer Fortschritte auf dem Gebiet der Nierenersatzverfahren in den letzten I. Kaufmann (*) Klinik für Anästhesiologie, Operative Intensivmedizin und Schmerztherapie, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Neuperlach, München, Deutschland ines.kaufmann@klinikum-muenchen.de A. Voit Klinik für Anästhesiologie, Operative Intensivmedizin und Schmerztherapie, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Neuperlach, München, Deutschland München, Deutschland agnes.voit@klinikum-muenchen.de Jahren unvermindert und in hohem Maße zur Morbidität von Intensivpatienten bei und verursacht enorme Behandlungskosten. Insgesamt entwickeln 2 % aller hospitalisierten Patienten [1] und 4 30 % aller Intensivpatienten [2 5] ein akutes Nierenversagen. Bei % aller septischen Patienten tritt während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation ein akutes Nierenversagen auf [6, 7]. Die große Variabilität der Studienergebnisse in Bezug auf die Inzidenz lässt sich wahrscheinlich durch unterschiedliche Definitionskriterien des akuten Nierenversagens erklären. Laut zwei großen Metaanalysen der Europäischen Vereinigung für Dialyse und Transplantation (EDTA) stieg die Inzidenz des akuten Nierenversagens im Zeitraum von 2004 bis 2012 sowohl in den Industrieländern als auch in den Entwicklungsländern stark an [8, 9]. Es ist von einem weiteren Anstieg auszugehen. Während das isolierte Nierenversagen behandelbar und die anurische Zeit überbrückbar ist, potenziert sich das Letalitätsrisiko bei multiplen Organinsuffizienzen. In einer Studie der EDTA betrug die Letalität des akuten Nierenversagens als alleinigem Organversagen 8 % [10] im Vergleich zu 70 % bei Auftreten infolge kardiozirkulatorischer, respiratorischer oder hepatischer Krankheiten, einer intensivmedizinischen Behandlung oder großer chirurgischer Eingriffe [4]. Nicht das Nierenversagen selbst ist dabei die Ursache dieser schlechten Prognose, sondern die dem Nierenversagen zugrunde liegenden Krankheiten wie Sepsis, respiratorische Insuffizienz und hämorrhagischer Schock [3]. Dennoch scheint bereits das Auftreten eines akuten Nierenversagens an sich eine negative Auswirkung auf stationäre Liegedauer, Lebensqualität und Letalität von Patienten zu haben [11]. Dabei sind bereits kleine Veränderungen der Kreatininserumkonzentration mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert [11, 12]. Folglich stellt das Auftreten eines akuten Nierenversagens einen eigenständigen prognostischen Faktor dar. Bereits bei leichtgradigem akuten Nierenversagen oder kompletter Rückbildung der Nierenfunktionseinschränkung wird von einem erhöhten Letalitätsrisiko sowie dem Risiko der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung ausge- # Springer-Verlag GmbH Deutschland 2016 R. Rossaint et al. (Hrsg.), Die Anästhesiologie, Springer Reference Medizin, DOI / _

2 2 I. Kaufmann und A. Voit gangen [13]. Das Outcome des akuten Nierenversagens wird sowohl durch die auslösende Grunderkrankung als auch die Schwere und Dauer der Nierenfunktionseinschränkung und die vor Beginn der Erkrankung bestehende Nierenfunktion des Patienten bestimmt. " Überleben die Patienten ihre schwere Grunderkrankung, bleiben durchschnittlich % der Patienten dialysepflichtig [14]. War die Nierenfunktion vor dem akuten Nierenversagen normal, dann kommt es in über 90 % der Fälle zur partiellen oder vollständigen Erholung der Nierenfunktion. Die Zahlen in Abb. 1 zeigen, wie wichtig es ist, ein drohendes bzw. bereits manifestes akutes Nierenversagen rechtzeitig zu erkennen, um Prophylaxe und Therapie frühzeitig und adäquat einzusetzen. Diagnose des akuten Nierenversagens Anamnese und Klinik (Urämiesymptome: Dyspnoe, Hypertonie, Inappetenz, Juckreiz, Ödeme; Kontrastmittelapplikation) Quantitative Diurese über 24 h Laborchemische Diagnostik von Serum und Urin Sonografie der Nieren Intravenöse digitale Subtraktionsangiographie (DSA) bei Verdacht auf Nierengefäßthrombose Röntgenaufnahme des Thorax bei Verdacht auf Lungenödem EKG bei Hyperkaliämie 2 Pathophysiologie 2.1 Definition Das akute Nierenversagen ist eine Form der Niereninsuffizienz, die durch eine schnelle Abnahme der Nierenfunktion gekennzeichnet ist. Durch eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate kommt es zu einer Akkumulation von harnpflichtigen Substanzen im Serum des Patienten und zu einem Rückgang der Urinausscheidung. 2.2 Einteilung Klassifikation nach Pathophysiologie Die gebräuchlichste Einteilung des akuten Nierenversagens geht von dessen Ursachen aus und unterscheidet nach: prärenaler (70 %), renaler (20 %), postrenaler Genese (10 %). Prärenales akutes Nierenversagen Beim prärenalen akuten Nierenversagen tritt infolge eines verminderten Herzzeitvolumens oder eines zu geringen Intravasalvolumens eine renovaskuläre Widerstandserhöhung mit Durchblutungs- und Filtratabnahme auf. Die Funktion der Tubulusepithelien ist zunächst nicht geschädigt. Hält ein prärenales Nierenversagen länger an, so kommt es durch die Ischämie und Hypoxie zu einer Läsion und Nekrose von Tubulusepithelzellen [15]. Der Übergang vom prärenalen in ein renal bedingtes akutes Nierenversagen ist fließend und wird von einer Reihe zusätzlicher Faktoren wie Dauer und Intensität der Ischämie oder direkten zytotoxischen Effekten beeinflusst. Die Ursachen des prärenalen Nierenversagens sind: Hypovolämie, Dysregulation des Gefäßsystems, akutes Herzversagen, Hypoproteinämie, hepatorenales Syndrom. Renal ausgelöste Formen des akuten Nierenversagens Renal ausgelöste Formen des akuten Nierenversagens sind durch eine primäre Schädigung der Nephrone mit Tubulusnekrosen und Zelltrümmern im Tubuluslumen gekennzeichnet. Schwerwiegende Allgemeinerkrankungen führen als Folge renovaskulärer Widerstandserhöhung zum renalen Nierenversagen. Abb. 1 Prognose der Nierenfunktion nach Überleben des akuten Nierenversagens

