assoziierter Nebenwirkungen beim Multiplen Myelom

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1 Management Therapie-assoziierter assoziierter Nebenwirkungen beim Multiplen Myelom Kai Neben Universitätsklinikum tsklinikum Heidelberg Medizinische Klinik V

2 Therapie-assoziierte Nebenwirkungen beim Multiplen Myelom Bortezomib Neuropathien Bisphosphonate Nierenfunktion, Kieferosteonekrosen Lenalidomid Sekundärneoplasien?

3 1 Bortezomib Neuropathien

4 Study design HOVON65-/GMMG-HD4-Trial MM Stage II or III, Age Randomization n=373 n=371 3 x VAD 3 x PAD CAD Mobilisation & Leukapheresis CAD MEL PBSCT MEL PBSCT Allogeneic Tx MEL PBSCT MEL PBSCT Thalidomid 50 mg for 2 years Bortezomib 1,3 mg/m 2 for 2 years

5 Advances in Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Bortezomib-Based vs Standard Induction/ Maintenance: Survival 100 Cumulative % Progression Free B: PAD A: VAD A: VAD B: PAD Mos Survival Outcome HR 95% CI P Value PFS OS Sonneveld P, et al. ASH Abstract 40.

6 Advances in Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Bortezomib-Based vs Standard Induction/ Maintenance: Adverse Events Bortezomib maintenance therapy (2 yrs) well tolerated Grade 3/4 Adverse Event, % PAD/Bortezomib (n = 371) VAD/Thalidomide (n = 373) Infection Gastrointestinal toxicity 4 7 Peripheral neuropathy 9 15 Greater proportion of patients in the PAD/bortezomib vs VAD/thalidomide arm continued maintenance treatment Remaining on maintenance therapy at 24 mos: 49% vs 29% Sonneveld P, et al. ASH Abstract 40.

7 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom Was tun, um das Risiko einer schweren PNP zu verringern?

8 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom 1. Option: PNP erkennen und ggf. Dosisanpassung vornehmen

9 Therapiemodifikation bei Bortezomib-induzierter PNP Schweregrad der PNP Schweregrad 1 (Parästhesie, Schwäche und/oder Verlust von Reflexen) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust Schweregrad 1 mit Schmerzen oder Schweregrad 2 (Beeinträchtigung der Funktion, aber nicht der Tätigkeiten des täglichen Lebens) Was tun? keine Anpassung erforderlich Dosissenkung auf 1,0 mg/m² Schweregrad 2 mit Schmerzen oder Schweregrad 3 (Beeinträchtigung des täglichen Lebens) Pausierung der Bortezomib-Behandlung: Nach Abklingen der Toxizität erneuter Beginn mit reduzierter Dosis von 0,7 mg/m² und Änderung des Schemas zu einer 1x wöchentichen Anwendung. Schweregrad 4 (sensorische Neuropathie, die stark behindernd ist oder motorische Neuropathie, die lebensbedrohlich ist oder zu einer Lähmung führt) und/oder schwere autonome Neuropathie Abbruch der Bortezomib-Behandlung

10 Therapiemodifikation bei Bortezomib-induzierter PNP Schweregrad der PNP Schweregrad 1 (Parästhesie, Schwäche und/oder Verlust von Reflexen) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust Was tun? keine Anpassung erforderlich Schweregrad 1 mit Schmerzen oder Schweregrad 2 (Beeinträchtigung der Funktion, aber nicht der Tätigkeiten des täglichen Lebens) Dosissenkung auf 1,0 mg/m² Erfahrungen aus dem APEX-Trial: Wenn diese Empfehlungen berücksichtigt werden, sind ⅔ Pausierung der VELCADE-Behandlung: Nach Schweregrad aller Bortezomib-induzierten 2 mit Schmerzen oder PNP Abklingen reversibel! der Toxizität erneuter Beginn mit Schweregrad (Richardson 3 (Beeinträchtigung BJH, 2009) des täglichen reduzierter Dosis von 0,7 mg/m² und Lebens) Änderung des Schemas zu einer 1x wöchentichen Anwendung. Schweregrad 4 (sensorische Neuropathie, die stark behindernd ist oder motorische Neuropathie, die lebensbedrohlich ist oder zu einer Lähmung führt) und/oder schwere autonome Neuropathie Abbruch der VELCADE-Behandlung

11 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom 2. Option: Bortezomib wöchentlich w verabreichen

