Begleiterscheinungen des Multiplen Myeloms und deren Behandlung

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1 Begleiterscheinungen des Multiplen Myeloms und deren Behandlung PMM-Konferenz Schwelm, Mai 2011 Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Chefarzt Klinik für Hämatologie/Onkologie/ Immunologie St. Marien-Hospital Hamm Knappenstraße Hamm

2 Therapie des Multiplen Myeloms Historische Entwicklung

3 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Polyneuropathie 4. Thrombose und Lungenembolie 5. Nierenschädigung 6. Sekundäre maligne Zweiterkrankung

4 INFEKTIONEN Vorbeugung

5 Risikofaktoren für Infektionen Gestörte oder mangelhafte Antikörper-Produktion Gestörte Granulozytenfunktion Knochenmarkinfiltration erhöhtes Infektionsrisiko durch Zytostatika, autologe oder allogene Stammzelltransplantation Glukokortikoide Mechanismen für das erhöhte Infektionsrisiko Beeinträchtigung der normalen Immunfunktionen verminderte Reaktion auf Antigenstimulation und eine Abnahme der Antikörper-Produktion

6 Infektionsrisiko und Strategien der Vorbeugung nach Hochdosischemotherapie Risikofaktoren: Eisenüberladung, Rauchen länger anhaltende Neutropenie Signifikante Korrelation mit schwerwiegenden Infektionen nach einer Hochdosischemotherapie mit Stammzellretransplantation bei neu diagnostizierten Myelompatienten MH Miceli et al. (2006) Bone Marrow Transplantation 37, Dürk Mai 2011

7 Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma 2010 UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology Patienten mit schwerwiegenden rezidivierenden Infektionen prophylaktische Gabe von Immunoglobuline (0,5 g/kg KG) Prophylactic immunoglobulin is not routinely recommended but may be useful in a small subset of patients with severe, recurrent bacterial infections and hypogammaglobulinaemia Dürk 2011

8 Impfempfehlung Impfungen gegen Influenza, Streptococcus pneumonia Haemophilus influenzae werden empfohlen, die Wirksamkeit ist nicht garantiert. British Committee for Standards in Haematology in conjunction with the UK Myeloma Forum (UKMF) Guidelines for Supportive Care in Myeloma (2010)

9 Erhöhtes Risiko für Infektionen durch gekapselte Bakterien für Stamzellempfänger und Immunsupprimierte Patienten 2011 Center of Disease Control General Recommendations on Immunization Pneumokokken Meningokokken General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR / January 28, 2011 / Vol. 60 / No. 2, 1-64 Haemophilus influenzae Elektonenmikroskopische Photographien Sanofi Pasteur 2010

10 Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma 2010 UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology Jeder Myelom-Patient mit signifikantem Fieber muss schnellstmöglich mit einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden, mit guter Wirkung gegen die lokal vorhandenen Keime bei abwehrgeschwächten P. S. pneumoniae, H. influenzae und E. coli (häufigste Erreger bei Myelompatienten. Savage et al, 1982; Jacobson & Zolla-Pazner, 1986; Rayner et al, 1991). Bei schweren Infektionen müssen die Antibiotika intravenös verabreicht werden Nephrotoxische Antibiotika sind auch bei normaler Nierenfunktion nur in Ausnahmefällen angezeigt Dürk September 2010

11 Impfungen 2011 Center of Disease Control General Recommendations on Immunization General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR / January 28, 2011 / Vol. 60 / No. 2, 1-64 Supportive Care in Multiple Myeloma BCSH and UKMF Sept 2010

12 Empfohlene Impfungen Impferfolgsrate Myelompat. mit protektiven Antikörpertitern Vor der Impfung Nach Impfung Dürk September 2009

13 Infektionsprophylaxe Prophylaxis of infection in patients with beim myeloma. MM Bortezomib 2009 by the Infectious Diseases Society of America Nucci M, Anaissie E 2009;49:

14 Antibiotikaprophylaxe Pneumocystis jirovecii-prophylaxe Corticosteroid-Therapie Antimykotika Corticosteroid- oder intensive Chemotherapie Aciclovir-Prophylaxe Bortezomib-Therapie (Velcade ) Herpes simplex / zoster in der Vorgeschichte