3 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 3 Die Ursachen des renalen Nierenversagens sind: Primär: Medikamente (Röntgenkontrastmittel, Aminoglykoside, Amphotericin B, Pentamidin), Toxine (organische Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoffe, Glykole, Schwermetalle), entzündliche und vaskuläre Veränderungen der Niere. Sekundär: Sepsis, Verbrennungskrankheit, Gestose, Rhabdomyolyse (Trauma), Hämolyse. Postrenales Nierenversagen Das postrenale Nierenversagen tritt infolge von Abflussstörungen im Bereich der ableitenden Harnwege auf. Dadurch kommt es zur Anurie sowie zur Druckerhöhung oberhalb des Abflusshindernisses sowie sekundär zu einer Verminderung der Nierendurchblutung. Die Ursachen des postrenalen Nierenversagen sind: Obstruktionen im Nierenkelchsystem (Papillennekrose), extraureterale Obstruktionen (z. B. retroperitoneale Tumoren), intraureterale Obstruktionen (Tumoren, Uretersteine), Obstruktionen im Bereich der Harnblase, urethrale Obstruktionen (Strikturen, Tumoren, benigne Prostatahyperplasie, Fremdkörper). Klassifikation nach quantitativen Diurese Nichtoligurisches akutes Nierenversagen (Urin: >400 ml/tag), oligurisches akutes Nierenversagen (Urin: <400 ml/tag), anurisches akutes Nierenversagen (Urin: <50 ml/tag). Klassifikation nach RIFLE-Kriterien der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)-Group Auf einer internationalen Konsensuskonferenz des Acute Kidney Injury Network (AKIN) wurde im Jahr 2007 eine Empfehlung verabschiedet, dass die Bezeichnung acute kidney injury (AKI) für das akute Nierenversagen verwendet werden sollte [16]. Auf der Suche nach einer allgemein gültigen Definition für AKI wurden 2004 von der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group die RIFLE-Kriterien entwickelt [17]. Diese Klassifizierung beruht einerseits auf einem Anstieg des klassischen Markers Serumkreatinin, andererseits auf der Reduktion des Harnzeitvolumens. Auf Basis dieser beiden Parameter wird eine akute Nierenfunktionseinschränkung in die Gruppen Risk, Injury und Failure eingeteilt. Zusätzlich werden zwei weitere Gruppen unterschieden, die sich auf den Erholungsgrad der Nierenfunktion und damit auf das klinische Outcome beziehen: Loss und Endstage Renal Disease in Abhängigkeit von der Dauer des persistierenden Nierenfunktionsverlustes (>4 Wochen bzw. >3 Monate) (Abb. 2). Die Klassifikation mittels RIFLE benötigt ein Ausgangskreatinin. Ist das Ausgangskreatinin nicht vorhanden, muss Gruppe Anstieg des Serumkreatinins Abfall der glomerulären Filtrationsrate Harnzeitvolumen R Risk 1,5 > 25 % < 0,5 ml/kgkg/h (über 6 h) I Injury 2 > 50 % < 0,5 ml/kgkg/h (über 12 h) F Failure 3 oder Serum-Kreatinin 4,0 mg/dl + akuter Anstieg von 0,5 mg/dl > 75 % < 0,3 ml/kgkg/h (über 24 h) oder Anurie (über 12 h) L Loss Verlust der Nierenfunktion > 4 Wochen ESRD End Verlust der Nierenfunktion > 3 Monaten stage renal disease Abb. 2 RIFLE-Kriterien. Sie dienen zur Klassifikation des akuten Nierenversagens. (Nach: [18]) von einer normalen Nierenfunktion ausgegangen werden. Das Serumkreatinin ist auf der Basis einer vereinfachten Formel aus der MDRD-Studie ( Modification of Diet in Renal Disease ;[19]) unter der Annahme einer glomerulären Filtrationsrate von mindestens 75 ml/min/1,72 m 2 Körperoberfläche (KÖF) zu berechnen. Nachdem erkannt wurde, dass bereits kleine Anstiege des Serumkreatinins die Letalität erhöhen, wurde vom AKIN eine Modifikation dieser Kriterien im Jahr 2007 vorgeschlagen [16], Das Stadium I (RIFLE-Risk) wurde durch das zusätzliche Kriterium Anstieg des Serumkreatinins von mehr als >0,3 mg/dl erweitert. Darüber hinaus wurde festgelegt, dass die Veränderungen des Serumkreatinins durch ihre zweimalige Bestimmung innerhalb von 48 h definiert werden müssen. Drittens bedeutet die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie automatisch das Vorliegen von Stadium III (RIFLE-Failure). Bei Anwendung der RIFLE-Kriterien haben 17 % der Patienten auf Intensivstationen ein Stadium I (RIFLE-Risk), 11 % entwickeln ein Stadium II (RIFLE-Injury) und 8 % ein Stadium III (RIFLE-Failure). Je höher das Stadium bei den RIFLE-Kriterien ist, desto größer ist auch die Letalität (Stadium I: 21 %; Stadium II: 46 %; Stadium III: 57 %; [20]). Im Jahr 2012 wurden beide Klassifikationen in den KDIGO ( Kidney disease: improving global outcomes ) Leitlinien zusammengeführt (Abb. 3). Hierfür wurde das AKI in 3 Stadien eingeteilt: 1. Anstieg von Kreatinin um >0,3 mg/dl in 48 h oder Anstieg auf das 1,5- bis 1,9-fache innerhalb 7 Tage oder Urinvolumen <0,5 ml/kg/h für 6 h; 2. Anstieg von Kreatinin auf 2,0- bis 2,9-fache oder Urinvolumen <0,5 ml/kg/h für 12 h;

4 4 I. Kaufmann und A. Voit Abb. 3 KDIGO-Kriterien. Sie stellen die aktuellste Einteilung des akuten Nierenversagens dar. (Nach: [21]) 3. Anstieg von Kreatinin auf das 3-fache oder >4,0 mg/dl mit einem akuten Anstieg um 0,5 mg/dl oder Beginn eines Ersatzverfahrens, Anurie oder <0,3 ml/kg/h für 24 Stunden [21]. 2.3 Pathomechanismus Physiologische Grundlagen Zum Verständnis der pathophysiologischen Abläufe beim akuten Nierenversagen sind die Mechanismen, die bei der Ultrafiltration des Urins interagieren, von größter Bedeutung (Abb. 4). Regulation der glomerulären Filtrationsrate Das Blut fließt über die afferente Arteriole zum Glomerulum und über die efferente Arteriole von diesem weg. Die Plasmaultrafiltration ist in erster Linie eine Funktion des kapillarhydrostatischen Drucks im Glomerulum. Dieser wiederum lässt sich über die Druck-Durchfluss-Beziehung der Nierendurchblutung beschreiben. Der renale Perfusionsdruck wird unter gesunden Bedingungen durch die Autoregulation konstant gehalten. Ändert sich der systemische Blutdruck, können sich die afferenten und efferenten Arteriolen durch Vasodilatation oder Vasokonstriktion anpassen und damit den renalen Blutdruck bzw. indirekt auch den Blutfluss ausgleichen. Fällt der systemische Blutdruck aber unter den Bereich, in dem eine Autoregulation möglich ist, verengt sich die afferente Arteriole. Daraus resultiert eine Abnahme der glomerulären Filtration. Hält dieser Zustand der Hypoperfusion länger an, kann es zu strukturellen Schäden der Tubuli kommen. " Optimale Arbeitsbedingungen für das Glomerulum werden durch ein ausreichendes Herzzeitvolumen, einen guten aortorenalen Blutfluss, eine afferente renoarterielle Vasodilatation und efferente renoarterielle Vasokonstriktion gewährleistet. Die renale Autoregulation hält unter normalen Bedingungen den renalen Blutfluss konstant. Abb. 4 Schematische Teildarstellung eines Nephrons mit zugehöriger Blutversorgung über die afferente und efferente Arteriole. Afferente Vasodilatation und efferente Vasokonstriktion führen zur Erhöhung des glomerulären Filtrationsdrucks und zur Zunahme der Ultrafiltratmenge Außer durch den Abfall des systemischen Blutdrucks unterhalb der Grenzen der Autoregulation gibt es noch weitere Faktoren, die den Widerstand der Arteriolen und damit indirekt auch die glomeruläre Filtration beeinflussen: Zur Vasodilatation der afferenten Arteriolen kommt es unter: β 2 - und dopaminerger Stimulation, vasodilatierenden Prostaglandinen wie Prostazyklin und Prostaglandin E 1 und E 2, Adenosin (A 2B -Rezeptor; [22]). Eine Vasokonstriktion der afferenten Arteriole bewirken: Renin, α 1 -Rezeptoragonisten (z. B. Katecholamine), vasokonstriktorisch wirkende Prostaglandine (Thromboxane).

