Erste Ergebnisse zur Anpassung eines intra-individuellen Modells an Querschnittsdaten zur Onchozerkose

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1 Erste Ergebnisse zur Anpassung eines intra-individuellen Modells an Querschnittsten zur Onchozerkose Hans-Peter Dürr & Martin Eichner Institut für Medizinische Biometrie 21. Januar 00

2 Mikrofilarien in Abhängigkeit von Wurmlast und Wirtsalter Anzahl adulter Würmer W Mikrofilarien [pro mg] W Anzahl adulter Würmer Mikrofilarien [pro mg] age age Liberia Burkina Faso

3 Grundmodell (a) W M I W M + I I Adultwürmer dw Mikrofilarien dm Immunität di ( a) W W W ( M I) M ( M I) M

4 Grundmodell für Adultwürmer (a) W W B B D Übertragung von Würmern dw Würmer werden braun db dd (a( a) W W W W B B Würmer sterben und verkalken B B Anzahl Würmer [pro Person] W 30 8 B D des Menschen [Jahre]

5 1 fertile dead brownish Burkina Faso (Savanne) n=87 Liberia (Regenwald) n= immatur dead fertile 0 ohne imm

6 Grundmodell für Adultwürmer n w,b,d n w,b,d Anzahl Personen mit w intakten Würmern b braunen Würmern d toten Würmern

7 Grundmodell für Adultwürmer n w,b,d W w W (w+1) n w-1,b+1,d n w+1,b-1,d wird braun Ein intakter Wurm wird mit einer Rate w braun

8 Grundmodell für Adultwürmer B (b+1) n w,b,d B b W w W (w+1) n w-1,b+1,d n w+1,b-1,d wird braun n w,b+1,d-1 n w,b-1,d+1 verkalkt Ein brauner Wurm verkalkt mit einer Rate B

9 Grundmodell für Adultwürmer Mensch stirbt H (a)+w B (b+1) n w,b,d B b W w W (w+1) n w-1,b+1,d n w+1,b-1,d wird braun n w,b+1,d-1 n w,b-1,d+1 verkalkt Menschen sterben normalerweise mit einer Rate H (a). Zusätztlich erhöht jeder Wurm w die Sterberate um

10 Grundmodell für Adultwürmer Neuinfektion n w+c,b,d n w-c,b,d Mensch stirbt H (a)+w (a) (a) n w,b,d B (b+1) B b W w W (w+1) n w-1,b+1,d n w+1,b-1,d wird braun n w,b+1,d-1 verkalkt n w,b-1,d+1 Menschen werden mit einer Rate (a) infiziert. Bei einer Infektion kommen mit Wahrscheinlichkeit p c c = 1, 2, 3,... neue Würmer hinzu

11 Grundmodell für Adultwürmer Neuinfektion n w+c,b,d n w-c,b,d Mensch stirbt H (a)+w (a) (a) n w,b,d B (b+1) B b W w W (w+1) n w-1,b+1,d n w+1,b-1,d wird braun d n c1 w, b, d ( a) ( a) p c n w c, b, d n w,b+1,d-1 w c1 ( a) p ( a) c W verkalkt ( w W w 1) n n w,b-1,d+1 b B w 1, b1, d H w n ( a) ( b B w, b, d 1) n ( a) w, b1, d 1 ( a)

12 Verwendung des Grundmodells Numerische Lösung von n w,b,d (a) 3 unpraktisch, Gleichungen Stochastische Simulation Moment Closure Modellierung Berechnung der Mittelwerte, Stanrbweichungen und der höheren Momente von intakten, braunen und toten Würmern

13 Moment Closure (1): Allgemeines Es sei P(z=i) = p i die Wahrscheinlichkeit für s Ereignis z = i. Dann heißt i P( x) p i x i 0 die wahrscheinlichkeitserzeugende Funktion (pgf) von Z. Den Mittelwert der Zufallsvariable Z erhält man durch die erste Ableitung der pgf an der Stelle x=1: m Z P'(1) i p i i 0 Entsprechend erhält man die Varianz von Z durch 2 Z P' (1) P''(1) P '(1) 2