15 Hepatitis B Guideline Prophylaktische antivirale Therapie wird empfohlen für 1. HBV-Träger - bei Beginn der Chemotherapie - für Patienten mit immusuppressiver Therapie Br J Haematol 2000; 115: HBsAg Testung bei: Patienten mit erhöhtem Risiko Vor Beginn der Chemo- oder immunosuppressiven Therapie. 2. Patienten mit - HBV DNA-Titern <2,000 IU/ml sollte die Therapie bis 6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie/Immuntherapie fortgeführt werden 3. Patients mit high baseline - HBV DNA >2,000 IU/ml sollten bis zum Behandlungsendpunkt immunkompetenter Patienten behandelt werden. Lamivudine oder Tenofovir oder Telbivudine können verwendet werden, wenn die Behandlungsdauer <12 Monate Adefovir oder Entecavir werden bevorzugt bei > 12 Monate Behandlungsdauer Entecavir wirkt schneller ist daher ggf. besser geeignet Kein IFN wegen der Myelosuppression

16 GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MULTIPLE MYELOMA 2010 UK MYELOMA FORUM, NORDIC MYELOMA STUDY GROUP AND BRITISH COMMITTEE FOR STANDARDS IN HAEMATOLOGY Impfung gegen Influenza (Grippe) Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenza wird empfohlen, Impferfolg wird nicht garantiert. (Grad B Empfehlung; level IIb evidence). Patienten mit rezidivierenden Infektionen, prophylaktische Gabe von Immunoglobuline (0,5 g/kg KG) bei Patienten in der Plateau Phase (Grad A recommend.; level Ib evidence) und anderen Myelompatienten (grade C; level IV evidence). Jeder Myelom-Patient mit signifikantem Fieber muss schnellstmöglich mit einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden, mit guter Wirkung gegen S. pneumoniae, H. influenzae und E. coli, (häufigste Erreger bei Myelompatienten. Savage et al, 1982; Jacobson & Zolla-Pazner, 1986; Rayner et al, 1991). Bei schweren Infektionen müssen die Antibiotika intravenös verabreicht werden Nephrotoxische Antibiotika sind auch bei normaler Nierenfunktion nur in Ausnahmefällen angezeigt 16 9/13/2010 H. A. Dürk

17 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Polyneuropathie 4. Thrombose und Lungenembolie 5. Sekundäre maligne Zweiterkrankung 6. Nierenschädigung

18 Therapieoptionen des multiplen Myelom Bisphosphonate

19 Bisphosphonate beim Multiplen Myelom Wirkungen Einlagerung in den Knochen Hemmung der Osteoklasten Reduktion der Rate folgender Skelettereignisse Verringerung von Knochenschmerzen Beseitigung einer Hyperkalzämie Antitumoreffekt

20 Bisphosphonate: Struktur und relative Wirkungsstärke der Osteoklasten-Inhibition Mayo Foundation for Medical Education and Research Drake M T et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:

21 Osteonekrose des Kiefers Ashraf Badros et al. J Clin Oncol 24: (2006) Osteonekrose Osteonekrose unter einem Zahnimplantat

22 Myelompatienten mit Osteonekrosen des Kieferknochens. Prospektive Erhebung Badros et al. J Clin Oncol 2008; 26: a Follow-up 9 months bfrom diagnosis of myeloma c Six patients with recurrent ONJ had recurrences 1-2 months after restarting bisphosphonates. Conclusion: Patients with spontaneous ONJ have a high risk of nonhealing and recurrence.

23 Risikofaktoren für Kieferosteonekrosen Guideline der Australischen ZMK-Chirurgen 2010 Patientenbezogene Faktoren Wirkstärke Applikationsweg Behandlungsdauer Indikation Begleiterkrankungen Alter Immunsuppression Chirurgische Faktoren ein oder mehrere chirurgische Lokalisationen zusammenhängenden Zähne oder mehrere separate Zähne Ausmaß der Operation mandibulären posteriore Backenzähne Nähe von Exostosen

24 Osteonekrosen des Kieferknochens durch neue Arzneimittel Cesar A. Migliorati, D.D.S., M.S., PhD, J. Stansill Covington III D.D.S., M.S. Journal of the Tennessee Dental Association (2011) 89-4

25 Prävention unter laufender Bisphosphonat-Therapie Initiale, prätherapeutische Sanierung möglicher Infektionsherde der Mundhöhle Regelmäßige Vorstellung beim Hauszahnarzt Vorzug konservativer Therapieansätze gegenüber operativer Maßnahmen Langfristiges Fortführen des Recalls Eingehende Instruktion und Sensibilisierung der Patienten, so dass entsprechende Symptome zeitnah einer gezielten Diagnostik und Therapie zugeführt werden Konservative Sanierung von Infektionsherden: - avitale Zähne frühzeitige, hochwertige endodontische Behandlung - Parodontapathien konservative Therapie inkl. PZR (regelmäßige professionelle Zahnreinigung)

