Begleiterscheinungen des Multiplen Myeloms und deren Behandlung

Transkript

1 Begleiterscheinungen des Multiplen Myeloms und deren Behandlung Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Chefarzt Klinik für Hämatologie/Onkologie/ Immunologie St. Marien-Hospital Hamm Knappenstraße Hamm

2 Therapie des Multiplen Myeloms Historische Entwicklung

3 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Polyneuropathie 4. Thrombose und Lungenembolie 5. Nierenschädigung 6. Sekundäre maligne Zweiterkrankung

4 INFEKTIONEN Vorbeugung

5 Risikofaktoren für Infektionen Gestörte oder mangelhafte Antikörper-Produktion Gestörte Granulozytenfunktion Knochenmarkinfiltration erhöhtes Infektionsrisiko durch Zytostatika, autologe oder allogene Stammzelltransplantation Glukokortikoide Mechanismen für das erhöhte Infektionsrisiko Beeinträchtigung der normalen Immunfunktionen verminderte Reaktion auf Antigenstimulation und eine Abnahme der Antikörper-Produktion

6 Infektionsrisiko und Strategien der Vorbeugung nach Hochdosischemotherapie Risikofaktoren: Eisenüberladung, Rauchen länger anhaltende Neutropenie Signifikante Korrelation mit schwerwiegenden Infektionen nach einer Hochdosischemotherapie mit Stammzellretransplantation bei neu diagnostizierten Myelompatienten MH Miceli et al. (2006) Bone Marrow Transplantation 37, Dürk Mai 2011

7 Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma 2010 UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology Patienten mit schwerwiegenden rezidivierenden Infektionen prophylaktische Gabe von Immunoglobuline (0,5 g/kg KG) Prophylactic immunoglobulin is not routinely recommended but may be useful in a small subset of patients with severe, recurrent bacterial infections and hypogammaglobulinaemia Dürk 2011

8 Impfempfehlung Impfungen gegen Influenza, Streptococcus pneumonia Haemophilus influenzae werden empfohlen, die Wirksamkeit ist nicht garantiert. British Committee for Standards in Haematology in conjunction with the UK Myeloma Forum (UKMF) Guidelines for Supportive Care in Myeloma (2010)

9 Erhöhtes Risiko für Infektionen durch gekapselte Bakterien für Stamzellempfänger und Immunsupprimierte Patienten 2011 Center of Disease Control General Recommendations on Immunization Pneumokokken Meningokokken General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR / January 28, 2011 / Vol. 60 / No. 2, 1-64 Haemophilus influenzae Elektonenmikroskopische Photographien Sanofi Pasteur 2010

10 Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma 2010 UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology Jeder Myelom-Patient mit signifikantem Fieber muss schnellstmöglich mit einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden, mit guter Wirkung gegen die lokal vorhandenen Keime bei abwehrgeschwächten P. S. pneumoniae, H. influenzae und E. coli (häufigste Erreger bei Myelompatienten. Savage et al, 1982; Jacobson & Zolla-Pazner, 1986; Rayner et al, 1991). Bei schweren Infektionen müssen die Antibiotika intravenös verabreicht werden Nephrotoxische Antibiotika sind auch bei normaler Nierenfunktion nur in Ausnahmefällen angezeigt Dürk September 2010

11 Impfungen 2011 Center of Disease Control General Recommendations on Immunization Immunsupprimierte Stammzelltransplantierte > 65 Jahre Splenektomierte Patienten Pneumokokken Polysaccharid Impfstoff (PPSV) General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR / January 28, 2011 / Vol. 60 / No. 2, 1-64 Supportive Care in Multiple Myeloma BCSH and UKMF Sept 2010

12 Empfohlene Impfungen Impferfolgsrate Myelompat. mit protektiven Antikörpertitern Vor der Impfung Nach Impfung Dürk September 2009

13 Infektionsprophylaxe Prophylaxis of infection in patients with beim myeloma. MM Bortezomib 2009 by the Infectious Diseases Society of America Nucci M, Anaissie E 2009;49:

14 Antibiotikaprophylaxe Pneumocystis jirovecii-prophylaxe Corticosteroid-Therapie Antimykotika Corticosteroid- oder intensive Chemotherapie Aciclovir-Prophylaxe Bortezomib-Therapie (Velcade ) Herpes simplex / zoster in der Vorgeschichte

15 Hepatitis B Guideline Prophylaktische antivirale Therapie wird empfohlen für 1. HBV-Träger - bei Beginn der Chemotherapie - für Patienten mit immusuppressiver Therapie Br J Haematol 2000; 115: Patienten mit - HBV DNA-Titern <2,000 IU/ml sollte die Therapie bis 6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie/Immuntherapie fortgeführt werden HBsAg Testung bei: Patienten mit erhöhtem Risiko Vor Beginn der Chemo- oder immunosuppressiven Therapie. 3. Patients mit high baseline - HBV DNA >2,000 IU/ml sollten bis zum Behandlungsendpunkt immunkompetenter Patienten behandelt werden. Lamivudine oder Tenofovir oder Telbivudine können verwendet werden, wenn die Behandlungsdauer <12 Monate Adefovir oder Entecavir werden bevorzugt bei > 12 Monate Behandlungsdauer Entecavir wirkt schneller ist daher ggf. besser geeignet Kein IFN wegen der Myelosuppression

16 GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MULTIPLE MYELOMA 2010 UK MYELOMA FORUM, NORDIC MYELOMA STUDY GROUP AND BRITISH COMMITTEE FOR STANDARDS IN HAEMATOLOGY Impfung gegen Influenza (Grippe) Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenza wird empfohlen, Impferfolg wird nicht garantiert. (Grad B Empfehlung; level IIb evidence). Patienten mit rezidivierenden Infektionen, prophylaktische Gabe von Immunoglobuline (0,4 g/kg KG) bei Patienten in der Plateau Phase (Grad A recommend.; level Ib evidence) und anderen Myelompatienten (grade C; level IV evidence). Jeder Myelom-Patient mit signifikantem Fieber muss schnellstmöglich mit einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden, mit guter Wirkung gegen S. pneumoniae, H. influenzae und E. coli, (häufigste Erreger bei Myelompatienten. Savage et al, 1982; Jacobson & Zolla-Pazner, 1986; Rayner et al, 1991). Bei schweren Infektionen müssen die Antibiotika intravenös verabreicht werden Nephrotoxische Antibiotika sind auch bei normaler Nierenfunktion nur in Ausnahmefällen angezeigt 16 9/13/2010 H. A. Dürk

17 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Polyneuropathie 4. Thrombose und Lungenembolie 5. Sekundäre maligne Zweiterkrankung 6. Nierenschädigung

18 Therapieoptionen des multiplen Myelom Bisphosphonate

19 Bisphosphonate beim Multiplen Myelom Wirkungen Einlagerung in den Knochen Hemmung der Osteoklasten Reduktion der Rate folgender Skelettereignisse Verringerung von Knochenschmerzen Beseitigung einer Hyperkalzämie Antitumoreffekt

20 Bisphosphonate: Struktur und relative Wirkungsstärke der Osteoklasten-Inhibition Mayo Foundation for Medical Education and Research Drake M T et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:

21 Osteonekrose des Kiefers Ashraf Badros et al. J Clin Oncol 24: (2006) Osteonekrose Osteonekrose unter einem Zahnimplantat

22 Myelompatienten mit Osteonekrosen des Kieferknochens. Prospektive Erhebung Badros et al. J Clin Oncol 2008; 26: a Follow-up 9 months bfrom diagnosis of myeloma c Six patients with recurrent ONJ had recurrences 1-2 months after restarting bisphosphonates. Conclusion: Patients with spontaneous ONJ have a high risk of nonhealing and recurrence.