5 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 5 Abb. 5 Renin-Angiotensin- System. Eine Einschränkung der Lebersyntheseleistung kann über einen Mangel an Angiotensinogen die Verfügbarkeit von Angiotensin II reduzieren. Folge ist eine efferente Vasodilatation am Glomerulum mit einer Abnahme der Filtrationsleistung (hepatorenales Syndrom) Die Vasokonstriktion der efferenten Arteriolen wird in erster Linie vermittelt durch: Angiotensin II (Abb. 5). Regulation der renalen Perfusion und der tubulären Reabsorption " Unter physiologischen Bedingungen erhält die Niere nahezu 25 % des Herzzeitvolumens. Bezogen auf das Organgewicht hat die Niere die beste Durchblutung aller Organe. Beim akuten Nierenversagen sinkt der renale Blutfluss um bis zu 50 %. Wahrscheinlich hat diese Veränderung des globalen renalen Blutflusses jedoch nur eine geringe pathophysiologische Relevanz. " Cave Nicht die Reduktion des Blutflusses in der gesamten Niere ist für das Entstehen eines akuten Nierenversagens ursächlich, sondern die Verminderung des intrarenalen Blutflusses im besonders vulnerablen Bereich des äußeren Nierenmarks. Die Tubuli im äußeren Nierenmark sind besonders gefährdet, da dort trotz der sehr guten Nierendurchblutung bereits unter physiologischen Bedingungen aufgrund der Gefäßanordnung und des Gegenstromprinzips in der Niere ein po 2 -Gradient zwischen Nierenrinde und Nierenmark vorliegt. Dieser Unterschied hinsichtlich des O 2 -Partialdruckes stellt sich folgendermaßen dar: In der Nierenrinde liegt der O 2 -Partialdruck (po 2 ) zwischen mmhg, wohingegen im Nierenmark nur ein po 2 von 5 25 mmhg herrscht [23, 24]. Dadurch führt bereits eine geringgradige Verschlechterung des renalen O 2 -Angebots zu ischämischen Läsionen im Nierenmark. Diese relative medulläre Hypoxie ist eine unvermeidliche Begleiterscheinung einer ausreichenden Nierenfunktion mit effektiver Konzentration des Urins. Die Tubulusepithelzellen im dicken, aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife sind gegenüber einem O 2 -Mangel in der renalen Medulla sehr empfindlich. Diese Zellen sind zum einen wegen aktiver Rückresorption von Elektrolyten sehr stoffwechselaktiv, zum anderen befinden sie sich relativ weit von der arteriellen Gefäßversorgung entfernt. Bei renaler Hypoperfusion kommt es hier zuerst zu einem Funktionsausfall. Dies entspricht einem Phänomen der letzten Wiese, wie man es auch von Hirninfarkten, zentrilobulären Nekrosen der Leber und der kortikomedullären Nekrose der Nebenniere kennt [24]. " Determiniert wird der medulläre O 2 -Bedarf von der Stoffwechselaktivität im Nierenmark. Schleifendiuretika greifen in die Stoffwechselaktivität ein, indem sie aktive Transportvorgänge in den Tubuluszellen hemmen. Dadurch kann indirekt der O 2 -Partialdruck im Nierenmark verdoppelt werden. Wie auch an Neuronen und am Herzmuskel ist eine Reduktion der Stoffwechselaktivität ein weitaus effektiverer Schutz vor Anoxie als die anaerobe Glykolyse Pathophysiologische Veränderungen Das renale Nierenversagen muss von der akuten Ausscheidungsinsuffizienz durch prärenale und postrenale Ursachen abgegrenzt werden. Die akute Ausscheidungsinsuffizienz durch prärenale und postrenale Ursachen geht zunächst mit einer nur geringen Schädigung der Nierenstruktur einher. Durch eine sofortige Beseitigung der Ursache erholt sich die Nierenfunktion schnell und gut. Bleibt die prärenale oder postrenale Ursache jedoch über einen längeren Zeitraum bestehen, so geht ein primär prä- oder postrenal bedingtes Nierenversagen fließend in ein renales Nierenversagen mit Veränderungen auf tubulärer und vasaler Ebene über.

6 6 I. Kaufmann und A. Voit Veränderungen auf tubulärer Ebene Ein O 2 - und Substratdefizit in der Tubuluszelle führt zunächst zu einem Abfall des ATP-Gehalts in der Zelle. Dabei nimmt in der Nierenrinde der ATP-Spiegel deutlich schneller ab als im Nierenmark. Da ATP ein bedeutender Energieträger in den Nierenzellen ist, resultiert hieraus eine Störung vieler intrazellulärer Prozesse. Der ATP-Abfall führt zu einem Aktivitätsabfall der Na-K-Pumpen in der Zellmembran. Natrium strömt vermehrt in die Tubuluszelle und bewirkt durch konsekutiven Wassereinstrom eine Zellschwellung um %, bis es schließlich zu einer akuten tubulären Nekrose kommt. Dabei werden Tubulusepithelien ins Tubuluslumen abgestoßen. Die Ansammlung von großen Mengen an nekrotischen Epithelien und Zelldebris führt zur Verlegung von Tubuli und Sammelrohren [25 27]. " Die Verlegung des Tubuluslumens durch Debris von innen bei gleichzeitiger Kompression des Lumens durch ein peritubuläres Ödem von außen führt zur Erhöhung des hydrostatischen Drucks im Tubulus und reduziert den Druckgradienten zwischen Tubuluslumen und Kapillare. Durch die Verminderung des intrazellulären ATP-Gehalts und die Veränderung des transmembranösen Natriumgradienten kommt es zusätzlich zu einer intrazellulären Akkumulation von Kalzium mit zellschädigenden Veränderungen [28, 29]. Zellschädigung durch intrazelluläre Kalziumakkumulation Mitochondrienschwellung durch vermehrte Aufnahme von Kalzium in die Mitochondrien Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung Freisetzung von freien Fettsäuren Erhöhung des zellulären Energieverbrauchs Aktivierung intrazellulärer Enzyme Neben den letalen Tubuluszellschädigungen durch Nekrose und Apoptose ist auch eine subletale Schädigung der Tubuli [30] möglich (Abb. 6). Alle zellulären Dysfunktionen können mit einem Verlust der Polarität und Barrierefunktion der Tubuluszellen ( back leak ) einhergehen. Durch Ablösung lebensfähiger Tubuluszellen von der Basalmembran kommt es zur Bildung von Zylindern im Tubuluslumen, zur Abflussbehinderung und Druckerhöhung vor dem Hindernis. Infolgedessen sinken der glomeruläre Filtrationsdruck sowie die glomeruläre Filtrationsrate. Veränderungen auf vaskulärer Ebene Die Kapillaren unterliegen beim akuten Nierenversagen einer Vasokonstriktion und Obstruktion [31] hervorgerufen durch Veränderungen auf molekularer und zellulärer Ebene (Abb. 7). Durch den zellulären ATP-Verlust sowie den Natrium- und Wassereinstrom in die Nierenzellen sinkt das Extrazellulärvolumen von 40 % auf bis zu 15 %. Dies führt über eine Viskositätszunahme zur Stase und schließlich zur Erythrozytenaggregation. Cytokine und Adhäsionsmoleküle begünstigen die Adhärenz von Leukozyten. Die O 2 -Versorgung des Nierenmarks wird vermindert. Gleichzeitig führt auf der glomerulären Seite die Kontraktion der afferenten und Dilatation der efferenten Arteriolen zu einer weiteren Reduktion des Filtratflusses Abb. 6 Tubulusveränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene durch Verminderung des transglomerulären Drucks [31].

