Kolorektales Karzinom Pathogenese, Diagnostik, Therapie. Joachim Mössner Universität Leipzig 2012

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1 Kolorektales Karzinom Pathogenese, Diagnostik, Therapie Joachim Mössner Universität Leipzig 2012

2 Kolonkarzinom Epidemiologie Screening, Klinik und Diagnostik - Hereditäre Syndrome - Test auf okkultes Blut - Endoskopie, virtuelle Kolographie Prophylaxe und Therapie - Ernährung, Medikamente zur Prophylaxe - Polypektomie, Operation - Adjuvante Chemotherapie - Palliative Therapie

3 Die häufigsten h Krebstodesursachen in Deutschland 1999 Kolonkarzinom: mit starrem Rektoskop > 16 cm von Anokutanlinie entfernt

4 Kolorektales Karzinom in Deutschland Neuerkrankungen / Jahr Hereditäre Formen: ca. 6% DKFZ 2001

5 Kolorektale Karzinome - Epidemiologie Sporadisch 76% FAP 1% FCC HNPCC 15% 8% Robertson et al: 1999

6 Pathogenese des Kolonkarzinoms Mutation des adenomatous polyposis coli (APC)- Gens initialer Vorgang Loss of heterozygosity (LOH) pathway: Akkumulation von Mutationen: Ki-ras-Onkogen, MCC, DCC, p53 Tumorsuppressorgen RER (30%) in späteren Stadien Mutation der Reparaturgene initialer Vorgang: Replication error pathway (RER) Mikrosatelliteninstabilität Weitere noch unbekannte Mutationen Allen: Semin Surg Oncol 1995; 11: Konishi et al: Gastroenterology 1996; 111:

7 Gen Chromosom Tumoren mit Mutation % Klasse K-ras Onkogen neu 17 2 Onkogen myc 8 2 Onkogen APC adenomatous polyposis coli 5 >70 Tumor Suppressor DCC deleted in colon carcinoma 18 >70 Tumor Suppressor p53 17 >70 HNPCC hereditary non-polyposis colorectal cancer 2 15 Marx: Science 1992; 260: Tumor Suppressor Tumor Suppressor

8 Sequenz der genetischen Veränderungen in der Kolon-Kanzerogenese Kanzerogenese Normales Epithel 5q, APC-Verlust Hyperproliferatives Epithel frühes-adenom 12p, K-ras Aktivierung Zwischen-Adenom 18q, DCC-Verlust spätes-adenom 17p, p53-verlust Karzinom weitere Alterationen Metastasen modifiziert nach Fearon & Vogelstein: Cell 1990; 61:

9 Pathogenese Modell der Adenom-Karzinom Karzinom-Sequenz Fearon und Vogelstein; Cell 1990

10 Familiäre Polyposis coli: Screening der Angehörigen Autosomal dominant vererbtes Leiden Mutation des APC-Gens (Chromosom 5q21) APC-Gen sehr groß: Suche nach Mutationen schwierig Mehr als 700 verschiedene Mutationen identifiziert Funktion des APC: Induktion der Apoptose Aufbau des APC-Gens: 15 Exons Exon 15: kodiert 66% der mrna, Mutations- Cluster-Region 50% der Mutationen

11 Polyposis-Syndrome APC-Gen

12 FAP

13 FAP: Kongenitale Hypertrophie des Retina Pigmentepithels (CHRPE)

14 Polyposis-Syndrom

15 Kolonkarzinom: Replikationsfehler-Ph Phänotyp Lynch-Syndrom hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma: Mikrosatelliteninstabilität DNA replication error phenotype (RER +) Inaktivation (Mutation) der "mismatch" Reparaturgene MSH2, MLH1, RER + Kolonkarzinom: bessere Prognose Hoang et al: Cancer Res 1997; 57: Herfarth et al: Genes Chromosomes Cancer 1997; 18: 42-49