23 Risikofaktoren für Kieferosteonekrosen Guideline der Australischen ZMK-Chirurgen 2010 Patientenbezogene Faktoren Wirkstärke Applikationsweg Behandlungsdauer Indikation Begleiterkrankungen Alter Immunsuppression Chirurgische Faktoren ein oder mehrere chirurgische Lokalisationen zusammenhängenden Zähne oder mehrere separate Zähne Ausmaß der Operation mandibulären posteriore Backenzähne Nähe von Exostosen

24 Osteonekrosen des Kieferknochens durch neue Arzneimittel Cesar A. Migliorati, D.D.S., M.S., PhD, J. Stansill Covington III D.D.S., M.S. Journal of the Tennessee Dental Association (2011) 89-4

25 Prävention unter laufender Bisphosphonat-Therapie Initiale, prätherapeutische Sanierung möglicher Infektionsherde der Mundhöhle Regelmäßige Vorstellung beim Hauszahnarzt Vorzug konservativer Therapieansätze gegenüber operativer Maßnahmen Langfristiges Fortführen des Recalls Eingehende Instruktion und Sensibilisierung der Patienten, so dass entsprechende Symptome zeitnah einer gezielten Diagnostik und Therapie zugeführt werden Konservative Sanierung von Infektionsherden: - avitale Zähne frühzeitige, hochwertige endodontische Behandlung - Parodontapathien konservative Therapie inkl. PZR (regelmäßige professionelle Zahnreinigung)

26 Bisphosphonate Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz European Myeloma Network;Annals of Oncology (2009) 20:

27 Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz Alle Patienten müssen gut hydriert sein Infusionszeit beachten: bei Niereninsuffizienz Infusionszeit verlängern Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

28 ASCO 2007; European Myeloma Network 2009 Clinical Practice Guideline: The Role of Bisphosphonates in MM Empfehlung Bisphosphonate monatlich für 2 Jahre. Nach 2 Jahren Beurteilung, ob bei Patienten eine ausreichende Stabilisierung der Erkrankung erreicht wurde. Die Fortführung der Behandlung muss ärztlich entschieden werden Wiederaufnahme der Behandlung bei erneuten Skelettkomplikationen Alle Patienten sollten vor Behandlungsbeginn eine umfassende zahnärztliche Untersuchung, ggf. mit Sanierung vor Beginn der Bisphosphonatbehandlung durchführen Alle Infektionen der Mundhöhle müssen behandelt werden. Risikoläsionen müssen saniert werden Während der Behandlung müssen die Patienten eine exzellente Zahn- und Mundhygiene durchführen invasive Eingriffe vermeiden und sofern unerlässlich unter besonderen Maßnahmen Kyle RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25: EMN Annals of Oncology (2009) 20:

29 Studiendesign - Myelom IX Studie Medical Reserarch Counsil (MRC) 1960 Patienten mit symptomatischem Multiplen Myelom: Paraprotein-Nachweis im Serum und/oder Urin Klonale Plasmazellen im Knochenmark Konsekutive Organbeeinträchtigung oder Endorganschädigung Fragestellung: 1. Wird durch Zoledronat das Gesamtüberleben und/ oder das progressionsfreie Überleben verlängert (als Hinweis auf einen direkten antineoplastischen Effekt)? 2. Ist Zoledronat in Bezug auf den Knochenschutz beim Multiplen Myelom dem Bisphosphonat Clodronat überlegen? H. A. Dürk

30 First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial Gareth J Morgan, MD, Faith E Davies, MD, Walter M Gregory, PhD, Kim Cocks, MSc, Sue E Bell, DPhil, Alex J Szubert, MSc, Nuria Navarro- Coy, MPhil, Mark T Drayson, MD, Roger G Owen, MD, Sylvia Feyler, MD, A John Ashcroft, MD, Fiona Ross, DPhil, Jennifer Byrne, MD, Huw Roddie, MD, Claudius Rudin, MD, Gordon Cook, MD, Graham H Jackson, MD, J Anthony Child, MD and on behalf of the National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group The Lancet Volume 376, Issue 9757, Pages (December 2010) DOI: /S (10)62051-X Copyright 2010 Elsevier Ltd Terms and Conditions H. A. Dürk

31 overall survival during the full follow-up period overall survival during the first 4 months The Lancet 2010; 376: progression-free survival during the full follow-up period progression-free survival during the first 4 months H. A. Dürk

32 Myelom IX - Zoledronat verlängert signifikant das Gesamtüberleben unabhängig vom Knochenschutz Explorative Analyse zur Adjustierung auf SREs Eine signifikante Reduktion des Todesrisikos durch ZOL um 15% vs. CLO bleibt bestehen dies spricht für einen direkten antineoplastischen Effekt von ZOL Risiko- Reduktion P-Wert OS 0,850 15% 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Hazard Ratio (ZOL vs. CLO) Im Vorteil für ZOL Im Vorteil für CLO CLO: Clodronat; OS: Gesamtüberleben; SRE: Skelettkomplikation; ZOL: Zoledronat. Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M. et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting in Chicago; #8021

33 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Thrombose und Lungenembolie 4. Polyneuropathie 5. Sekundäre maligne Zweiterkrankung 6. Nierenschädigung

34 Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

35 Thromboembolien bei Myelompatienten höheres Risko für thromboembolische Ereignisse Patienten mit höher dosiertem Dexamethason Risk for DVT/PE is further increased in patients treated with Thalidomide Lenalidomide Pegyliertes Liposomales Doxorubicin (PLD) Thromboembolien sind gefährlich und potenziell lebensverändernd und lebensbedrohlich Adapted from NLB Consensus Statement: CJON Supplement. 2008; Vol 12. Qaseem A, et al. Ann Fam Med. 2007;5: Segal JB, et al. Ann Fam Med. 2007;5: NHLBI. Available at:

36 Thromboembolien Lenalidomid Venöse Thromboembolien (VTE) 12 % bei Lenalidomid + Dexamethason Monotherapie < 3% 80% der Ereignisse in den ersten 4-6 Monaten Allgemeine Risikofaktoren: Hohe Tumormasse (Erstdiagnose), hohe DEX-Dosierung, EPO-Einsatz, frühere Thromboembolie, gleichzeitige Chemotherapie (z.b. Doxorubicin), anhaltende Infektion, Thrombophilie, fortgeschrittenes Alter, Gerinnungsstörung, Immobilisation Besondere Risikofaktoren (Lenalidomid): Alter über 65 Jahre Vorherige Thromboembolie Eingangsuntersuchung wg. Gerinnungsstörungen oder VTE Screening bei asymptomatischen Patienten nicht notwendig 1. Revlimid Fachinformation, Juni 2010 ( 2. Palumbo A, et al. Haematologica. 2007;92 Suppl 1:[abstract 0264].