7 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 7 Abb. 7 Vaskuläre Veränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene höhere Anzahl an Organversagen, vorausgegangene Notfalloperation, Aufnahme auf die Intensivstation als nichtoperativer Notfall. Zu den internen Risikofaktoren eines akuten Nierenversagens gehören: höheres Lebensalter, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz/kardiale Dekompensation, vorbestehende Tumorerkrankung. Abb. 8 Interaktion zwischen renaler Perfusionsstörung und tubulärer Obstruktion beim akuten Nierenversagen Die Interaktion von tubulärer Obstruktion und glomerulärer Hypoperfusion führt schließlich zum vollständigen Organversagen (Abb. 8). Das entscheidende morphologische Substrat dieses Vorgangs ist die akute Tubulusnekrose. 2.4 Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens Zu den externen Risikofaktoren eines akuten Nierenversagens gehören: Inflammation, Sepsis, Kontrastmittelexposition, nephrotoxische Medikamente, großer chirurgischer Eingriff, v. a. Kardiochirurgie, höherer APACHE-II-Punktwert bei Aufnahme des Patienten auf die Intensivstation, Notwendigkeit einer Beatmung, 3 Klinischer Verlauf und Komplikationen Das akute Nierenversagen verläuft meist in 4 Phasen: 1. Schädigungsphase (Dauer: Stunden bis Tage), 2. Phase der Oligurie/Anurie (Dauer: etwa 14 Tage), 3. Phase der Polyurie (Dauer: Tage), 4. Rekonvaleszenzphase (Dauer: Monate). Dieser typische Verlauf ist jedoch nicht immer zu beobachten. " 15 % der akuten Nierenversagen verlaufen normo- oder polyurisch. Hierbei ist das einzige Leitsymptom der Anstieg der Retentionsparameter im Serum. Die akute Funktionseinschränkung der Nieren verändert das milieu interieur. Neben der Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und Retention harnpflichtiger Substanzen, den Veränderungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie des Säure-Basen-Status tritt eine Verschiebung im Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten auf.

8 8 I. Kaufmann und A. Voit 3.1 Veränderungen des Wasser-Elektrolyt- Haushalts Natrium Normalerweise werden vom glomerulär filtrierten Natrium mehr als 99 % entlang des gesamten Nephrons rückresorbiert. Bei einer Schädigung des Tubulussystems kann diese Rückresorption gestört sein, sodass vom filtrierten Natrium 10 % und mehr ausgeschieden werden. Kalium Bei einem akuten oligurischen oder anurischen Nierenversagen tritt infolge einer gestörten renalen Kaliumelimination eine Hyperkaliämie auf. Die renale Retentionshyperkaliämie kann durch schwere Obstipationen begünstigt werden, da die enterale, adaptiv erhöhte Kaliumelimination entfällt. Im Gegensatz dazu ist die Polyuriephase meistens durch einen ausgeprägten Kaliumverlust gekennzeichnet. 3.2 Veränderungen des Säure-Basen-Status Nahezu 90 % des filtrierten Bikarbonats, das im Primärharn meist als Natriumbikarbonat vorliegt, werden im proximalen Tubulus reabsorbiert. Dieser Prozess ist beim akuten Nierenversagen deutlich eingeschränkt, sodass sich eine metabolische Azidose ausbildet. 3.3 Metabolische Störungen Kohlenhydratstoffwechsel Beim akuten Nierenversagen tritt meist eine Hyperglykämie auf [32]. Ursachen sind eine periphere Insulinresistenz und eine gesteigerte hepatische Glukoneogenese. Die erhöhte hepatische Glukoneogenese ist auf die vermehrte Freisetzung von Aminosäuren durch Proteinkatabolismus zurückzuführen. Folge ist eine gesteigerte Aufnahme von Aminosäuren in die Leber und Umwandlung zu Glukose und Harnstoff. Proteinstoffwechsel Das akute Nierenversagen geht mit einem gesteigerten Proteinkatabolismus einher. Die periphere Insulinresistenz trägt wesentlich dazu bei. Zusätzlich wird der Abbau der Proteine durch die metabolische Azidose begünstigt. Außerdem ist der Membrantransport der freigesetzten Aminosäuren, die gekoppelt mit Natrium im proximalen Tubulus reabsorbiert werden, beim akuten Nierenversagen eingeschränkt, sodass es zu einem Aminosäurenverlust über den Harn (Aminoazidurie) kommen kann. " Cave Da die Niere auch einige Aminosäuren wie Cystein, Tyrosin, Arginin und Serin selbst produziert, muss bei einer renalen Funktionseinschränkung damit gerechnet werden, dass nicht nur essenzielle, sondern auch nichtessenzielle Aminosäuren substituiert werden müssen. Lipidstoffwechsel Eine gestörte Lipolyse, nachweisbar durch eine Aktivitätsverminderung der peripheren Lipoproteinlipase und der hepatischen Triglyzeridlipase, führt beim akuten Nierenversagen innerhalb von 2 4 Tagen zu einer Einschränkung der Fettelimination. Der Gehalt der Plasmalipoproteine an Triglyzeriden steigt an, während das Gesamtcholesterin absinkt. 3.4 Sekundäre Organdysfunktionen und Komplikationen Das akute Nierenversagen hat eine Fernwirkung auf den gesamten Organismus und gilt als Trigger für Veränderungen an einer Vielzahl an Organen (Abb. 9; [34]). Die Störungen auf zellulärer Ebene sind mit einer Vielzahl an klinischen Komplikationen verbunden. Kardiovaskuläre Komplikationen Diese sind auf eine Hypervolämie sowie auf Elektrolytstörungen zurückzuführen: kardiale Dekompensation mit Hypotonie und Lungenödem, Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, selten: Perikarditis mit Perikarderguss. Pulmonale Veränderungen Diese sind durch das auslösende Ereignis für das akute Nierenversagen bedingt (z. B. Schock) oder Folge der Hypervolämie. Sekundär kann es durch eine Abwehrschwäche zu pulmonalen Infektionen kommen: akutes Lungenversagen, Lungenödem, Pneumonie. Gastrointestinale Komplikationen Sie werden durch eine urämische Gastroenteritis hervorgerufen. Übelkeit, Erbrechen, paralytischer Ileus, gastrointestinale Blutung, Peritonitis. Zentralnervöse Störungen Diese können bedingt durch ein Hirnödem auftreten. Im Rahmen der Urämie ist eine Einschränkung der Vigilanz bis hin zum Koma möglich. Verwirrtheit, Tremor, Vigilanzstörungen (Somnolenz, Koma), Krampfanfall.