16 Hereditäres Nicht HNPCC res Nicht Polypöses Colorektales Carzinom Amsterdamkriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein): Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem Kolon- / Rektumkarzinom Einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen Mindestens ein Patient mit der Diagnose eines KRK vor dem 50. Lebensjahr Ausschluss einer familiären Adenomatosis Polyposis coli (FAP)

17 An Einleitung HNPCC-Diagnostik denken bei: Manifestationsalter eines KRK < 45 Jahre Synchrone / metachrone Zweittumoren (KRK, Urothel, Endometrium etc.) Manifestationsalter beider Tumoren < 60 Jahre Mindestens zwei Familienmitglieder ersten Grades mit KRK

18 Lokalisation des kolorektalen Karzinoms C. transversum 11% C. ascendens 9% C. descendens 6% Coecum 13% Andere 5% Rektosigmoid 55%

19 Screening: Test auf okkultes Blut Kumulative Letalität t durch KRK 33% Mandel et al: NEJM 1993; 328:

20 Beispiel: Suche nach okkultem Blut im Stuhl Annahme: Die Sensitivität des Tests liegt bei 50% Die Rate falsch positiver Befunde bei 3% Die Prävalenz eines kolorektalen Karzinoms bei der untersuchten Gruppe > 45 Jahre bei 0,3% Frage: Der Test ist positiv. Mit welcher Wahrscheinlichkeit liegt ein Karzinom vor? A50% B47% C05% Deutsch Aerzteblatt März 2011

21 Beispiel: Suche nach okkultem Blut im Stuhl Annahme: Die Sensitivität des Tests liegt bei 50% Die Rate falsch positiver Befunde bei 3% Die Prävalenz eines kolorektalen Karzinoms bei der untersuchten Gruppe > 45 Jahre bei 0,3% Frage: Der Test ist positiv. Mit welcher Wahrscheinlichkeit liegt ein Karzinom vor? A50% B47% C05% Deutsch Aerzteblatt März 2011

22 Effectiveness and economic impact of screening for colorectal cancer by mass fecal occult blood testing Helm et al: Am J Gastroenterol 2000; 95: Fäkaler okkulter Bluttest: reduziert Letalität: Ergebnis großer, randomisierter, kontrollierter Studien Kosteneffizient nach mathematischen Berechnungen Methoden: Analyse von drei großen Studien Ergebnis: Mehr als 1 Million kolorektale Karzinome in U.S.A. innerhalb von 10 Jahren > oder = 60% fatal 60-67% Compliance-Rate Fäkaler okkulter Bluttest entdeckt 30% und rettet Leben Gesamtkosten des Screening: $ 3 4 Milliarden über 10 Jahre Schlussfolgerung: Massenscreening kosteneffizient Nur < 15 % Kolonkarzinome gerettet!

23 Trends in Screening for Colorectal Cancer United States,, 1997 and 1999 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50: CDC: Analyse der Daten des 1999 Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) Fäkaler okkulter Bluttest +/- Sigmoidoskopie/Coloskopie % % Schlussfolgerung: Zu wenig nehmen am Screening Programm teil!

24 Weitere Vorsorgeuntersuchungen bereits praxisreif oder noch in Entwicklung in Deutschland noch keine Kostenerstattung durch GKV Immunologischer fäkaler okkulter Bluttest DNA-Stuhl-Test Virtuelle Kolonographie CT - basiert MRT - basiert

25 Goldstandard der Vorsorgeuntersuchung Kostenerstattung durch GKV ab 56. Lebensjahr, Wiederholung nach 10 Jahren Kolonoskopie

26 Screening: Sigmoideoskopie Senkung der Letalität um ca. 30% Selby et al: NEJM 1992; 326: Cave: 50% der Karzinome: fortgeschrittene proximale Läsionen werden nicht diagnostiziert Imperiale et al: NEJM 2000; 343:

27 One-Time Screening for Colorectal Cancer with Combined Fecal Occult-Blood Testing and Examination of the Distal Colon Lieberman et al: NEJM 2001; 345: Methoden: Asymptomatische Personen (Alter 50 75) Suche nach okkultem Blut (Rehydrierung) an drei konsekutiven Tagen + Koloskopie Ergebnis: Personen auswertbar Stuhltest + bei fortgeschrittenener Neoplasie (u.a. Adenom > 10 mm, villöses Adenom, Adenom mit highgrade Dysplasie,Invasives Karzinom): 23,9 % Sigmoidoskopie: 70,3 % Kombination Sigmoidoskopie + Stuhltest: 75.8 % Schlussfolgerung: One-time Screening mit Stuhltest + Sigmoidoskopie: 24 % der Neoplasien nicht diagnostiziert!