26 Bisphosphonate Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz European Myeloma Network; Annals of Oncology (2009) 20:

27 Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz Alle Patienten müssen gut hydriert sein Infusionszeit beachten: bei Niereninsuffizienz Infusionszeit verlängern Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

28 ASCO 2007; European Myeloma Network 2009 Clinical Practice Guideline: The Role of Bisphosphonates in MM Empfehlung Bisphosphonate monatlich für 2 Jahre. Nach 2 Jahren Beurteilung, ob bei Patienten eine ausreichende Stabilisierung der Erkrankung erreicht wurde. Die Fortführung der Behandlung muss ärztlich entschieden werden Wiederaufnahme der Behandlung bei erneuten Skelettkomplikationen Alle Patienten sollten vor Behandlungsbeginn eine umfassende zahnärztliche Untersuchung, ggf. mit Sanierung vor Beginn der Bisphosphonatbehandlung durchführen Alle Infektionen der Mundhöhle müssen behandelt werden. Risikoläsionen müssen saniert werden Während der Behandlung müssen die Patienten eine exzellente Zahn- und Mundhygiene durchführen invasive Eingriffe vermeiden und sofern unerlässlich unter besonderen Maßnahmen Kyle RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25: EMN Annals of Oncology (2009) 20:

29 Studiendesign - Myelom IX Studie Medical Reserarch Counsil (MRC) 1960 Patienten mit symptomatischem Multiplen Myelom: Fragestellung: Paraprotein-Nachweis im Serum und/oder Urin Klonale Plasmazellen im Knochenmark Konsekutive Organbeeinträchtigung oder Endorganschädigung 1. Wird durch Zoledronat das Gesamtüberleben und/ oder das progressionsfreie Überleben verlängert (als Hinweis auf einen direkten antineoplastischen Effekt)? 2. Ist Zoledronat in Bezug auf den Knochenschutz beim Multiplen Myelom dem Bisphosphonat Clodronat überlegen? H. A. Dürk

30 First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial Gareth J Morgan, MD, Faith E Davies, MD, Walter M Gregory, PhD, Kim Cocks, MSc, Sue E Bell, DPhil, Alex J Szubert, MSc, Nuria Navarro- Coy, MPhil, Mark T Drayson, MD, Roger G Owen, MD, Sylvia Feyler, MD, A John Ashcroft, MD, Fiona Ross, DPhil, Jennifer Byrne, MD, Huw Roddie, MD, Claudius Rudin, MD, Gordon Cook, MD, Graham H Jackson, MD, J Anthony Child, MD and on behalf of the National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group The Lancet Volume 376, Issue 9757, Pages (December 2010) DOI: /S (10)62051-X H. A. Dürk

31 full follow-up period first 4 months The Lancet 2010; 376: progression-free survival during the full follow-up period progression-free survival during the first 4 months H. A. Dürk 31

32 Myelom IX - Zoledronat verlängert signifikant das Gesamtüberleben unabhängig vom Knochenschutz Explorative Analyse zur Adjustierung auf SREs Eine signifikante Reduktion des Todesrisikos durch ZOL um 15% vs. CLO bleibt bestehen dies spricht für einen direkten antineoplastischen Effekt von ZOL Risiko- Reduktion P-Wert OS 0,850 15% 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Hazard Ratio (ZOL vs. CLO) Im Vorteil für ZOL Im Vorteil für CLO CLO: Clodronat; OS: Gesamtüberleben; SRE: Skelettkomplikation; ZOL: Zoledronat.

33 BEGLEITERSCHEINUNGEN DES MULTIPLEN MYELOMS UND DEREN BEHANDLUNG 1. Infektionsgefahr 2. Osteonekrosen nach Bisphosphonaten 3. Thrombose und Lungenembolie 4. Polyneuropathie 5. Sekundäre maligne Zweiterkrankung 6. Nierenschädigung

34 Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

35 Thromboembolien bei Myelompatienten höheres Risko für thromboembolische Ereignisse Patienten mit höher dosiertem Dexamethason Risk for DVT/PE is further increased in patients treated with Thalidomide Lenalidomide Pegyliertes Liposomales Doxorubicin (PLD) Thromboembolien sind gefährlich und potenziell lebensverändernd und lebensedrohlich Adapted from NLB Consensus Statement: CJON Supplement. 2008; Vol 12. Qaseem A, et al. Ann Fam Med. 2007;5: Segal JB, et al. Ann Fam Med. 2007;5: NHLBI. Available at:

36 Thromboembolien Lenalidomid Venöse Thromboembolien (VTE) 12 % bei Lenalidomid + Dexamethason Monotherapie < 3% 80% der Ereignisse in den ersten 4-6 Monaten Allgemeine Risikofaktoren: Hohe Tumormasse (Erstdiagnose), hohe DEX-Dosierung, EPO-Einsatz, frühere Thromboembolie, gleichzeitige Chemotherapie (z.b. Doxorubicin), anhaltende Infektion, Thrombophilie, fortgeschrittenes Alter, Gerinnungsstörung, Immobilisation Besondere Risikofaktoren (Lenalidomid): Alter über 65 Jahre Vorherige Thromboembolie Eingangsuntersuchung wg. Gerinnungsstörungen oder VTE Screening bei asymptomatischen Patienten nicht notwendig 1. Revlimid Fachinformation, Juni 2010 (

37 Experten-Empfehlung zur Thromboseprophylaxe VTE Prophylaxe 4-6 Monate bei Patienten mit Risikofaktoren Acetysalicylsäure 100 mg/d oder niedermolekularen Heparinen (LMWH) in prophylaktischer Dosierung VTE Therapie: Lenalidomid/Dex kann weitergeführt oder nach Stabilisierung re-initiiert werden Vorher ASS LMWH in prophylaktischer Dosis Vorher LMWH Prophylaxe LMWH in therapeu-tischer Dosis für 6 Monate, gefolgt von Prophylaxe TVT: tiefe Venenthrombose NMH= niedermolekulare Heparine

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39 Risikoadaptierte Thromboseprophylaxe Complications of Multiple Myeloma Therapy, Part 2: Risk Reduction and Management of Venous Thromboembolism, Osteonecrosis of the Jaw, Renal Complications, and Anemia Ruben Niesvizky, MD,a and Ashraf Z. Badros, MD,b New York, New York, and Baltimore, Maryland JNCCN 2010;8[Suppl 1]:S13 S20 Individual/ Myeloma risk factors Eigene oder familiäre Belastung VTE Begleiterkrankungen: Herz, Diabetes, Nierenschädigung, chronisch entzündliche Erkrankungen Übergewicht (BMI 30) Immobilität (akut oder chronisch) Thrombophilie, myeloproliferative Erkrankung, Haemoglobinopathie vorherige Operation (innerhalb von 6 Wochen): neuro-, trauma, orthopaedic, general, other Medications: erythropoietin, HRT, tamoxifen/stilboestrol If no risk factors (RF) or only 1 RF consider aspirin If 2 or more RF present consider either: LMWH (high risk prophylactic dose eg. enoxaparin 40mg od) or Warfarin (target INR 2.5) Neu diagnostiziertes Myeloma Hyperviscosität Myeloma Therapy Doxorubicin Hochdosierte Steroidtherapie ( 480mg/month Dexamethason oder äquivalent) Kombinierte Chemotherapie LMWH (high risk prophylactic dose eg. enoxaparin 40mg od) or Warfarin (target INR 2.5)

40 Recommendations for Thromboprophylaxis in Multiple Myeloma Patients Treated with Thalidomide or Lenalidomide Complications of Multiple Myeloma Therapy, Part 2: Risk Reduction and Management of Venous Thromboembolism, Osteonecrosis of the Jaw, Renal Complications, and Anemia Ruben Niesvizky, MD,a and Ashraf Z. Badros, MD,b New York, New York, and Baltimore, Maryland JNCCN 2010;8[Suppl 1]:S13 S20 1 VTE risk factor: aspirin ( mg once daily) 2 risk factors: LMWH (equivalent to enoxaparin, 40 mg/d) LMWH is also recommended for all patients receiving thalidomide or lenalidomide plus highdose dexamethasone or doxorubicin Barring contraindications in the front-line setting, treatment strategies using dexamethasone should use low-dose dexamethasone and include aspirin prophylaxis Full-dose warfarin (target INR 2 3) is an alternative to LMWH, although limited data exist to support this strategy Anticoagulant prophylaxis is recommended in patients with relapsed disease and a high risk for VTE It may be reasonable to deliver anticoagulant prophylaxis for 4 to 6 months; longer treatment periods may be considered in the presence of additional risk factors If VTE occurs in patients receiving thalidomide or lenalidomide, it is reasonable to briefly discontinue therapy and resume once proper anticoagulation has been established