37 Experten-Empfehlung zur Thromboseprophylaxe VTE Prophylaxe 4-6 Monate bei Patienten mit Risikofaktoren Acetysalicylsäure 100 mg/d oder niedermolekularen Heparinen (LMWH) in prophylaktischer Dosierung VTE Therapie: Lenalidomid/Dex kann weitergeführt oder nach Stabilisierung re-initiiert werden Vorher ASS LMWH in prophylaktischer Dosis Vorher LMWH Prophylaxe LMWH in therapeu-tischer Dosis für 6 Monate, gefolgt von Prophylaxe TVT: tiefe Venenthrombose NMH= niedermolekulare Heparine Palumbo A.., et al. IMMW 2007[abstract & poster #PO-1121].

38

39 Risikoadaptierte Thromboseprophylaxe Complications of Multiple Myeloma Therapy, Part 2: Risk Reduction and Management of Venous Thromboembolism, Osteonecrosis of the Jaw, Renal Complications, and Anemia Ruben Niesvizky, MD,a and Ashraf Z. Badros, MD,b New York, New York, and Baltimore, Maryland JNCCN 2010;8[Suppl 1]:S13 S20 Individual/ Myeloma risk factors Eigene oder familiäre Belastung VTE Begleiterkrankungen: Herz, Diabetes, Nierenschädigung, chronisch entzündliche Erkrankungen Übergewicht (BMI 30) Immobilität (akut oder chronisch) Thrombophilie, myeloproliferative Erkrankung, Haemoglobinopathie vorherige Operation (innerhalb von 6 Wochen): neuro-, trauma, orthopaedic, general, other Medications: erythropoietin, HRT, tamoxifen/stilboestrol If no risk factors (RF) or only 1 RF consider aspirin If 2 or more RF present consider either: LMWH (high risk prophylactic dose eg. enoxaparin 40mg od) or Warfarin (target INR 2.5) Neu diagnostiziertes Myeloma Hyperviscosität Myeloma Therapy Doxorubicin Hochdosierte Steroidtherapie ( 480mg/month Dexamethason oder äquivalent) Kombinierte Chemotherapie LMWH (high risk prophylactic dose eg. enoxaparin 40mg od) or Warfarin (target INR 2.5)

40 Recommendations for Thromboprophylaxis in Multiple Myeloma Patients Treated with Thalidomide or Lenalidomide Complications of Multiple Myeloma Therapy, Part 2: Risk Reduction and Management of Venous Thromboembolism, Osteonecrosis of the Jaw, Renal Complications, and Anemia Ruben Niesvizky, MD,a and Ashraf Z. Badros, MD,b New York, New York, and Baltimore, Maryland JNCCN 2010;8[Suppl 1]:S13 S20 1 VTE risk factor: aspirin ( mg once daily) 2 risk factors: LMWH (equivalent to enoxaparin, 40 mg/d) LMWH is also recommended for all patients receiving thalidomide or lenalidomide plus highdose dexamethasone or doxorubicin Barring contraindications in the front-line setting, treatment strategies using dexamethasone should use low-dose dexamethasone and include aspirin prophylaxis Full-dose warfarin (target INR 2 3) is an alternative to LMWH, although limited data exist to support this strategy Anticoagulant prophylaxis is recommended in patients with relapsed disease and a high risk for VTE It may be reasonable to deliver anticoagulant prophylaxis for 4 to 6 months; longer treatment periods may be considered in the presence of additional risk factors If VTE occurs in patients receiving thalidomide or lenalidomide, it is reasonable to briefly discontinue therapy and resume once proper anticoagulation has been established

41 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Thrombose und Lungenembolie 4. Nierenschädigung 5. Polyneuropathie 6. Sekundäre maligne Zweiterkrankung

42 Nierenversagen beim MM ca. 50 % der P. weisen eine Nierenfunktionsstörung auf Bence-Jones Proteinurie bei bis zu 70 % der Patienten im Verlauf die tubuläre Resorptionskapazität wird durch die Leichtkettenproduktion überschritten die Leichtketten binden an das Tamm-Horsfall Glykoprotein Eiweißzylinder verstopfen das distale Nephron Leicht- und Schwerketten können die Tubuli schädigen Freie Leichtketten im Serum sind zuverlässiger als die Urinbestimmung Amyloidablagerungen Henry Bence Jones

43 Vorbeugung eines akuten Nierenversagens GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MULTIPLE MYELOMA 2010 mindestens 3 Liter Flüssigkeit pro Tag Vermeidung von nierenschädigenden Medikamenten: keine Rheumamittel (NSAR) Ibuprofen, Diclofenac usw. Keine Kombination von ACE-Hemmern und NSAR Röntgenkontrastmittel Nur bei strenger Indikationsstellung und umfassenden Vorsorgemaßnahmen Keine nephrotoxische Antibiotika (sofern möglich) Vermeidung von Schleifendiuretika förder

44 Subgroup analysis of HOVON-65/GMMG-HD4: Influence of Renal Function on Outcome Overall survival (%) Creatinine (mg/dl) < 2 (n=553) 2-5 (n-46) > 5 (n=13) Treatment OS 12 mo OS 24 mo OS 36 mo OS 48 mo VAD PAD VAD PAD VAD PAD NR Comparison of results in patients with elevated creatinine (2-5 mg/dl) and creatinine < 2 mg/dl Inferior response, PFS and OS with VAD and thal maintenance Similar results for both groups for bortezomib-containing treatment Combining HDM with a bortezomib-containing induction- and maintenance regimen is able to overcome the negative prognostic impact of an impaired renal function in patients with newly diagnosed MM Scheid et al. ASH 2010 (abstract 2396) H. A. Dürk

45 UPDATE: Lenalidomid-Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Nierenfunktion (CL Cr ) Mittel (30 CL Cr < 50 ml/min) Schwer (CL Cr < 30 ml/min, Dialyse nicht erforderlich) ESRD (CL Cr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) Multiples Myelom 10 mg einmal tgl.* 15 mg jeden zweiten Tag** 5 mg einmal täglich (nach Dialyse) * Kann nach 2 Zyklen auf 15 mg/d gesteigert werden, wenn der Patient nicht anspricht und die Therapie verträgt. ** Kann auf 10 mg/d gesteigert werden, wenn der Patient die Therapie verträgt. CL CELGENE CONFIDENTIAL Cr = Kreatinin-Clearance. ESRD = terminale Niereninsuffizienz.