12 Phase III: VMPT + VT vs VMP in elderly patients with newly diagnosed MM GIMEMA study VMP (VISTA) VMP (twice-weekly) VMP (once weekly CR 30% 25% 23% 2-year PFS 48% 56% 58% Sensory PN Any grade 44% 43% 21% Grade 3/4 13% 14% 2% Discontinuation due to PN na 16% 4% Total planned dose 67.6 mg/m mg/m mg/m 2 Total delivered dose na 41 mg/m 2 40 mg/m 2 Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation

13 SOP Myelomzentrum Heidelberg: VMP-Protokoll 1. Zyklus, Dauer 6 Wochen (42 Tage) Substanz Dosis/Tag Applikationsweg Tage Bortezomib 1,3 mg/m 2 i.v. Pushinjektion 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 Melphalan 9 mg/m 2 oral 1-4 Prednison 60 mg/m 2 oral Zyklus, Dauer jeweils 5 Wochen (35 Tage) Substanz Dosis/Tag Applikationsweg Tage Bortezomib 1,3 mg/m 2 i.v. Pushinjektion 1, 8, 15, 22 Melphalan 9 mg/m 2 oral 1-4 Prednison 60 mg/m 2 oral 1-4 Begleitmedikation: antivirale Prophylaxe mit Aciclovir 2 x 400 mg/tag bis 3 Wochen nach der letzten Bortezomib-Gabe (obligat); antibiotische Prophylaxe mit Cotrimoxazol 2 x 960 mg/tag oder Tavanic 1 x 500 mg (fakultativ) Wichtigste Nebenwirkungen: Polyneuropathie, Neutropenie, Infektionen Verlaufsuntersuchungen in der Myelomambulanz: nach dem 1., 3. und 6. Zyklus; zwischendurch regelmäßige Vorstellungen bei einem niedergelassenen Hämato-Onkologen Referenz: Modifiziert nach Mateos MV et al., Lancet Oncol., 2010 Cave: Kein Konsum von Vitamin C und Grünen Tee während der Therapie, da durch partiell die Wirkung von Bortezomib aufgehoben wird (Perrone G et al., Leukemia, 2009; Golden EB et al., Blood, 2009)

14 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom 3. Option: Bortezomib s.c. verabreichen

15 Advances in Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Subcutaneous vs Intravenous Bortezomib in Relapsed MM Phase III Patients with relapsed MM (N = 222) SC Bortezomib, 8 x 21-day cycles* 1.3 mg/m 2 on Days 1, 4, 8, 11 administered at 2.5 mg/ml in the thigh or abdomen (n = 148) IV Bortezomib, 8 x 21-day cycles* 1.3 mg/m 2 on Days 1, 4, 8, 11 administered at 1 mg/ml as a 3-5 second bolus (n = 74) *If PR after 4 cycles, dexamethasone (20 mg on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) added; if unconfirmed or delayed PR after 8 cycles, 2 more cycles added Stratification: ISS stage, 1 vs > 1 lines of previous therapy Eligibility: 1-3 previous lines of therapy; measurable disease; 70% Karnofsky performance score; PD; previous bortezomib not allowed Moreau P, et al. ASH Abstract 312.

16 Advances in Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Subcutaneous vs Intravenous Bortezomib in Relapsed MM: TTP, OS No difference in TTP or 1-yr OS between SC and IV arms Patients Without PD (%) SC IV TTP Patients Surviving (%) SC IV OS Days From Randomization Days From Randomization TTP IV SC P Value Median, days (95% CI) 287 ( ) 316 ( ) Median, mos HR (95% CI) ( ) yr survival rate, % (95% CI) IV SC Total 76.7 ( ) 72.6 ( ) 73.9 ( ) Moreau P, et al. ASH Abstract 312.

17 Advances in Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Subcutaneous vs Intravenous Bortezomib in Relapsed MM: Pharmacology, Toxicities Pharmacokinetic/pharmacodynamic measurements Equivalent bortezomib exposure between SC and IV arms Comparable proteasome inhibition with SC and IV administration Fewer dose reductions/discontinuations due to adverse events required in SC vs IV arms Grade 3 adverse events significantly lower in SC vs IV arm 57% vs 70%; P =.07 Grade 3 peripheral neuropathy also lower in SC vs IV arm 6% vs 16%; P =.03 Moreau P, et al. ASH Abstract 312.