28 Cost-effectiveness of Colonoscopy in Screening for Colorectal Cancer Sonnenberg et al: Ann Intern Med 2000; 133: Vergleich der Kosteneffizienz: fäkaler okkulter Bluttest vs Sigmoidoskopie vs Coloskopie Methoden Computermodelle (Markov Prozess) Personen 50 Jahre alt: jährlich Hämokkult, Sigmoidoskopie alle 5 Jahre, Koloskopie alle 10 Jahre Medicare Kostenerstattung Schlussfolgerung Koloskopie am kosteneffizientesten Aufgrund niedriger Compliance: Koloskopie alle 10 Jahre

29 Screening: Virtuelle Kolographie Methodik: dreidimensionale Rekonstruktion von helikalen, hochauflösenden, axialen Scans Voraussetzungen: Perorale Darmreinigung, Gas, technische Ausrüstung Vergleich virtuelle endoskopische Koloskopie bei Patienten mit hohem Risiko für Adenome: Polypengröße n Sensitivität (%) alle > 10 mm mm Fenlon et al: NEJM 1999; 341: Konventionelle Koloskopie Polypengröße nicht gesehene Polypen (%) < 5 mm mm 13 9 mm 6 Rex et al: Gastroenterology 1997, 112: 24-8

30 Screening: Virtuelle Kolographie Cave: flache Adenome, kleine Polypen

31 Karzinom Polyp

32 Screening Kolonkarzinom Coloskopie alle 10 Jahre ab 55. Lebensjahr GKV zahlen ab vollendetem 55. Lj und noch einmal nach 10 Jahren Coloskopie bereits ab 40. Lebensjahr: Verwandte ersten Grades mit Kolonkarzinom

33 Coloskopie/Adenom im Sigma Tubuläres Adenom mit niedriggradigen Epitheldysplasien

34 Kolon - Polyp Karzinom

35 Kolon - Polyp - Therapie

36 Polypektomie im Colon Descendens nach Endo loop- Anlage

37 Kolon-Polyp - Therapie Unterspritzung

38 Polypektomie

39 Polypektomie

40 Colon - Polypektomie Lokalisation eines breitbasigen Polypen im distalen Sigma Schlingenektomie nach Unterspritzung von 10 ml Adrenalin (1:10.000)

41 Coloskopie/ Polypektomie Installation von Metallcips bei Nachblutung nach Schlingen (Diathermie)-ektomie

42 Mukosektomie bei flächenhaft wachsendem tubulo-vill villösem Adenom

43 Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup Winawer et al: N Engl J Med 1993; 329: Methoden Patienten, Coloskopie + Polypektomie Coloskopie follow up Kolonkarzinominzidenz: Vergleich mit drei Referenzgruppen Ergebnis Keine symptomatischen Karzinome im follow up 5 asymptomatische early-stage Karzinome (3 nach 3 Jahren, 1 nach 6 Jahren, 1 nach 7 Jahren) Schlussfolgerung Deutliche Senkung der Kolonkarzinominzidenz

44 Therapie des Kolonadenoms Ziel: komplette Exzision neoplastischen Gewebes Technik: Biopsiezange, Schlingenektomie, Mukosektomie Komplette Ektomie: erneute Koloskopie nach 3 Jahren Vorgehen bei Karzinom im Polyp: falls low risk (pt1, G1/2, L0, R0): Beobachtung high risk : Operation Die Polypektomie schützt hochsignifikant vor der Entwicklung eines KRK (Senkung der Inzidenz um 75-90%)