46 Weber et al. (ASCO 2008) Efficacy in renal failure: Response to Len/Dex

47 Begleiterscheinungen des Multiplen Myeloms und deren Behandlung 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Thrombose und Lungenembolie 4. Nierenschädigung 5. Polyneuropathie 6. Sekundäre maligne Zweiterkrankung

48 Neuropathie: Klassifikation nach CTC CTC Grad Asymptomatischer Verlust der Sehnenreflexe oder Parästhesie Sensorische Störung oder Parästhesie (auch Kribbeln), mit Funktionsstörung,keine Einschränkung im Alltag (ADL) Sensorische Störung oder Parästhesie mit ADL- Einschränkung Behinderung Tod ADL = Activities of daily living

49 Periphere Neuropathie Beeinflusst die Lebensqualität und schränkt die Behandlungsmög - lichkeiten ein Arzneimittel können eine Polyneuropathie verursachen Dosislimitierend für den Einsatz neuer Substanzen 54% der Patienten mit Thalidomidtherapie [1] 31% bis 41% der Patienten mit Bortezomibtherapie [2,3] Aufklärung der Patienten zur Vorbeugung/Verhinderung irreversibler peripherer Nervenschäden Guidelines der IMFLB [4] Klinische Prüfung der Sensibilität und der Reflexe vor Einleitung einer Behandlung mit neuen Substanzen Bei Verschlechterung der Neuropathie, und jeder Therapieänderung Monatliche Selbstbeurteilung der Patienten mit PNP- Erhebungsbögen 1. Stewart AK. Clin Cancer Res. 2004;10: Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2003;348: Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004;127: Tariman JD, et al. Clin J Oncol Nurs. 2008;12(3 suppl):29-36.

50 Bortezomib-Related Peripheral Neuropathy in Advanced Myeloma Peripheral neuropathy was reported in 90/256 (35%) patients with myeloma treated with bortezomib in phase II trials 80% of patients entered these trials with preexisting peripheral neuropathy 3% of patients without vs 16% with baseline peripheral neuropathy developed grade 3 peripheral neuropathy Richardson PG, et al. ASH Abstract 512.

51 Neuropathieraten rezidiv./refrakt. MM unter Bortezomib und Lenalidomid Bortezomib CREST Jagannath 2004 SUMMIT Richardson 2003 APEX Richardson 2009 Neuralgie Richardson 2005 Borte/Dex Corso 2009 Alle Grade Schweregrad 3/4 8 % (Borte 1,0 mg/m 2 ) 15 % (Grad 3) (Borte 1,3 mg/m 2 ) Lenalidomid MM-009 Weber % 12 % (Grad 3) MM % 15 % 9 % 2 % (Grad 3) Dimopoulos 2007 Update MM-009/-010 Dimopoulos % 17 % MM-009/-010 Stadtmauer 2008 Alle Grade Schweregrad 3/4-1,7 % (Grad 3) - 0,6 % (Grad 3) - 1,4% (Grad 2) 1,4 % (Grad 3) - 0 % bei 1 Vortherapie 2,3 % bei >1 Vortherapie

52 Neuropathieraten ndmm unter Bortezomib und Lenalidomid Bortezomib Alle Grade Schweregrad 3/4 Lenalidomid Alle Grade Schweregrad 3/4 Phase II (VMP) Mateos % 17 % ECOG E4A03 Rajkumar % RD 1,5 % Rd VISTA (VMP) San Miguel % 13 % (Grad 3) Neuralgie Single Bortezomib Phase II 36 % 75 % 9 % 6 % (Grad 3) Richardson 2009 Neuralgie 13 % 5 %

53 IFM 01-01: Neuropathie MP (n=100) MP-T (n=100) Periphere neuropathie Grade 1 Grade 2 Grade 3 18% 4% 2% 19% 17% 2% p=.02 Depression Grade 2-4 2% 8% p= Hulin et al. Blood 2007;110:31a (abs.75) ASH 2007

54 Bortezomib: PNP Richardson et al., JCO 2006; 24: 3113

55 Bortezomib Use in Myeloma Patients With Advanced Renal Failure Retrospective analysis of bortezomib-based therapy in 24 patients with MM requiring dialysis for advanced renal failure Outcomes n (%) ORR 15 (75) CR/nCR 6 (30) PR 9 (45) Most Common AEs Peripheral neuropathy 2 (11) Infections 2 (11) Thrombocytopenia 7 (39) Discontinuations due to adverse events PD 6 (33) Neuropathic pain 1 (6) Peripheral neuropathy 1 (6) Chanan-Khan AA, et al. Blood. 2007;109:

56 Empfohlene Dosisanpassung der Bortezomibdosis bei Polyneuropathie Schweregrad der Polyneuropathie Grade 1 (paresthesia and/or loss of reflexes without pain or loss of function) Grade 1 with pain or grade 2 (interfering with function but not with activities of daily living) Grade 2 with pain or grade 3 (interfering with activities of daily living) Grade 4 (permanent sensory loss that interferes with function) Anpassung von Dosis/Intervall Keine Änderung Dosisreduktion von Bortezomib auf 1.0 mg/m 2 Withhold bortezomib therapy until toxicity resolves; when toxicity resolves, reinitiate with a reduced dose of bortezomib at 0.7 mg/m 2 and change treatment schedule to once/wk Discontinue bortezomib Symptoms may improve or return to baseline in some patients upon discontinuation of bortezomib Bortezomib [package insert].

57 Thalidomid (Fachinformation): Vorgehen bei peripherer Neuropathie Schweregrad der Neuropathie Modifikation der Dosis und des Behandlungsregimes Parästhesie,Schwäche und/oder Verlust von Reflexen ohne Funktionsverlust Überwachung durch klinische Untersuchungen. Bei Verschlechterung Reduktion der Dosis um bis zu 50% in Betracht ziehen. Funktions- aber nicht Alltagsaktivität beeinträchtigend Dosis um bis zu 50% reduzieren oder Behandlung unterbrechen. Überwachung durch klinische und neurologische Untersuchungen. Wenn keine Besserung / weitere Verschlechterung: Unter-brechung der Behandlung.* Alltagsaktivität beeinträchtigend Behandlung abbrechen *Bei einem Abklingen der Neuropathie auf Grad 1 oder besser kann die Behandlung je nach Nutzen-Risiko-Abwägung mit 50% der vorherigen Dosis wiederaufgenommen

58 Lenalidomid und Neuropathie beim multiplen Myelom "Only few cases suggesting a peripheral neuropathy are reported, and their incidence is comparable between lenalidomide/dexamethasone and placebo/dexamethasone groups (about 5 to 8% of drug-related peripheral sensory neuropathies/paraesthesia)." EMA, European Public Assessment Report (EPAR), S. 25; Access

59 Fragebogen zur Früherkennung einer Neuropathie Myeloma Euronet 2011 Liebe(r) Patient(in), die Neuropathie ist eine Nervenschädigung, die bei Patienten mit Krebserkrankungen infolge der Erkrankung selbst, aber auch durch Einnahme bestimmter Medikamente auftreten kann. Bitte füllen Sie diesen Fragebogen aus. Sie helfen damit Ihrem Arzt, frühzeitig mögliche Nervenschädigungen zu erkennen und dies entsprechend bei Ihrer Therapie zu berücksichtigen.