9 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 9 Abb. 9 Funktionsänderung von Organen beim akuten Nierenversagen. (Nach: [33]) Gefässpermeabilität Mikrogliagehalt G-CSF TNF-α, IL-1 Leukozytenzahl Apoptose Herz Gehirn Nieren Lunge Gefässpermeabilität Zyto-/Chemokine Leukozytenzahl Knochenmark AKI Leber Anämie Veränderung der Gerinnung Immundysfunktion Leukozytenzahl Oxidationsprodukte Veränderte Leberenzyme Magen-Darm-Trakt Kaliumexkretion Kanalinduzierende Faktoren Hämatologisches System Veränderungen des hämatologischen Systems umfassen Anämien sowie Thrombozytopathien/-penien. Immunsystem Patienten im akuten Nierenversagen weisen eine erhöhte Infektanfälligkeit auf, wovon besonders die Lunge und die ableitenden Harnwege betroffen sind. Nicht selten entwickeln diese Patienten auch eine Sepsis durch Einschwemmung von Erregern über zentrale Venenkatheter. " Cave Ein akutes Nierenversagen geht mit einer Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Medikamenten v. a. überwiegend renal metabolisierten und eliminierten Substanzen einher. 4 Diagnostik Die exkretorische Nierenfunktion kann in 2 wichtige Bereiche untergliedert werden: Primärharnbildung durch glomeruläre Filtration (exkretorische Nierenfunktion), Weiterverarbeitung des Primärharns im Tubulus-Sammelrohrsystem. Dabei kommt der Beurteilung der glomerulären Filtration die größte Bedeutung zu. An erster Stelle der Diagnostik stehen die Anamnese (Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen) und die klinische Situation (rasche Ermüdbarkeit, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, psychische Auffälligkeiten). Harnzeitvolumen Das Harnzeitvolumen ist der am einfachsten messbare Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion. Der entscheidende Vorteil ist die Möglichkeit der kontinuierlichen Erfassung. Das Harnzeitvolumen kann in kritischen Situationen halbstündlich oder stündlich dokumentiert werden. " Cave Das Harnzeitvolumen ist ein wenig empfindlicher Parameter für ein akutes Nierenversagen, da die Oligurie ein Spätzeichen ist. Außerdem sind etwa % der Patienten zu Beginn des akuten Nierenversagens polyurisch. Hier führt das Harnzeitvolumen zu einer falschen Einschätzung der wahren Nierenfunktion. Retentionswerte Serumharnstoff und Serumkreatinin reichen zur Früherkennung des akuten Nierenversagens nicht aus. Harnstoff (CH 4 N 2 O) ist ein Kohlensäurediamid, welches als ein Produkt des Proteinstoffwechsels im Harnstoffzyklus produziert und anschließend im Urin ausgeschieden wird. Der Normwert im Serum beträgt 1,4 8,5 mmol/l (9 50 mg/dl). Kreatinin (113 D) entsteht im Muskelstoffwechsel als Anhydrid aus Kreatin. Kreatinin wird glomerulär filtriert, z. T. (v. a. bei eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate) tubulär sezerniert und in bestimmten Situationen auch reabsorbiert. Kreatinin weist eine relativ konstante Serumkonzentration auf (Normwert: μmol/l bzw. 0,5 1,2 mg/dl) und ist einfach messbar. Zur Erhöhung der renalen Retentionswerte kommt es erst, wenn die glomeruläre Filtrationsrate um mehr als 50 % reduziert ist [35, 36]. Zusätzlich zeigen sich Veränderungen des Serumkreatinins teilweise erst mit einer Verzögerung von Stunden bis Tagen.

10 10 I. Kaufmann und A. Voit Tab. 1 Nierenfunktionsparameter Parameter Einheit Normwert Kreatininclearance ml/min Kreatininquotient (Urin/Plasma) >20 Osmolarer Quotient (Urin/Plasma) >1,3 Osmolare Clearance ml/min 1,95 Negative Freiwasserclearance ml/min 0,25 Fraktionelle Natriumexkretion % <1,0 " Cave Erhöhte Retentionswerte stellen ein spätes Zeichen einer renalen Funktionsstörung dar. Wichtiger als die klassischen Nierenfunktionsparameter sind die errechneten Werte der Nierenfunktion (Tab. 1). Sie erleichtern die Diagnosestellung des akuten Nierenversagens wesentlich. Kreatininclearance Die Kreatininclearance dient als Schätzwert für die glomeruläre Filtrationsrate und ist einfach zu berechnen. In die Formel fließen das Kreatinin im Serum, das Kreatinin im Urin (ermittelt aus dem 24-h-Sammelurin) und das Volumen des Sammelurins mit ein. Die Kreatininclearance ist ein Parameter mit hoher Spezifität und Sensibilität für das akute Nierenversagen, aber auch für eine chronische Niereninsuffizienz. Die Kreatininclearance kann bereits Tage vor der klinischen Manifestation des akuten Nierenversagens erniedrigt sein. In Abhängigkeit von Körpermasse, Lebensalter und Geschlecht liegt der Normalwert zwischen 60 und 140 ml/min. Während der Schwangerschaft ist die Kreatininclearance typischerweise um ca. 25 % erhöht, sodass bei Schwangeren mit einer Präeklampsie bereits Kreatininwerte um 1 mg/tag auf eine erhebliche Nierenbeteiligung hinweisen. Kreatininquotient Der Kreatininquotient entspricht dem Verhältnis von Urin- zu Serumkreatinin. Er kann zur Differenzierung zwischen prärenalem und renalem Nierenversagen herangezogen werden, ist dabei aber kein zuverlässiger Parameter. Osmolarer Quotient Der osmolare Quotient (Verhältnis von Urin- zu Serumosmolarität) ist ein Maß für die Harnkonzentrierung durch das Tubulus-Sammelrohr-System. Werte <1,2 können auf ein akutes Nierenversagen hinweisen. Der osmolare Quotient ist bei Zufuhr großer Flüssigkeitsmengen sowie bei der Behandlung mit Diuretika nur eingeschränkt beurteilbar. Negative Freiwasserclearance DienegativeFreiwasserclearance (T c H 2 O) ist die Differenz aus osmolarer Clearance und Harnminutenvolumen. Sie dient als Maß für die Rücknahme Tab. 2 Differenzialdiagnostisch hilfreiche Parameter zur Abgrenzung eines prärenalen von einem renalen Nierenversagen. Die wesentlichen Parameter bilden die FE Na und die Urinosmolarität Urinbefunde PrärenalesNierenversagen RenalesNierenversagen Urinosmolarität >500 <350 [mosm/l] Kreatininquotient >40 <20 (Urin/Plasma) Osmolarer Quotient >10 <3 (Urin/Plasma) Osmolare Clearance >1,3 <1,1 Negative >0,25 <0,25 Freiwasserclearance [ml/min] Natrium im Urin <20 >40 [mmol/l] Fraktionelle Natrium-extraktion (FE Na ;%) <1,0 >1,0 von osmotisch freiem Wasser im distalen Tubulus. Bei akutem Nierenversagen geht die Fähigkeit zur Harnkonzentrierung und -verdünnung verloren, es tritt eine Isosthenurie auf. Die negative Freiwasserclearance geht in einem solchen Fall gegen Null. In der Regel sprechen Werte >0,25 ml/min für eine prärenale Filtratdrosselung und gegen ein intrarenales Nierenversagen. Fraktionelle Natriumexkretion Die fraktionelle Natriumexkretion (FE Na ) ist der sensibelste Parameter zur Differenzialdiagnose zwischen prärenaler Filtratdrosselung und akuter tubulärer Insuffizienz. Sie gibt den prozentualen Anteil des mit dem Urin ausgeschiedenen am gesamtglomerulär filtrierten Natriums an. Normalerweise liegt die fraktionelle Natriumexkretion unter 1 %, d. h. mehr als 99 % des glomerulär filtrierten Natriums werden im Tubulussystem wieder rückresorbiert. Werte unter 1 % sprechen bei einer Oligurie eher für ein prärenales Nierenversagen mit noch intakter Tubulusfunktion. Werte deutlich über 1 % sind ein Zeichen für eine tubuläre Insuffizienz. " Cave Die fraktionelle Natriumexkretion ist während der Behandlung mit Diuretika und hoher Natriumzufuhr nur eingeschränkt beurteilbar. Tab. 2 zeigt die Parameter, die zur Abgrenzung eines prärenalen von einem intrarenalen Nierenversagen hilfreich sein können [37]. Biomarker Eine Abnahme des Harnzeitvolumens als auch ein Anstieg der Retentionsparameter stellen einen Hinweis auf eine renale Funktionseinschränkung dar. Neuere Erkenntnisse deuten allerdings darauf hin, dass die eigentliche strukturelle Schädigung der Nierentubuluszellen bereits zu einem Zeitpunkt stattfindet, der vor der Veränderung der Retenti-