45 Prävention von Adenomen: Ernährung Sekundärprophylaxe nach Polypektomie von Kolonadenomen mit fettarmer, ballaststoff-, früchte- und gemüsereicher Kost Intervention Kontrolle RR (95%KI) (n = 958) (n = 947) 1 Adenom n (%) 380 (39,7) 374 (39,5) 1,0 (0,90-1,12) Fuchs et al: NEJM 1999; 340: Schatzkin et al: NEJM 2000; 342: Alberts et al: NEJM 2000; 342:

46 Prävention Kolonneoplasien: : Medikamente COX-2 in KRK und Adenomen überexprimiert Sulindac und Celecoxib vermindern die Polypenzahl bei Patienten mit FAP Eberhart et al: Gastroenterology 1995; 109: Fujita et al: Cancer Res 1998; 58: Steinbach et al: NEJM 2000; 342: Jänne und Mayer: NEJM 2000; 342:

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48 Prophylaxe: Lebensgewohnheiten BMI > 25 kg/m² min tgl. Rauchen Adenome Karzinome (2x)

49 Prophylaxe: Ernährung Medikamentöse Prophylaxe mit ASS? Ballaststoffe 30g/Tag 5 x tgl. 1 x tgl. Adenome Karzinome

50 Klinik des kolorektalen Karzinoms Oft fehlend oder uncharakteristisch Veränderte Stuhlgewohnheiten Obstipation, teilweise von Durchfällen gefolgt Gewichtsverlust Blutabgang Anämie Bauchschmerzen Ileus Konsequenz: bei geringstem Verdacht Koloskopie!

51 Kolon-Karzinom Karzinom zirkulär --stenosierend

52 Therapie des kolorektalen Karzinoms Primär chirurgische Therapie Stadienabhängig adjuvante Chemotherapie Rektum: multimodale Therapie adjuvante / neoadjuvante Radiochemotherapie

53 Rektum-Karzinom Leitsymptom: Polymyalgia Rheumatica Inversion

54 Wichtige zytostatische Substanzen zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms 5-Fluorouracil Pyrimidinantagonist Hemmung der Thymidilatsynthase Folinsäure Stellenwert: First-line Therapie 5-FU-Prodrugs Capecitabine: oral verfügbar, Toxizität geringer, Wirkung vergleichbar UFT (Uracil + Tegafur): oral verfügbar, vergleichbare Wirksamkeit

55 Wichtige zytostatische Substanzen zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms Oxaliplatin Bildung von DNA- / Oxaliplatin-Crosslinks Keine Kreuzresistenzen Toxizitäten: Neurotoxizität; keine Nephrotoxizität Stellenwert: First- und Second-line Therapie

56 Wichtige zytostatische Substanzen zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms Irinotecan Hemmung der Topoisomerase I Entfaltung der DNA Induktion von Einzelstrangbrüchen Keine Kreuzresistenz zu 5-FU Toxizitäten: (schwere) Diarrhoe, Hämatotoxizität Stellenwert: First- und Second-line Therapie

57 Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms Stadium TNM Klassifikation Dukes Klassifikation 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 A T2 N0 M0 II T3 N0 M0 B T4 N0 M0 III jedes T N1, M0 C jedes T N2, N3, M0 IV jedes T jedes N, M1 D

58 Adjuvante Chemotherapie Dukes C: Signifikante Senkung der Letalität durch 5-FU / Levamisol 5-FU versus 5-FU/FS: signifikanter Überlebensvorteil für 5-FU/FS Standard heute: FOLFOX Dukes B: Bisher kein Vorteil für die adjuvante Therapie belegt Zukünftig ggf. bei Nachweis von Risikofaktoren?