60 Erhebungsbogen Polyneuropathie Kreuzen Sie an, ob und wie ausgeprägt Sie in den letzten 7 Tagen folgende Beschwerden verspürten Meine Hände sind taub und/oder kribbeln Meine Füße sind taub und/oder kribbeln Ich habe Beschwerden in meinen Händen Ich habe Beschwerden in meinen Füßen Ich habe Gelenkschmerzen und/oder Muskelkrämpfe Ich bin überall schwach Ich habe Probleme beim Hören Ich habe Ohrensausen Ich habe Mühe beim Zuknöpfen Ich habe Mühe kleine Gegenstände durch Fühlen zu erkennen Ich habe Probleme beim Gehen = keine Beschwerden, 1 = geringe Beschwerden, 2 = deutliche Beschwerden, 3 = stärkere Beschwerden, 4 = ausgeprägte Beschwerden

61 Behandlungsempfehlungen der arzneimittelinduzierten Polyneuropathie beim Multiplen Myelom Sonneveld P. Dealing with Neuropathy in Plasma-Cell Dyscrasias, ASH 2010, Educational

62 Therapieoptionen mit Vitaminen/Ergänzungsmitteln bei bestehender Polyneuropathie Kein grüner Tee (Kim TY, Park J, Oh B, et al. for the Korean Multiple Myeloma Working Party (KMMWP). Natural polyphenols antagonize the antimyeloma activity of proteasome inhibitor bortezomib by direct chemical interaction. Br J Haematol 2009;146: ) Kein Vitamin C (Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 2009; 23: ) P. G. Richardson, K. Anderson et al. Journal of the National Comprehensive Cancer Network (2010) 8 Suppl.1: S4 S12

63 Bortezomib-Based vs Standard Induction/ Maintenance: Adverse Events Bortezomib maintenance therapy (2 yrs) well tolerated Grade 3/4 Adverse Event, % PAD/Bortezomib (n = 371) VAD/Thalidomide (n = 373) Infection Gastrointestinal toxicity 4 7 Peripheral neuropathy 9 15 Constitutional symptoms 2 2 Greater proportion of patients in the PAD/bortezomib vs VAD/thalidomide arm continued maintenance treatment Remaining on maintenance therapy at 24 mos: 49% vs 29% Sonneveld P, et al. ASH Abstract 40.

64 Once-Weekly Bortezomib More Tolerable, Associated with Similar Efficacy Efficacy Toxicity by Bortezomib Schedule, % VMP Twice Weekly (n = 63) VMP Once Weekly (n = 190) CR Year PFS Any Grade PN Grade 3/4 PN 14 2 Discontinuations for PN 16 4 Overall, grade 3/4 neutropenia more frequent with VMPT VT (37%) vs VMP (28%); P =.02 No significant differences in thrombocytopenia, anemia event rates; similar rates of infection, sensory neuropathy, DVT/PE between arms Grade 3/4 cardiac complications more frequent with VMPT VT (10%) vs VMP alone (5%); P =.04 DVT: deep vein thrombosis; PE: pulmonary embolism. Based on: Palumbo A et al. ASH Abstract 128.

65 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Thrombose und Lungenembolie 4. Nierenschädigung 5. Polyneuropathie 6. Sekundäre maligne Zweiterkrankung

66 Schwedische Krebsregisterdaten (2001) and SEER-Daten zu Zweitmalignomen bei Patienten mit MM Schwedische Registerdaten zu Zweitmalignomen 1 alle nach 1934 in Schweden geborenen Personen, insgesamt 9.6 Millionen Menschen Enthält fast alle seit 1958 aufgetretenen Malignome US Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) 2,3 Basiert auf Daten von über 2 Millionen Krebspatienten und fast 11 Millionen Personenjahren ( ) Register Anzahl Patienten Personenjahre Patienten mit Zweitmalignomen (%) Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre Medianes Alter (Jahre) Median Followup (Jahre) Medianer Zeitraum bis Auftreten Zweitmalignom (Jahre) Schweden 1 8,656 32, (5.5%) 1.47 ( ) SEER 2,3 23,838 71,047 1,216 (5.1%) 1.71 ( ) 69 NA NA 1. Dong C, et al. Br J Cancer. 2001;85: Fraumeni JF, et al. Chapter 1 from: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries ( ) Dores G, et al, Chapter 16 from: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries ( )

67 IFM : Studien-Design Randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie N= 614, 78 Zentren, Einschluss zw. 7/2006 und 8/2008 Arm A= Patienten < 65 Jahren, mit nicht-progressiver Erkrankung, 6 Monate nach ASCT in first line Randomisierung: stratifiziert nach Beta-2m, del13, VGPR Konsolidierung: Lenalidomid mono 25 mg/d p.o. d 1-21 alle 28d für 2 Monate Arm B= Plazebo Lenalidomid mg/d d1-28 bis Progress bis Progress (N=307) (N=307) Primärer Endpunkt: PFS Sekundäre Endpunkte: CR,TTP, OS, Durchführbarkeit einer Len-Langzeitgabe Attal et al. ASCO 2010, # 8018; oral presentation

68 Lenalidomide vs Placebo Maintenance After ASCT in MM (IFM ): Toxicity 6 8 Higher rate of grade 3/4 adverse events with lenalidomide Grade 3/4 Adverse Event, % Hematologic Neutropenia Thrombocytopenia Anemia Febrile neutropenia Nonhematologic Skin disorders Infections Fatigue Deep vein thrombosis Peripheral neuropathy Lenalidomide (n = 307) Placebo (n = 307) Secondary cancers more frequent with lenalidomide vs placebo (16 vs 3 cases) Attal M, et al. ASH Abstract 310. H. A. Dürk

69 Grade 3/4 Adverse Events IFM IMW 2011 Adverse Event, Grade 3/4 (Grade 4) Placebo, % Lenalidomide, % Anemia 2 (1) 4 (2) Thrombocytopenia 6 (2) 12 (5) Neutropenia 14 (3) 43 (11) Febrile neutropenia 0 2 (1) Infections 5 (1) 10 (1) DVT 0 2 (0.3) Skin disorders 4 6 Fatigue 0 1 Peripheral neuropathy Second malignancies n = 6 n = 23 Discontinuation rates due to adverse events: Placebo: 15% Lenalidomide: 21% DVT, deep vein thrombosis. Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

70 Incidence of Second Malignancies (IFM ) Second Malignancy Placebo (n = 302) Lenalidomide (n= 306) Total Follow-up from randomization 35 months 36 months N/A Hematologic AML/MDS ALL Hodgkin s lymphoma Non-hematologic Oesophageal / hypopharynx Colon Prostate Basal cell carcinoma Breast Total ALL, acute lymphoid leukemia; AML, acute myeloid leukemia; Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