11 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 11 onsparameter liegt [38]. Daher können die üblichen Retentionsparameter Kreatinin und Harnstoff nicht zur Früherkennung eines schädigenden Prozesses angewandt werden. Die Früherkennung wäre jedoch wünschenswert, um frühzeitig eine Therapie einleiten zu können. Hierzu gibt es in letzter Zeit einige vielversprechende Untersuchungen zur sensitiven Erkennung der Frühphase einer Schädigung mittels Biomarkern. Diese im Urin und/oder Serum nachweisbaren Proteine scheinen sowohl eine Früherkennung als auch eine mögliche Prognose zum Schweregrad der zukünftigen Nierenschädigung und sogar eine Aussage hinsichtlich der renalen Schädigungsursache zu ermöglichen. Diese positiven Forschungsergebnisse wurden auch in aktuellen Leitlinienempfehlungen aufgegriffen. In der aktualisierten AKIN-Definition ist eine noch nicht konkrete Verwendung von Biomarkern bereits mit eingeflossen [39]. In der klinischen Routine ist die Bestimmung von Biomarkern bislang aber noch nicht etabliert. Dies liegt u. a. daran, dass die bisher durchgeführten Studien zur Validierung der Biomarker teilweise widersprüchliche Ergebnisse hervorbrachten. Besonders für kritisch kranke Patienten auf der Intensivstation gibt es derzeit noch zu wenige Daten zur diagnostischen und prognostischen Aussagekraft von neueren Biomarkern [40]. Aktuell werden die neueren Biomarker in Studien validiert, um herauszufinden, ob zur frühzeitigen Detektion eines akuten Nierenversagens die Bestimmung von nur einem Biomarker ausreichend ist, oder ob vielmehr eine Kombination aus mehreren Biomarkern, ein sog. Panel, die Sensitivität erhöhen könnte [41, 42]. Cystatin C und Cystatin-C-Clearance Cystatin C ist ein kleines Molekül (13 kd), welches von kernhaltigen Zellen produziert und frei filtriert wird. Die Syntheserate ist unter normalen Bedingungen stabil und unabhängig von Alter, Muskelmasse, Gewicht, Nahrungsgewohnheiten, Lebererkrankungen und einer Akute-Phase-Reaktion [43]. Veränderungen können evtl. durch die Einnahme von Steroiden oder einer Störung der Schilddrüsenfunktion entstehen [44]. Aufgrund seines kleinen Verteilungsvolumens führen Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate zu einem schnellen Anstieg des Serum-Cystatin-C. Cystatin C zeigt somit eine akut eingeschränkte Nierenfunktion bereits 24 h vor einem Anstieg des Serumkreatinins an [45]. Laut Studienergebnissen sind höhere Cystatin-C-Werte beim akuten Nierenversagen mit einer höheren Letalität assoziiert [46]. Cystatin C kann auch anstelle des normalerweise verwendeten Serumkreatinins für die Berechnung der Formel der glomeruläre Filtrationsrate (GFR) benutzt werden. Allerdings konnte bislang keine Formel gefunden werden, die unter Einbeziehung der Faktoren Alter und Geschlecht aus der Cystatinclearance eine ähnlich sensitive Berechnung der Nierenfunktion wie die der GFR-Formel (MDRD) aus Kreatinin ermöglicht. Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL) NGAL ist kleines Protein (178 Aminosäuren, 25 kd), welches ursprünglich in spezifischen Granula der neutrophilen Granulozyten nachgewiesen werden konnte [43]. Es befindet sich auch in den Nierenepithelzellen, v. a. des proximalen Tubulus. Bei einer Schädigung der Nierenzellen wird NGAL vermehrt gebildet und ins Blut freigesetzt bzw. über den Urin ausgeschieden [47]. Die Funktion des Proteins besteht darin, bei einer Schädigung an Reparaturvorgängen der Nierenzellen mitzuwirken. Daher kann bei erhöhten Werten von NGAL auf einen Nierenzellschaden rückgeschlossen werden. Es scheint für plasmatisches NGAL sogar eine quantitative Korrelation zwischen dem Messwert und dem Schweregrad des akuten Nierenversagens zu geben [48]. Die Bestimmung von NGAL kann sowohl im Plasma als auch im Urin erfolgen. NGAL besitzt einen hohen prädiktiven Wert für die frühzeitige Diagnose eines akuten Nierenversagens [49]. Zahlreiche Untersuchungen an verschiedenen Patientengruppen ergaben eine gemittelte Sensitivität bzw. Spezifität von 76 bzw. 77 %. [50]. Hierbei konnte eine besonders hohe Sensitivität bei pädiatrischen Patienten und bei Patienten in der Notaufnahme gezeigt werden [51]. Möglicherweise erlaubt die Bestimmung von NGAL auch zwischen einer prärenalen oder einer intrarenalen Ursache zu unterscheiden. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) Das KIM-1 ist ein Oberflächenprotein, welches in proximalen Tubuluszellen bei Ischämie oder toxischer Schädigung exprimiert wird. Der extrazelluläre Teil des Proteins wird durch Metalloproteinasen abgelöst, in den Urin ausgeschieden und ist ein Maß zur Quantifizierung des akuten Nierenversagens [43]. Interleukin 18 (IL-18) Das Interleukin 18 (IL-18) ist ein proinflammatorisches Zytokin, welches bei toxischer Schädigung oder Ischämie der proximalen Tubuluszellen freigesetzt wird. IL-18 erlaubt die frühzeitige Diagnostik des akuten Nierenversagens und dessen Abgrenzung gegen chronische Nierenerkrankungen, eine prärenale Azotämie sowie Harnwegserkrankungen [43]. IL-18 zeigt eine erhöhte Sterblichkeit bei ARDS und akuter Nierenschädigung an [52]. TIMP2 ( tissue inhibitor of metalloproteines ) und IGFBP7 ( insulin-like growth factor binding protein ) Diese beiden im Urin gemessenen Biomarker sind Proteine des Zellzyklusarrests. Sie werden von den Nierenepithelzellen exprimiert und sind an der Stressantwort der Zelle bei Schäden durch Entzündung, oxidativen Stress oder Medikamentenbzw. Toxinexposition beteiligt. Man vermutet, dass TIMP2 und IGFBP7 eine Schutzreaktion der Zellen bewirken können, den sog. G1-Zellzyklusarrest, bei dem in Erwartung einer evtl. DNA-Schädigung die weitere Zellteilung kurzzei-