18 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom 4. Option: Vorhandene PNP behandeln

19 Medikamentöse Behandlung der Therapie-induzierten Polyneuropathie Pharmakologische Behandlung: Vitamine: Vit C, Vit B6, Vit B12, Folsäure (Cave: toxisch bei Überdosierung!) Nahrungsergänzungsmittel nzungsmittel: Glutamin,, L-CarotinL Carotin, α-liponsäure Antidepressiva: Amitriptylin Antikonvulsiva: Gabapentin Pregabalin Schmerzmittel: Morphin, Fentanyl,, NSAID, Paracetamol Bei Muskelkrämpfen mpfen: Chininsulfat Magnesium Topische Behandlung: Lidocain-Patch Capsaicin Creme, Coaco-Butter, 0,5% Methanol in Calamine-Creme Creme Sonstiges: Hochdosierte intravenöse Gammaglobuline Physikalische Therapie

20 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom 5. Option: Zukünftig genetische Tests berücksichtigen

21 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom DNA aus peripherem Blut SNP-Arrays Polymorphismen Genvariaten haben einen Einfluß auf den Metabolismus von Medikamenten

22 Bortezomib-induzierte PNP beim Multiplen Myelom früher Beginn einer Bortezomibinduzierten PNP bei 8% aller Patienten (>Grad 1 nach dem 1. Zyklus PAD); korrelieren mit SNPs in Genen für Apoptose (caspase 9), und Insulinstoffwechsel (IGF1R) später Beginn einer Bortezomibinduzierten PNP bei 25% aller Patienten (>Grad 1 nach dem 3. Zyklus PAD); es wurden Gene identifiziert, die bei Entzündungsprozessen (MBL2, PPARD) und für den DNA-Repair von Bedeutung sind (ERCC4)

23 2 Bisphosphonate Nebenwirkungen

24 Wirkung der Bisphosphonate Verbesserung des Outcomes (PFS, OS) Reduktion skelettaler Komplikationen Bisphosphonate Immunmodulation ( / T-Zellen, Reduktion myeloischer Suppressorzellen) Akute-Phase Reaktion GI-Beschwerden Hyperkalziämie mie- behandlung Nierenfunktions- störungen Kiefer- Osteonekrosen Vorhofflimmern Hypokalzämie

25 Nebenwirkungen der Bisphosphonate Verbesserung des Outcomes (PFS, OS) Reduktion skelettaler Komplikationen Bisphosphonate Immunmodulation ( // T-Zellen, Reduktion myeloischer Suppressorzellen) Akute-Phase Reaktion GI-Beschwerden Hyperkalziämie mie- behandlung Nierenfunktions- störungen Kiefer- Osteonekrosen Vorhofflimmern Hypokalzämie

26 NBW der Bisphosphonate: Myeloma IX Studie n=1960 Multiples Myelom symptomatisch oder nicht-sekretorisch Paraproteine in Serum/ Urin Klonale Plasmazellen im Knochenmark Organbeeinträchtigung oder Endorganschädignung R Zoledronat 4 mg monatlich + Chemotherapie Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT Nicht-intensiv: MP vs. CTD bis max. Ansprechen Clodronat 1600 mg per os tgl. + Chemotherapie Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT Nicht-intensiv: MP vs. CTD bis max. Ansprechen R R +Thal Thal +Thal Thal Endpunkte: Primär: OS, PFS, ORR Sekundär: Zeit bis zum 1. SRE, SRE Häufigkeit, Safety Morgan G, et al., Lancet Oncol, 2010

27 NBW der Bisphosphonate: Myeloma IX Studie

28 Compare-Studie: Zoledronat vs Ibandronat beim MM Endpunkte Primär: Verschlechterung der Crea-Cl 30% oder auf 30 ml/min Sekundär: Häufigkeit der SREs, Zeit bis zum 1. SRE, Anzahl der Patienten mit mindestens einer SRE Knauf, et al., IMW, 2011

29 Compare-Studie: Zoledronat vs Ibandronat beim MM Knauf, et al., IMW, 2011

30 Compare-Studie: Zoledronat vs Ibandronat beim MM Fazit: Keine signifikanten Unterschiede bezüglich Nierenfunktionsverschlechterung und Inzidenz von Kieferosteonekrosen zwischen Ibandronat und Zoledronat, aber Dosisreduktion von Zoledronat in 30% der Patienten erforderlich Knauf, et al., IMW, 2011

31 3 Lenalidomid Sekundärneoplasien?