59 Adjuvante Chemotherapie Prädiktoren für Wirksamkeit der adjuvanten Therapie (5-FU basiert) Stadium III Marker n 5-Jahres-ÜL (%) p-wert LOH 18q kein Verlust Verlust ,005 Typ II Rezeptor TGF-ß1 bei hoher MSI Mutation keine Mutation ,04 Stadium II: keine Assoziation

60 Adjuvante Chemotherapie: Stadium III FOLFOX4 Wirkstoff Dosis Applikation Dauer Tag Oxaliplatin 85 mg/m² i.v. Infusion 2 h 1 Folinsäure 200 mg/m² i.v. Infusion 2 h Fluoruracil 400 mg/m² i.v. Bolus 2 min Fluoruracil 600 mg/m² i.v. Infusion 22 h Wiederholung Tag Zyklen de Gramont et al: J Clin Oncol 2000; 18:

61 Adjuvante Chemotherapie: Stadium III oder? Capecitabin mg/m² Tag 1-14 Wiederholung Tag 22 oder? 5-FU/FS

62 Adjuvante Therapie: 5-FU/FS 5 vs Capecitabine X-ACT trial: 24 wks capecitabine mg/m(2) twice daily, 1-14 every 3 weeks or 5-FU/FA End point: DFS RESULTS: Median follow-up: 6.9 years Capecitabine equivalent to 5-FU/FA: DFS and OS All subgroups, including patients aged 70 years Preplanned multivariate analyses: capecitabine significant beneficial effects on DFS (P = 0.021) and OS (P = 0.020) versus 5-FU/FA Post hoc analysis: Occurrence of hand-foot syndrome associated with better outcomes in capecitabine recipients CONCLUSION: Oral capecitabine: effective alternative to bolus 5-FU/FA as adjuvant treatment of patients with stage III colon cancer Twelves C et al: Ann Oncol 2012; 23:

63 Adjuvante Therapie Stadium III: FOLFOX6 +/- Cetuximab Patienten, 12 zwei-wöchige Zyklen Studie nach Interim-Analyse gestoppt Krankheitsfreies Überleben nach 3 Jahren 74,6% vs 71,5% Nebenwirkungen: Grad 3 + >: 72,5% vs 52,3% Schlussfolgerung Kein Benefit für Cetuximab Alerts SR et al: JAMA 2012; 307:

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65 Indikation zur palliativen Chemotherapie Inoperable Metastasen Auch bei Fehlen metastasenbezogener Symptome Kontraindikationen berücksichtigen Alter per se keine Kontraindikation

66 Palliative Therapie Chemotherapie 5-FU/Folinsäure kontinuierlich 5-FU/Folinsäure + Oxaliplatin 5-FU/Folinsäure + Irinotecan Ersatz von 5-FU durch Capecitabin Lokoregionäre Therapien (Lebermetastasen) Lokoregionäre Chemotherapie Interstitielle Therapien Operative Resektion: kurativ? Endoskopische Therapie Stentimplantation

67 5-FU/Folinsäure + Oxaliplatin Induktion von signifikant mehr Remissionen Keine Verbesserung des Gesamtüberlebens Signifikant mehr Toxizität Medikation n Dosis (mg) ÜL (Mon) 5-FU/FS/OX /500/ De Gramont et al: Eur J Cancer 1997; 33: FU/FS /300 5 Tage 19,9 + Oxaliplatin Tag 19,4 Giacchetti et al: J Clin Oncol 2000; 18:

68 5-FU/Folinsäure + Irinotecan (n = 198) (n = 187) Zeit bis Progression (Monate) Überlebenszeit (Monate) Douillard et al: Lancet 2000; 355: Cave: erhöhte Rate an Todesfällen in ersten 60 Tage nach Therapiebeginn Sargent et al: NEJM 2001; 345: 144-5

69 Saltz et al: NEJM 2000; 343:

70 Palliative Chemotherapie FOLFOX 4 FOLFOX 6 (mehr Oxaliplatin, einfacher FU/LV) FOLFOX 7 (kein Bolus 5 FU) FOLFIRI FUFIRI CAPOX/XELOX FOLFOXIRI Cave: Toxizität