71 Incidence of Second Malignancies (IFM ) Cumulative second malignancy incidence: Placebo vs lenalidomide: 6.9 per 1000 PY vs 24.1 per 1000 PY (P =.004) Risk factors for second malignancies identified by multivariate analysis: Treatment arm (placebo / lenalidomide); P =.01 Age ( 55 years / > 55 years); P =.01 Sex (male / female); P =.01 ISS (I + II / III); P =.01 DCEP induction (yes / no) P =.02 Incidence rates of second malignancies were significantly higher for patients receiving lenalidomide vs placebo after 2435 months of treatment Placebo incidence rate/103 PY: 0.0 Lenalidomide incidence rate/103 PY: 24.8 (P =.02) DCEP, dexamethasone, cyclophosphamide, etoposide, cisplatin; ISS, International Staging System; MDS, myelodysplastic syndromes; N/A, not applicable; PY, person-year. Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

72 Lenalidomide vs Placebo Maintenance After ASCT in MM (IFM ): PFS PFS prolonged with lenalidomide vs placebo (HR: 0.5; P < ) Median PFS (postrandomization): 42 vs 24 mos 4-yr PFS (postdiagnosis): 60% vs 33% PFS benefit significant across patient subgroups b 2 -microglobulin levels, cytogenetic abnormalities, induction regimen PFS associated with pre/postconsolidation response PFS Outcome HR 95% CI P Value Preconsolidation PR/SD VGPR < <.0001 Postconsolidation CR Not in CR Attal M, et al. ASH Abstract <.0001 H. A. Dürk

73 Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach autologer PBSCT CALGB Studie Randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie Patienten mit aktivem MM Stadium I-III nach Salmon/Durie, weniger als 1 Jahr seit Diagnose, Alter < 70, 2 Monate Induktionstherapie mit mindestens SD (n = 568) PBSCT nach Tagen Restaging CR, PR, SD Randomisierung Lenalidomid 10 mg/die p.o. mit 5-15mg (n=210) bis Progression Placebo 10 mg/die p.o. (n=208) Stratifikation: -2M bei Diagnose, Thalidomid und Lenalidomid Induktion Primärer Endpunkt: Zeit bis zur Krankheitsprogression nach autologer PBSCT (TTP) Sekundäre Endpunkte: CR-Rate, PFS, OS, Durchführbarkeit einer Lenalidomid-Langzeitgabe PBSCT = Periphere Blut Stammzell Transplantation J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 8017)

74 Survival Outcomes Cutoff Date TTP events Lenalidomide (n = 231) Median follow-up: 28 months post-asct (follow-up to 4/17/2011) b Len maintenance significantly extended TTP (48 months vs 30.9 months) and OS prior to and after crossover When stratified by prior Len use, patients receiving Len maintenance with prior lenalidomide demonstrated the longest TTP Prior Len: Len, not reached; PBO, 28 months No prior Len: Len, 46 months; PBO, 33 months Placebo (n = 229) HR (95% CI) P Value Prior to crossover a ( ) <.0001 After crossover ( ) <.0001 OS events Prior to crossover a ( ).05 After crossover NR.018 a 86 of ~110 eligible placebo patients crossed over and started lenalidomide therapy after 12/17/2009. b Median follow-up prior to crossover was 18 months; after crossover, 28 months. ASCT, autologous stem cell transplant; HR, hazard ratio; Len, lenalidomide NR, not reported; OS, overall survival; PBO, placebo; TTP, time to progression. McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation].

75 Second Cancers and Event-Free Survival CALGB Studie Second hematologic malignancies: Len: 8 of 231 patients; PBO: 0 of 229 patients Solid tumors: Len:10 of 231 patients; PBO 4 of 229 patients EFS (time to disease progression, second cancer, or death) was calculated to determine any potential effects of second cancers on TTP EFS analyses determined that Len maintenance resulted in a 49% reduction in these events compared to placebo (HR = 0.51 [95% CI, ]) Variable Lenalidomide (n = 231) Median EFS (Months) Placebo (n = 229) P Value All patients <.0001 Normal β 2 -microglobulin NR Elevated β 2 -microglobulin NR No prior thalidomide NR Prior thalidomide NR No prior lenalidomide NR Prior lenalidomide Not reached 32 NR CI, confidence interval; EFS, event-free survival; HR, hazard ratio; Len, lenalidomide; NR, not reported; PBO, placebo; TTP, time-to-progression. McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation].

76 CALGB : Time To Progression P < HR 0.40 Median TTP: 21.8mo Median TTP: 42.3 McCarthy et al. ASH 2010, # 37 ITT Analyse, medianes Follow-up seit Transplantation von 17.5 Monaten

77 Second Primary Cancers* IFM CALGB MM015 Len 17/ % Placebo 3/ % Len 15/ % Placebo 6/ % MPR 11/ % Placebo 2/ % *Numbers and % as of 2/6/11 Basal cell cancers excluded At this time, no increased incidence of second cancers has been reported with the use of lenalidomide in relapsed refractory myeloma.

78 Therapieforschung am Marien-Hospital Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Chefarzt Klinik für Hämatologie/Onkologie/ Immunologie St. Marien-Hospital Hamm Knappenstraße Hamm

79 Elotuzumab bei Multiplen Myelom im Rezidiv CA Studie Elotuzumab beim unbehandeltem Multiplen Myelom CA Studie

80 Elotuzumab A humanized monoclonal IgG1 antibody targeting the CS1 glycoprotein 1,2 CS1 is highly and uniformly expressed on multiple myeloma and normal plasma cells 1 3 Not on normal stem cells or other normal tissues Restricted expression on NK cells Elotuzumab binds to the CS1 receptor of the target cell resulting in target cell death MOA observed to be mainly NK-mediated ADCC in preclinical studies 2,3 Induced stable disease (SD) in a monotherapy study in patients with advanced MM 4 NK, natural killer; 1. Hsi ED et al. Clin Cancer Res. 2008;14: Tai YT et al. Blood. 2008;112: van Rhee F et al. Mol Cancer Ther. 2009;8: Zonder JA et al. Blood. 2008;112(11): Abstract 2773

81 Therapie-Schema CA Studie Elotuzumab bei Multiplen Myelom im Rezidiv E N R O L L M E N T R A N D O M I Z A T I O N Investigational (n = 320) Control (n = 320) Elotuzumab 10 mg/kg IV cycles 1 & 2: d 1, 8, 15, 22 cycles 3 & beyond: d 1, 15 Lenalidomide 25 mg PO: d 1-21 Dexamethasone weeks without Elo-40 mg PO weeks with Elo-8 mg IV + 28 mg PO Repeat every 28 days until subject meets criteria for discontinuation of study drug Tumor assessments every 4 weeks Lenalidomide 25 mg PO: d 1-21 Dexamethasone 40 mg PO d 1, 8, 15, 22 Repeat every 28 days until subject meets criteria for discontinuation of study drug Follow-up every 4 weeks for tumor response until PD then survival every 12 weeks Follow-up every 4 weeks for tumor response until PD then survival every 12 weeks Tumor assessments every 4 weeks

82 Schema DSMMY XIV-Studie 1st-Line Therapie beim Multiplen Myelom

83 Danke für die Aufmerksamkeit

84 Aspekte der Therapieentscheidung Lenalidomide oder Bortezomib beim rezidivierten multiplen Myelom Bortezomib Lenalidomide Peripheral Neuropathy + Orthostatische Hypotension + Entfernung zum behandelnden Arzt Eingeschränkte Compliance + Vorbehandlung mit Thalidomide + + Del(13); t(4;14) + + Niereninsuffizienz + + Zeit bis zum Ansprechen + + DVT Risiko + With Prophylaxis VZV Reaktivierung With Prophylaxis + Bedeutung der CR + + Bedeutung der TTP + +

85 Abbruchraten MPT Meta-analysis 1 MPV 40% VISTA 2 36% MPR-R MM % Reduktion des Progressionsrisikos MPT Meta-analysis 1 37% MPV VISTA 2 44% MPR-R MM % 1. Kapoor et al. ASH 2009 Abstract # 0615; 2. San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359: Appendix.