32 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid - Sekundärneoplasien - Stand: IMW, Mai 2011

33 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid - Sekundärneoplasien - Stand: IMW, Mai 2011

34 Zweitneoplasien bei Patienten mit multiplem Myelom Publizierte Daten US (SEER) Registerdaten zu Zweitmalignomen 1 23,838 Patienten mit MM zwischen neue Malignome, 5.1% Inzidenzrate Standardisierte Inzidenzraten: erhöhtes Risiko 1 4 Jahre nach der Diagnose AML: 7.2-facher Anstieg Schwedisches Register zu Zweitmalignomen Patienten mit MM zwischen , medianes Follow-up 2.5 Jahre 475 neue Malignome, 5.5% Inzidenzrate Standardisierte Inzidenzraten: erhöhtes Risiko 1 9 Jahre nach der Diagnose AML: 9.5-facher Anstieg NHL: 1.78 facher Anstieg 1 Dores G et al, Chapter 16 from: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries ( ). Published Dong et al. British Journal of Cancer 2001

35 Zweitneoplasien bei Patienten mit multiplem Myelom Publizierte Daten US (SEER) Registerdaten zu Zweitmalignomen 1 23,838 Patienten mit MM zwischen neue Malignome, 5.1% Inzidenzrate Standardisierte Inzidenzraten: erhöhtes Risiko 1 4 Jahre nach der Diagnose Sind die Unterschiede in den Behandlungsarmen durch ein Underreporting AML: 7.2-facher im Placebo-Armen Anstieg zu erklären? Schwedisches Register zu Zweitmalignomen Patienten mit MM zwischen , medianes Follow-up 2.5 Jahre 475 neue Malignome, 5.5% Inzidenzrate Standardisierte Inzidenzraten: erhöhtes Risiko 1 9 Jahre nach der Diagnose AML: 9.5-facher Anstieg NHL: 1.78 facher Anstieg 1 Dores G et al, Chapter 16 from: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries ( ). Published Dong et al. British Journal of Cancer 2001

36 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid - Sekundärneoplasien - IFM Studie wurde aufgrund der erhöhten Rate an 2. Neoplasien im Jan 2011 vorzeitig gestoppt Risikofaktoren für 2. Neoplasien: Treatment Arm Len, Alter >55 Jahre, männliches Geschlecht, ISS III, DCEP Vorbehandlung Risiko für Zweitneoplasien nimmt nach 2 Jahren Len-Behandlung signifikant zu PFS Risikoreduktion durch Len 50%, OS nach 5 Jahren im Len-Arm : 80%!

37 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid - Sekundärneoplasien - IFM Studie wurde aufgrund der erhöhten Rate an 2. Neoplasien im Jan 2011 vorzeitig gestoppt Risikofaktoren für 2. Neoplasien: Treatment Arm Len, Alter >55 Jahre, männliches Geschlecht, ISS III, DCEP Vorbehandlung Risiko für Zweitneoplasien nimmt nach 2 Jahren Len-Behandlung signifikant zu PFS Risikoreduktion durch Len 50%, OS nach 5 Jahren im Len-Arm : 80% CALGB Beim IMW wurde erstmals ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für den Lenalidomid-Arm gezeigt Todesfälle: Len-Arm n=23; Placebo-Arm n=39; p=0.018

38 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid - Sekundärneoplasien - Myelom-bedingte Faktoren Myelombehandlung Risiko für Sekundärneoplasien Individuelle Prädispoition Umweltfaktoren Lebensweise des Patienten

39 MM5-Studie n=504 Patienten Symptomat. MM Erstlinientherapie Alter: Jahre Randomisierung 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD A2 + B2 1) 1) CAD + Leukapherese (Stammzellsammlung) Hochdosis-Melphalan (HDM) + Stammzelltransplantation Ggf. 2. HDM + Stammzelltransplantation (wenn keine CR erreicht) 2 x Lenalidomid-Konsolidierung A1 B1 A2 B2 Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) 1) bei Hochrisiko-Konstellation ggf. Phase II-Konzept NCT Universitätsklinik Heidelberg

40 MM5-Studie n=504 Patienten Symptomat. MM Erstlinientherapie Alter: Jahre Randomisierung 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD A2 + B2 Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) 1) 1) CAD + Leukapherese (Stammzellsammlung) Fazit: Hochdosis-Melphalan (HDM) + Stammzelltransplantation Erhaltungstherapie nach ASCT: Nur im Rahmen von klinischen Ggf. Studien 2. HDM + Stammzelltransplantation (GMMG MM5) (wenn keine CR erreicht) Rezidivsituation: Keine Häufung von Sekundärneoplasien 2 x Lenalidomid-Konsolidierung durch Lenalidomid keine Konsequenzen für den klinischen A1 Alltag B1 A2 B2 Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) 1) bei Hochrisiko-Konstellation ggf. Phase II-Konzept NCT Universitätsklinik Heidelberg

41 Danke für f r Ihre Aufmerksamkeit!