71 Palliative Chemotherapie: Neue zusätzliche Substanzen Angiogenese-Hemmung Bevacizumab (Avastin R ): AK gegen VEGF Hemmung des EGF-Rezeptors Cetuximab (Erbitux R ) Panitumumab (Vectibix R ) Beide nur wirksam bei Fehlen einer k- Ras Mutation

72 Second line Therapie Sequenz RR (%) TTP (Mon.) ÜL (Mon.) FOLFIRI FOLFOX 56% 15% 8,5 21,5 FOLFOX FOLFIRI 54% 4% 8,0 20,6 Keine therapeutische Reihenfolge festgelegt Tournigand et al: JCO 2004

73 Lokoregionäre Therapie bei Lebermetastasen Regionäre Chemotherapie 5-FU/FS via A. hepatica vs. konventionelle Applikation n = 168; medianes Überleben 18,7 vs. 17,6 Monate Lorenz et al: J Clin Oncol 2000 Interstitielle Thermotherapie (MR-gesteuert) n = 646 (360 KRK); 1829 Metastasen Metastasen < 5 cm Medianes Überleben 45 Monate Keine direkten Vergleichsdaten vorliegend Mack, Vogl et al: Abdom Imaging 2001; 26: Leberteilresektion n = 376 mit R0 Resektion der Lebermetastasen 5-J-Überleben 39% (teilweise besser) Kemeny et al: NEJM J-Überleben durch (lokoreg.) Chemotherapie zu verbessern Scheele et al: Swiss Surg 1996; Suppl 4: 4-17

74 Evolution der Therapie des kolorektalen Karzinoms 5-FU Kombination von 5-FU mit FS Capecitabine (Xeloda ) Bevacizumab (Avastin ) Oxaliplatin Panitumumab (Vectibix ) Cetuximab, Panitumumab nur bei ki-ras Wildtyp Irinotecan (Campto ) Cetuximab (Erbitux )

75 First-Line Line-Therapie des mkrk: von Mono- zu Kombinationstherapien Monate 30 Medianes Gesamtüberleben (OS) BSC 5-FU Irinotecan Capecitabine BSC: best supportive care (palliative Therapie) Oxaliplatin Bevacizumab

76 Schlussfolgerungen Kolorektales Karzinom: zweithäufigste Malignom-Todesursache Test auf verstecktes Blut und Endoskopie: Effektives Screening-Verfahren Regelmäßiges endoskopisches Überwachungsprogramm bei Patienten mit erhöhtem Risiko! Endoskopische Polypektomie: Effektive Karzinom-Prophylaxe Therapie des kolorektalen Karzinoms: Primär chirurgisch (Rektum: multimodale Therapie: Radiochemotherapie) Adjuvante Therapie mit 5-FU/Folinsäure & Oxaliplatin: Verlängert Überlebenszeit im Stadium Dukes C Palliative Chemotherapie: Verlängert Überlebenszeit Standardtherapie: FOLFIRI oder FOLFOX + Biologicals

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78 Kolondivertikel

79 Divertikulitis

80 Rezidivierende Divertikulitis Therapie: Erneut konservativ Nach wievieltem Schub Operation?

81 Akute Divertikulitis Diagnose: Computertomographie Therapie: Bei fehlender Komplikation (z.b. Perforation) Nahrungskarenz & Antibiotika (z.b. Metronidazol)

82 ?

83 !

84 Infektiöse Kolitis - CMV

85 Infektiöse Kolitis: Salmonellen, Costridium difficile

86 GvHK des Kolons

87 Ischämische Kolitis

88 Angiodysplasie Mit Mit Zoom --Koloskop

89 Mechanische LäsionenL Schwere nekrotisierende Kolitis Kolitis durch durch Darmrohr bei bei psychiatr. Pat. Pat. mit mit Obstipation Geringe Läsionen bei bei der der gleichen Patientin

90 Hämorrhoiden Inversion

91 Ligatur Hämorrhoiden - Rektumvarizen Ligatur 1 Woche Woche nach nach Ligatur

92 Kavernöses Hämangiom des Rektums Dünnstellen

93 Fremdkörper rper im Kolon Untersucher: Dr. Dr. Hans Bödeker