86 IFM : Lenalidomid als Konsolidierung & Erhaltungstherapie nach ASCT - Studiendesign Laufende randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie Patienten < 65 Jahre mit nicht progressiver, stabiler Erkrankung, 6 Monate nach ASCT Randomisierung Konsolidierung Lenalidomid 25 mg d 1-21 alle 28 Tage über 2 Monate Lenalidomid mg/d bis PD Placebo bis PD Primärer Endpunkt: Zeit bis zum Rezidiv. Sekundäre Endpunkte: CR-Rate, PFS, OS, Durchführbarkeit einer Lenalidomid-Langzeitgabe ASCT = autologe Stammzelltransplantation IFM = Intergroupe Francophone du Myelome Attal et al. ASH 2009, 2010

87 Erhaltungstherapie mit immunmodulierenden Substanzen: Phase III Studien mit IMIDEN

88 Overall Survival: CREST Bortezomib 1,0 mg/m 2 vs. 1,3 mg/m 2 Jagannath, BJH 2008

89 Periphere Neuropathie bei MPT und VMP IFM IFM GIMEMA VMP Neuropathy III- IV 6 vs 0% 2 vs 2% 8 vs 0% 14 vs 0%

90 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie im rezidivierten Myelom Ansprechen nach 2 Zyklen Response Auswertbare Patienten (n = 63) ORR ( PR), n (%) 81% VGPR 37% SD, n (%) 16% medianes PFS nach 4,9 Monaten Follow-up nicht erreicht Nebenwirkungen Hämatologische Toxizität Grad 3/4: Neutropenie 14%, Thrombozytopenie 13% alle Grade: 51% Muskelkrämpfe 41% Fatigue, 33% Fieber, 32% Übelkeit Phase III Studie beginnt im Sommer 2011 Richardson et al. ASH 2010, #986; oral presentation 90

91 Grad 3-5 Adverse Events während der Erhaltungstherapie für 405 der 460 randomisierten Patienten Lenalidomid n=208 Placebo n=197 P-Value N % N % Thrombozytopenie = Neutropenie < Anämie = Fatigue = Rash = Diarrhö = Febrile Neutropenie = Dokument. Infektionen = Therapieabbruch aufgrund von AEs: 12% (27 von 231) unter Lenalidomid und 1% (2 von 208) unter Placebo Therapieabbruch aus anderen Gründen: 20% (46 von 231) unter Lenalidomid und 7% (14 von 208) unter Placebo McCarthy et al. ASH 2010, # 37; oral presentation

92 Adverse Events während der Erhaltungstherapie für 405 der 460 randomisierten Patienten AE Schweregrad 3 - schwer 4 - lebensbedrohlich 5 - letal Total n % n % n % n hämatologisch P< Lenalidomid Placebo nicht hämatologisch P= Lenalidomid Placebo McCarthy et al. ASH 2010, # 37; oral presentation

93 Phase II Trial of Bort + Dex in Previously Untreated Myeloma: Response and AEs Response Bort Alone Cycle 2, n (%) Bort ± Dex Overall, n (%) CR 1 (2) 4 (8) ncr 4 (8) 5 (10) PR 19 (40) 34 (71) MR 12 (25) 4 (8) SD 11 (23) 0 PDN = 48 1 (2) 1 (2) Grade 3/4 AEs, n (%) Neutropenia 5 (10) Sensory neuropathy 3 (6) Neuropathic pain 2 (4) Diarrhea 2 (4) Jagannath S, et al. Br J Haematology. 2009;146:

94 Phase II CALGB Trial: Bortezomib + PLD in Previously Untreated Myeloma Patients (%) N = % 28 % ORR Orlowski RZ, et al. ASH Abstract 797. PR CR + ncr ORR 79% Most Common AEs, % Grade 3 Grade 4 Neutropenia 16 2 Thrombocytopenia 9 5 Lymphopenia 11 2 Anemia 7 2 Fatigue 16 0 Sensory neuropathy 7 0 Dehydration 7 0 Rash 7 0

95 Phase II Trial of VDD in Newly Diagnosed Myeloma: Adverse Events Most Common AEs, n (%) Grade 3 Grade 4 Neutropenia 4 (10) 0 (0) Thrombocytopenia 3 (7.5) 1 (2.5) Anemia 1 (2.5) 0 (0) Sensory neuropathy 1 (2.5) 0 (0) Thromboembolism 2 (5.0) 2 (5.0) Muscle weakness 2 (5.0) 1 (2.5) Fatigue 5 (12.5) 0 (0) Diarrhea 1 (2.5) 0 (0) Skin rash/hand-foot syndrome 2 (5.0) 0 (0) Arrhythmia 1 (2.5) 0 (0) Elevated serum glucose 5 (12.5) 0 (0) Jakubowiak A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

96 Phase II Trial of VDT in Previously Untreated Myeloma: Adverse Events AE, n (%) Grade 3 Hand-foot syndrome 3 (7) Infections 9 (21) Neuropathy 3 (7) Hematological Lymphopenia Anemia Neutropenia Thrombocytopenia 11 (26) 2 (5) 9 (21) 2 (5) Grade 4 events: confusion (1), hyperuricemia (1), respiratory failure (1), pleural effusion (1), neutropenia (1), pulmonary embolism (1) AE, n (%) Grade 3 Cardiovascular CHF Arrhythmia Pulmonary Pleural effusion IP Resp. failure 2 (5) -- 4 (9) 1 (2) 1 (2) Rash 3 (7) DVT/PE 2 (5) Diarrhea Constipation Fatigue 3 (7) Sher T, et al. ASH Abstract 618.