14 Moment Closure (2): Grundmodell Für die Anzahl von Personen n w,b,d (a) mit w intakten, b braunen und d toten Würmern ist die pgf P( a, x, y, z) w0b0 d0 nw, b, d ( a) x S( a) wobei S(a) die Anzahl der Personen ist, die im a noch am Leben sind. Durch Ableitung der pgf nach x, y und z erhält man (analog zum univariaten Fall) für x=y=z=1 die Mittelwerte, Varianzen und Covarianzen der Zufallsvariablen W, B und D. Höhere Momente Approximation durch Verteilungsannahme w y b z d

15 Moment Closure (2): Grundmodell Für die Anzahl von Personen n w,b,d (a) mit w intakten, b braunen und d toten Würmern ist die pgf P( a, x, y, z) w0b0 d0 nw, b, d ( a) x S( a) Problem: n w,b,d (a) ist nicht bekannt, sondern nur die Ableitung dn ( a w, b, d ) (1) Leite P(a,x,y,z) nach x, y und z ab (2) Setze x=y=z=1 Mittelwerte, Varianzen, etc. (3) Leite s Ergebnis nach a ab und setze dn w,b,d / ein (4) Man erhält Gleichungen für Mittelwerte und Varianzen w y b z d

16 Moment Closure (3): Grundmodell Man erhält ein System von Differentialgleichungen für die Mittelwerte und Varianzen von W, B und D W W mittlere Anzahl Würmer pro Vektor dmw mc ww wm Mittelwert intakter Würmer w d WW d WB Varianz von W Covarianz W,B B B dmb wmw WB Bm Mittelwert brauner Würmer B d BB d BD Varianz von B Covarianz B,D D dmd BmB WD Mittelwert toter Würmer d DD... Varianz von D

17 Moment Closure (4): Maximum Likelihood W W B B Bei vorgegebenen Modellparametern können für jedes die Mittelwerte und Varianzen der diversen Wurmtypen berechnet werden Damit kann die Likelihood der Daten berechnet werden Allerdings muss man zu eine Verteilungsannahme machen D

18 Moment Closure (5): Schätzung Verteilungsannahme multivariate Normalverteilung Spezifikation von (a)p c (Adultwurm-Input): Übertragungsrate steigt mit dem sigmoid an Wurminput hat negative Binomialverteilung Gruppierung der Daten in sklassen mit etwa gleich vielen Beobachtungen Minimierung des quadratischen Abstandes ( 2 -Kriterium) zwischen beobachteten und erwarten Mittelwerten, Varianzen etc.

19 Burkina Faso (Savanne) Moment Closure 6 BF: Schätzwerte 30 mean W Var W mean B Var B mean D Var D W = 0,012/Jahr Verweiluer W = 83 J. B = 0,083 Verweiluer B = 12 J. D 0 (nicht geschätzt) = 0,0029 Wurm-induzierte Mortalität 70 Cov WB Cov BD Cov WD

20 Moment Closure 6 BF: Schätzwerte (a) [pro Jahr] a [Jahre] e ( ) ( aa) p c ist negativ binomial verteilt mit Mittelwert m c und Varianz 2 c mc 1 m k c W = 0,012/Jahr Verweiluer W = 83 J. B = 0,083 Verweiluer B = 12 J. D 0 (nicht geschätzt) = 0,0029 Wurm-induzierte Mortalität A = 1,5; = 1,9 Wendepunkt u. Steig. (a) m c = 1,8 mittl. Wurmzahl / Vektor k = 0,23 Param. f. neg. Binomialv.

21 Liberia (Regenwald) Moment Closure 6 Lib: Schätzwerte 1.4 mean L Var L Cov LW mean W Var W mean D Var D Cov WD Cov LD mw := 1.73 mb := a := - 8 mc := 2.44 k = sc 2 := mc 1 + m C k A:= 14.9 b := 0.22 j a := 1 1+E -b a- A md := 0. * LI* LS:= altersabh. Exposition:

22 Moment Closure (7 BF + Lib): Normalverteilung (ohne sgruppen) 1 BF: fertile BF: dead BF:Exposition LI:Exposition LI: fertile LI: dead

23 Moment Closure (8 BF): Negative Binomialverteilung 60 Var W Varianz BF: fertile Anzahl Adultwürmer Burkina Faso (Savanne)

24 Moment Closure (8 Lib): Negative Binomialverteilung 50 Var W Varianz LI: fertile Anzahl Adultwürmer Liberia (Regenwald)

25 Hans-Peter Duerr Universität Tübingen Institut für Medizinische Biometrie