12 12 I. Kaufmann und A. Voit tig verhindert wird [53]. In Untersuchungen zeigten sich diese beiden Biomarker besonders valide bei septischen Patienten und bei Patienten nach Operationen. Insbesondere eine Kombination beiden Proteine scheint für die Sensitivität der Prognose, ob Patienten an einem moderaten bis schweren akutes Nierenversagen erkranken, vorteilhaft zu sein. In der SAPPHIRE- Studie wurde die Kombination an postoperativen Patienten zur Vorhersage der Entwicklung eines akuten Nierenversagens getestet und dieser Methodik eine gute Sensitivität gezeigt [54]. Dies führte dazu, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 2014 die Vermarktung eines solchen Tests, der anhand der Kombination beider Biomarker einen AKI-Risk-Score berechnet, bewilligte. 5 Prophylaxe und Therapie Während das akute Nierenversagen in der Initialphase reversibel ist, lässt sich ein einmal manifest gewordenes akutes Nierenversagen nur schwer durchbrechen. Rechtzeitige Beseitigung der auslösenden Ursachen (z. B. Schock mit renaler Hypoperfusion) und frühzeitig einsetzende prophylaktische Maßnahmen stellen derzeit die effektivsten Maßnahmen zur Verbesserung der Prognose dar. In den Leitlinien der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) wird der in Abb. 10 dargestellte Algorithmus empfohlen [55]. " Pathophysiologisch gesehen basieren diese Maßnahmen auf einer Optimierung des O 2 -Angebots und einer Minimierung des O 2 -Bedarfs wie sie bei jedem anderen durch Ischämie gefährdeten Organ eingesetzt werden. 5.1 Verbesserung des renalen O 2 -Angebots Volumensubstitution " Die Grundlage einer normalen renalen Perfusion ist ein ausreichender renaler Perfusionsdruck (mittlerer arterieller Blutdruck >70 mmhg bei Risikopatienten) sowie ein ausgeglichener Volumenhaushalt. Der erste Schritt bei Verdacht auf renale Dysfunktion sollte daher eine Volumensubstitution mit kristalloiden Lösungen sein. Die Volumensubstitution sollte so erfolgen, dass sich der zentrale Venendruck im oberen Normbereich befindet oder ein enddiastolischer kapillärer Verschlussdruck (PCWP) von mmhg erreicht wird. Nach neueren Erkenntnissen sollte eine Volumenüberladung in jedem Fall vermieden werden, da die ödematöse Veränderung des Niereninterstitiums Oligo-/Anurie <0,5 ml/kg/h Urinkatheter überprüfen Verdacht auf postrenale Okklusion Nein Hypovolämie Hypotension Ja Ultraschalldiagnostik Kreislaufmonitoring (Zentraler Venendruck, Wedge-Druck) Vorstellung des Patienten bei den Urologen Volumengabe Katecholamintherapie Hypovolämie ausgeschlossen Anhaltende Oligurie Schleifendiuretika Nierenersatzverfahren Abb. 10 Leitlinien der Deutschen Interdisziplinären Gesellschaft für Intensiv- und Notfallmedizin zur Behandlung des akuten Nierenversagens

13 Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren 13 zu einer Verschlechterung der Gesamtprognose führt [56]. Natürlich spielt die Volumensubstitution bei einer relativen Hypovolämie in der Frühphase der Sepsis eine wichtige Rolle, die Flüssigkeitsgabe sollte jedoch aus dem genannten Grund in regelmäßigen Abständen evaluiert und angepasst werden. Für die Volumensubstitution wird bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen empfohlen, kristalloide Lösungen zu verwenden. Entsprechend der S3-Leit linie Volumentherapie sollte mit Empfehlungsgrad A bei septischen Patienten derzeit keine Hydroxyethylstärke appliziert werden, da hierzu widersprüchliche Studienergebnisse existieren [33, 57, 58] (Kap. Systematic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis und Multiorganversagen). Die Volumengabe gilt auch als die optimale Maßnahme zur Prophylaxe des akuten Nierenversagens nach Röntgenkontrastmitteln, Aminoglykosidantibiotika, Cisplatin, Amphotericin B, nichtsteroidalen Analgetika, Rhabdomyolyse und bei multiplem Myelom. Als kristalloide Infusionslösungen nach Kontrastmittelexposition werden isotone Kochsalzlösung empfohlen [21]. Die Empfehlung zur Dosierung lautet 1,0 1,5 ml/kgkg/h für mindestens 6 Stunden vor und nach Applikation [59]. Vasoaktive Substanzen Führt die kontrollierte Volumengabe nicht zum gewünschten Erfolg, so gilt die Verabreichung von vasoaktiven Substanzen zur Optimierung der Hämodynamik und der renalen Perfusion als indiziert. Dopamin Vor mehr als 20 Jahren wurde Dopamin in sog. Nierendosis (1 3 μg/kgkg/min) als Methode der Wahl zur Verbesserung der Nierenperfusion verwendet. Die Substanz stimuliert vorwiegend β 1 -Rezeptoren sowie α 1 -adrenerge Rezeptoren. Dopamin wirkt als Agonist an renalen, dopaminergen (DA 1 -)Rezeptoren und führt bei Personen ohne akutes Nierenversagen durch die so erzielte Vasodilatation zu einer Verbesserung der renalen Perfusion. Bei Patienten mit akuter Nierenfunktionsstörung wurde im Gegensatz dazu eine Erhöhung des Resistance Index (RI; Pourcelot-Index; Widerstandsindex): RI ¼ und des Pulsatilitätsindex (PI): PI ¼ maximale systolische Geschwindigkeit minimale enddiastolische Geschwindigkeit maximale systolische Geschwindigkeit maximale systolische Geschwindigkeit minimale enddiastolische Geschwindigkeit über die Herzaktion gemittelte Geschwindigkeit der Nierenarterien beobachtet [60], die eher Ausdruck einer verminderten Nierendurchblutung sind. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum randomisierte, kontrollierte Studien keinen renoprotektiven Effekt für Dopamin nachwiesen [61]. 1 3 μg/kgkg/min Dopamin kann weder ein akutes Nierenversagen verhindern noch die Kreatininclearance verbessern. " Dopamin hat in erster Linie einen diuretischen Effekt, der v. a. bei Dosierungen zwischen 4 und 10 mg/kgkg/min auf die Steigerung des Herzzeitvolumens zurückzuführen ist. Dobutamin Dobutamin, ein synthetisches Katecholamin, stimuliert vorwiegend β 1 -Rezeptoren, in kleinerem Ausmaß β 2 - und α 1 -adrenerge Rezeptoren; es steigert dosisabhängig das Herzzeitvolumen und damit die Diurese, aber nicht die Kreatininclearance. Die kardial wirksame Dosierung liegt bei 5 15 μg/kgkg/min. Ein akutes Nierenversagen lässt sich durch die prophylaktische Gabe von Dobutamin bei Risikopatienten nicht verhindern. Phosphodiesterasehemmer Über die Hemmung der Phosphodiesterase kommt es bei Gabe von Enoximon, Amrinon und Milrinon zu einer Erhöhung des intrazellulären camp mit positiv inotroper Wirkung und Vasodilatation. Die renale Vasodilatation steigert den renalen Blutfluss. Studien in der Herzchirurgie zeigten, dass ein perioperativer Einsatz dieser Substanzen das Risiko einer akuten Nierenschädigung senken kann [62]. Hierzu liegen aber auch gegenteilige Studienergebnisse vor [63]. Nicht selten wird während der Applikation ein gleichzeitiger Abfall des systemischen Blutdrucks beobachtet, der den Nutzen dieser Pharmaka bei der Behandlung des akuten Nierenversagens einschränkt. Kalziumsensitizer Die intraoperative Gabe von Kalziumsensitizern wie Levosimendan führt zu einer renalen Vasodilatation und folglich zu einem gesteigerten renalen Blutfluss.

