Krebsentstehung. Krebsentstehung

Transkript

1 Krebsentstehung Leben ist Balance Geordneter Tod der einzelnen Zelle (Apoptose) ist für das Überleben des rganismus unabdingbar Kurzfristige oder chronische Zell- oder Gewebsschäden können zur Störung des Gleichgewichts führen Überaktivierung von Wachstumsreizen Verlust von Kontroll- oder Reparaturmechanismen Krebszellen Ungehindertes Wachstum eterogenität Invasivität (Metastasenbildung) Krebsentstehung Carcinogenese Angeboren Spontanmutation Vererbt (z. B. Brustkrebsrisiko bei BRCA-Mutation) Erworbene Mutation Spontan Chemische Carcinogenese photochemische Carcinogenese Virale Transformation 1

2 Carcinogenese (Beispiele) Alkylierende Verbindungen Primäre Alkylantien (einige Cytostatika!!) Alkylierung nach Bioaktivierung z.b. polycyclische Aromaten, Aflatoxine itrosaminbildung Aktive Sauerstoffspezies (RS) z. B. bei chronischen Entzündungsvorgängen Licht ucleinbasendimerisierung Krebsprävention Generelle Prävention durch Lebensweise!! v.a. Ernährung!! (Fünf am Tag) UV-Schutz Einnahme von Vitaminen, Radikalfängern etc. in hoher Dosierung fragwürdig Gezielte Chemoprävention bei definierten Risikogruppen Pathomechanismus muß gut geklärt sein darauf abgestimmte Medikation z.b. SAID bei bestimmten Darmerkrankungen Retinoide bei bestimmten oralen Präcancerosen 2

3 UV-Licht UV-A ( nm) Schutz vor Lichtschäden Akut: Lichtdermatose, chronisch: autalterung UV-B ( nm) Akut: Sonnenbrand, chronisch: autkrebs Lichtschutzfilter Öllösliche, wasserlösliche (sulfonierte Aromaten) Reine UV-A Filter: z. B. Dibenzoylmethane Reine UV-B-Filter: Methoxyzimtsäureester Breitbandfilter: Benzophenone, oft Kombination mit B-Filtern Photolyase Photodynamische Therapie Photosensitizer Lokale Therapie: aut, Rachenbereich Anregung mit Laserlicht Bildung aktivierter Sauerstoffspezies Porphyrine Temoporfin (Foscan R ) Porphyrinsynthesebaustein: Aminolävulinsäure als Methylester (Metvix R ) Prodrug 2 C 3 Temoporfin. 3

4 Chirurgie Strahlenmedizin Krebstherapie Radiosensitizer: Motexafin Gadolinium (Porphyrinkomplex) Chemotherapie Klassisch: cytotoxische Agenzien Problem der Selektivität Bevorzugte Schädigung von Zellen mit hoher Teilungseffizienz Selektivere Arzneistoffe Eingriffe in hormonale Regelkreise epigenetische Regulation (Transkriptionsregulation) Signaltransduktionsinhibitoren (STI) Angriffspunkte ukleotidsynthese DA- Synthese DA Regulation Transkription Translation U Proteine mra 4

5 ukleotid-synthese emmung der Purinsynthese 6-Mercaptopurin (Puri-ethol R ) Metabolisierung über Xanthin-xidase adribin Adenosin-Desaminasehemmung emmung der Thyminsynthese Fluorouracil (Fluoroblastin R ) icht oral Prodrugs: z. B. Tegafur (mit Uracil in UFT R ) S emmung der Desoxyribonukleotidsynthese ydroxyharnstoff (Litalir R ) hemmt Ribonukleotid-Reduktase 2 F adribin ukleotid- und DA-Synthese ukleosidanaloge Gemcitabin (Gemzar R ) emmung der Ribonukleotidreduktase Einbau in DA und Strangterminierung emmung von DA-Methylierung Folsäureantimetaboliten F F Methotrexat (Lantarel R ) iedrig dosiert auch als Immunsuppressivum emmung der Dihydrofolatreduktase Bei ochdosistherapie Rescue mit Calciumfolinat 2 C C C 5

6 Alkylantien -Lost-Derivate Melphalan (Alkeran R ) Cyclophosphamid (Endoxan R ) Prodrug Alkylierung von DA Monoalkylierung oder Quervernetzung R=oder ukleotid R R 2 Melphalan _ C P Cyclophosphamid R R Alkylantien -itrosoverbindungen eher acylierende Wirkung Carmustin (Carmubris R ) Methansulfonsäureester Busulfan (Myleran R ) MeS 2 S 2 Me Temozolomid (Temodal R ) Prodrug ZS-gängig 2 C 3 6