97 Thalidomide vs. Lenalidomide and Pomalidomide IMiDs EC 50 (mm) Thalidomide Lenalidomide Pomalidomide Tumoricidal (MM.1S) > Immunomodulation(T cell IL-2) > Anti-angiogenesis explant) Plasma Cmax List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5. Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10: Chen N, et al. J Clin Pharmacol (12): Hideshima et al. Blood 2000 Corral et al. J. Immunol 1999 Lu et al. Microvascular Research 2009

98 Background: Lenalidomide Pharmacology T max : Elimination: Metabolites: Elimination half-life t ½ : 3-4 h Protein binding: 30-40% Cytochrom P450: Food: h 2 / 3 unchanged renal Inactive No interaction Delays but not reduces absorption

99 Lenalidomid-Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Nierenfunktion (CL Cr ) Multiples Myelom MDS Gering (CL Cr 50 ml/min) 25 mg tgl. 10 mg tgl. Mittel (30 CL Cr < 50 ml/min) Schwer (CL Cr < 30 ml/min, Dialyse nicht erforderlich) ESRD (CL Cr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) 10 mg tgl.* 5 mg tgl. 15 mg alle 48 Std. 5 mg alle 48 Std. 15 mg nach jeder Dialyse 5 mg nach jeder Dialyse *Kann nach 2 Zyklen auf 15 mg/d gesteigert werden, wenn kein Ansprechen CL Cr = Kreatinin-Clearance. ESRD = terminale Niereninsuffizienz.

100 VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone San Miguel et al., ASH 2007

101 Biology of Blood and Marrow Transplantation 14: (2008)

102 Empfehlungen zur Stammzellmobilisation mit Lenalidomid US Roundtable: Steady State Mobilisation mit G-CSF Innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie oder Mobilisation mit Cyclophosphamid Stadtmauer et al., Clin Adv Hematol Oncol 2007; 5 (S15):7 Pausieren von Lenalidomid 14 Tage vor Beginn der Mobilisationstherapie

103 IFM 99 02: Gesamtüberleben Thalidomid-Erhaltung nach Hochdosistherapie Arm C - Thalidomide Arm B P < 0.01 Attal et al., Blood 2006

104 Lenalidomid: pharmakologische Entwicklung O N O H N O O N O H N O O NH 2 Thalidomid Lenalidomid Wichtige pharmakologische und klinische Unterschiede: ZNS-Penetration, Elimination, Metabolismus, Wirkmechanismen, unerwünschte Wirkungen Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3: Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4: Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22: Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:

105 Lenalidomid und Thalidomid im Vergleich Antiproliferative Wirkung auf hämatopoetische Tumoren Pro-erythrozytäre Aktivität in hämatop. Vorläuferzellen Antiinflammatorische Wirkung auf Monozyten Kostimulation T-Lymphozyten und NK-Zell-Aktivierung Angiogenesehemmende Aktivität Lenalidomid Thalidomid List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5. Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:

106 Studiendesign MM-002 Pomalidomid ± low-dose Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom Phase 2 (Open Label) RANDOMIZATION Arm A Pomalidomid (4 mg) + low-dose dex Arm B Pomalidomid (4 mg) PD PD Option to add low-dose dex (40 mg/wk) Discontinue and follow-up for survival and subsequent treatment Phase 2 abgeschlossen, N = 221 stark vorbehandelte Ptn.; 120 auswertbar bzgl. Ansprechen Richardson, P., ASH 2010 # 864, oral presentation

107 Kaplan-Meier Überlebenskurven für Patienen, die 1-mal (grau) oder 2- mal/woche (schwarz ) Bortezomib erhielten Bringhen S et al. Blood 2010;116: by American Society of Hematology

108 Cumulative incidence of sensory PN, accounting for competing events (death and any other PN type) in patients who received once-weekly or twice-weekly bortezomib. Bringhen S et al. Blood 2010;116: by American Society of Hematology

109 IFM 99-02: Erhaltungstherapie n=200 Arm A: no maintenance VAD 3-4 Cycles Double ASCT n=196 Arm B: Pamidronate n=201 Arm C: Pamidronate and Thal Attal et al., Blood 2006

110 Verträglichkeit: Pomalidomid ± low-dose Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom Toxicities manageable wichtigste 3/4 Nebenwirkung ist Neutropenie, die nichthämatologische Toxizität ist gering Grad 3/4 NW % hämatologische NW Phase II (n = 120) Neutropenie 42 mit Fieber 5 Thrombocytopenie 22 Anämie 20 nicht hämatologische NW Infektionen 31 Fatigue 12 Nierenversagen 7 Herz 4 PE/DVT 1 Periphere Neuropathie 0 Richardson, P., ASH 2010 # 864, oral presentation

111 Phase II Trial of Bortezomib in Previously Untreated Myeloma: Response and AEs Response (N = 64) % CR 3 ncr 6 PR 31 MR 22 SD 33 PD 3 N = 64 Most Common AEs % Sensory neuropathy 64 Nausea 53 Constipation 53 Fatigue 44 Thrombocytopenia 44 Leukopenia 34 Lymphopenia 33 Rash 25 Richardson P, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

112 Peripheral Neuropathy Observed in Clinical Trials With Bortezomib Bortezomib + MP in patients with previously untreated MM [1] (N = 340) Single-agent bortezomib in patients with relapsed MM [2] (N = 331) 53% No treatment; emergent PN 53% 33% Grade 1 or 2 28% Resolution or improvement of grade 2 PN with dose modification 13% < 1% 74% Grade 3 Grade 4 7% < 1% 64% Median time to improvement 2.0 mos 1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359: Richardson et al. Br J Haematol. 2009;144: mos

113 Phase III Trial: Thalidomide/ Dexamethasone vs Dexamethasone Thalidomide/ Dexamethasone (n = 102) Dexamethasone (n = 102) P Value ORR, % CR, % Median time to response, mos Stem cell harvest, % Grade 3 toxicity, % DVT Skin rash Bradycardia Peripheral neuropathy Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2006;24: Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

114 MPT vs MP in elderly patients with MM: grade 3 or 4 adverse events MP (n = 126) MPT (n = 129) Haematological Thrombotic Neurological Infection p = p = p = 0.01 Cardiac Early deaths* Patients (%) *MPT: 5 cardiac failure, 4 pneumonia, 1 fever of unknown origin, 1 thromboembolism; MP: 4 cardiac failure, 2 pneumonia. Palumbo A, et al. Lancet. 2006;367:

115 Bortezomib-Based vs Standard Induction/ Maintenance in Newly Diagnosed MM HOVON65/GMMG-HD4 trial Phase III Patients aged yrs with newly diagnosed stage II/III MM (N = 744) PAD x 3 cycles Bortezomib 1.3 mg/m 2 on Days 1, 4, 8, 11 + Doxorubicin 9 mg/m 2 on Days Dexamethasone 40 mg on Days 1-4, 9-12, (n = 371) VAD x 3 cycles Vincristine 0.4 mg on Days Doxorubicin 9 mg/m 2 on Days Dexamethasone 40 mg on Days 1-4, 9-12, (n = 373) Stem cell collection and transplantation Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: response, OS, toxicity Stem cell collection and transplantation Bortezomib 1.3 mg/m 2 every 2 weeks Thalidomide 50 mg daily 2 yrs Stem cell collection: cyclophosphamide/doxorubicin/dexamethasone + GCSF Transplantation: ASCT + melphalan 200 mg/m 2 ; allogenic SCT with no maintenance offered when possible; German patients enrolled through GMMG underwent 2 ASCTs Sonneveld P, et al. ASH Abstract