14 14 I. Kaufmann und A. Voit Dies mindert das Risiko für die Entstehung einer akuten Nierenschädigung [64]. Die Untersuchungen vollzogen sich aber bisher nur an herzchirurgischen Patienten und müssen künftig durch Studien an weiteren Patientengruppen bestätigt werden. Osmotische Diuretika Mannit ist ein osmotisch wirksames Diuretikum. Die Infusion von Mannit (10 40 g/tag) wirkt einer Zellschwellung entgegen, senkt die Blutviskosität und erhöht auf diesem Weg die Nierendurchblutung. Auf der anderen Seite steigert Mannit die Natriumabsorption im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife und damit den O 2 -Bedarf. " Cave Die hochdosierte Infusion von osmotischen Diuretika beim akuten Nierenversagen ist daher kritisch zu bewerten, da die Gabe von Mannit die Entwicklung eines akuten Nierenversagens unterstützen kann. 5.2 Senkung des renalen O 2 -Bedarfs Inhibition des Elektrolyttransports Da das Ausmaß der tubulären Reabsorption den renalen O 2 -Bedarf determiniert, kann der O 2 -Verbrauch in der Niere durch Inhibition des Elektrolyttransports gesenkt werden. Schleifendiuretika Furosemid (bis zu 800 mg/24 h) und andere Schleifendiuretika hemmen die Natriumrückresorption im Tubulussystem der Niere, v. a. in die Zellen der dicken aufsteigenden Henle-Schleife, und senken damit die Transportarbeit und den Energieverbrauch dieser Zellen. Allerdings sind Schleifendiuretika nicht in der Lage, ein akutes Nierenversagen zu verhindern oder dessen Prognose zu verbessern [65] und haben daher keinen Stellenwert bei der Prävention oder Therapie des akuten Nierenversagens. Sie können jedoch zur Volumenkontrolle als Überbrückung bis zum Beginn eines Nierenersatzverfahrens eingesetzt werden. Natrium Aus den gleichen Gründen ist auch eine Natriumsubstitution bei Hyponatriämie zu fordern, denn eine aktive Rückresorption bei Na + -Mangel erhöht den Energiebedarf der Tubuluszellen. " Die Serumnatriumkonzentration sollte bei 140 mmol/l oder gering darüber gehalten werden. Niedrigere Natriumkonzentrationen führen zudem zu einer Flüssigkeitsverlagerung aus dem Extra- in den Intrazellulärraum und begünstigen damit eine Hypovolämie. Dehydratation, Salz- und Volumenmangel sowie renale Hypoperfusion sind potente Stimuli zur Erhöhung der Urinosmolarität und müssen vermieden bzw. korrigiert werden. Atriales natriuretisches Peptid Das atriale natriuretische Peptid (ANP) bindet an den natriuretischen Peptid-A-Rezeptor und fördert auf diesem Weg die Natriumausscheidung. Obwohl auf diese Weise eine Senkung des O 2 -Verbrauchs der Nieren erreicht wird, ist der klinische Einsatz von ANP umstritten [66], obwohl ANP den Einsatz von Nierenersatzverfahren bei herzchirurgischen Patienten um 5 % senkt [61] Alkalisierung des Urins Eine Alkalisierung des Urins ist bei einer Hämoglobinurie und Myoglobinurie indiziert. Untersuchungen haben gezeigt, dass sich ein akutes Nierenversagen nur bei einem Urin-pH- Wert <6 entwickelt. " Ein ph-wert >6 erhöht die Löslichkeit von Hämoglobin und Myoglobin und erschwert damit die Bildung obstruierender tubulärer Zylinder. Eine darüber hinausgehende prophylaktische Bedeutung der Alkalisierung des Harns ist bislang nicht belegt. Zur Alkalisierung des Urins wird die parenterale Gabe von Bikarbonat empfohlen. Der Basenüberschuss im arteriellen Blut sollte dabei zwischen +4 und +8 mval/l liegen [67]. Therapie des AKI Beseitigung der Ursachen (z. B. nephrotoxischer Substanzen) Verbesserung des renalen O 2 -Angebots Adäquate Volumensubstitution Erhalt des effektiven Blutvolumens Stabilisierung der Hämodynamik Senkung des renalen O 2 -Verbrauchs Gabe von Furosemid Ausgleich des Elektrolythaushalts Alkalisierung des Harns nur bei Myoglobinurie und Hämoglobinurie 5.3 Sonstige therapeutische Ansätze Acetylcystein (ACC), ein Radikalfänger, wurde früher mit Erfolg bei der Prophylaxe des akuten Nierenversagens nach Gabe von Röntgenkontrastmitteln eingesetzt [68 70]. Es wurde die antioxidative Wirkung von Acetylcystein für den protektiven Effekt verantwortlich gemacht. Aktuell gibt es sowohl Studien, die einen positiven Effekt einer ACC-Gabe beschreiben, als auch Untersuchungen mit gegenteiligen Ergebnissen [71]. Aufgrund der unklaren Datenlage wird daher aktuell die Applikation von ACC von der Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) nicht empfohlen. Die Behandlung mit Theophyllin, einem unspezifischen Adenosinrezeptorantagonisten, vor der Gabe von Röntgenkontrastmitteln, ist umstritten [72] und wird aktuell nicht