7 Alkylantien Mitomycin C (Mito-Medac R ) reduktive Aktivierung Tumore oft hypoxisch 2 3 C 2 C3 2 2 C3 Reduktion - 3 C- 2 2 S 3 C 3 C Platinverbindungen Diammin -oder Diamin-Komplexe Intrazelluläre Bildung elektrophiler Aquokomplexe Austausch der Wasserliganden kovalente Fixierung Cisplatin (Platinex R ) 3 Pt 3 xaliplatin (Eloxatin R ) R,R-Enantiomer 2 2 Pt 7

8 Topoisomerasehemmer Topoisomerase I für superhelikale Topologie der DA Topoisomerase II bei Bakterien, Target für Chinolon-Antibiotika Irinotecan (Campto R ) basische Seitenkette für bessere Wasserlöslichkeit Prodrug 3 C C 3 Anthracycline Interkalatoren und Strangbrecher Doxorubicin (Adriblastin R ), R 1 =-,R 2 =- Epirubicin (Farmorubicin R ), R 1 = -, R 2 =- Me R 1 C 3 Bleomycine Glykopeptide Threoninbithiazolteilstruktur (DA-Affinität) Eisen(II)-Sauerstoff-Komplexbildung R 2 2 8

9 Transkriptionsregulation Arsenoxid (Trisenox R ) Antagonisten der Sexualhormone v.a. Antiestrogene und Antigestagene (s. ormone) GnR-Superagoniston Rezeptorantagonisten Aromatasehemmer Agonisten anderer nukleärer Rezeptoren Retinoide (s. Vitamine) Mitosehemmstoffe Interaktion mit Mikrotubuli Effekte auch in ruhenden Zellen (z. B. Transportprozesse) Vinca-Alkaloide Vinblastin Partialsynthetische Derivate wie Vindesin Podophyllotoxin-Derivate Etoposid Taxane Paclitaxel 9

10 Signaltransduktionshemmer häufig Angriffspunkt: Proteinkinasen Regulatoren von Proteinaktivität Beispiel: Imatinib (Glivec R ) Cofaktoranalogon (ATP) emmung der Bcr-Abl-Kinase ebenfalls von c-kit C3 3 C Therapeutische Proteine Tasonermin Rekombinanter Tumornekrosefaktor (TF-α) ohe systemische Toxizität ur als isolierte Extremitätenperfusion Asparaginase Leukämiezellen fehlt Arginin-Synthetase Bakterielles Protein: Gefahr allergischer Reaktionen ptimierung durch Pegylierung: Pegaspargase (ncaspar R ) Monoklonale Antikörper ohe Selektivität Geringe Gewebegängigkeit bevorzugt bei nicht-soliden Tumoren (Leukämien) Antigen-negative Zellen? Anti-Antikörper 10

11 Antikörper Antikörper gegen berflächenantigene Aktivierung der Immunantwort Rituximab (MabThera R ) CD-20 Antigen auf B-Zellen Antikörper gegen Funktionsproteine Zusätzlich funktionelle Inaktivierung Trastuzumab (erceptin R ) bei Brustkrebs Antikörper gegen Wachstumsfaktor-Rezeptor er2/neu nur bei starker Überexpression Antikörper ptimierung durch Konjugation Radioisotope ( Schrotschußeffekt ): Ibritumomab (Zevalin TM ) Chelatbildner kovalent angeknüpft, 90 Y, β-strahler Cytostatika Gemtuzumab-xogamicin (Mylotarg R ) Konjugation mit Endiin-Antibiotikum Prodrug -(ε--lysin)-protein 11

12 Dexrazoxan (Zinecard R ) Reduktion von ebenwirkungen Prodrug eines Eisen-Chelators gegen Kardiotoxizität von Anthracyclinen Antiemetika 5-T 3 -Antagonisten (s. Serotonin), Setrone eurokinin-rezeptorantagonisten Aprepitant (Emend TM ) Verbesserung des Blutbildes z. B. Filgrastim (rekombinanter G-CSF, eupogen R ) Auch pegylierte Variante: Pegfilgrastim (eulasta R ) C 3 C 3 CF 3 F Aprepitant CF3 12