Kumulative Inaugural Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr - Universität Bochum

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1 Aus der Neurologischen Klinik der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Universitätsklinik der Ruhr Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. J. - P. Malin Disinhibierte Amplituden des Medianus - SEP - R als neurophysiologisches Korrelat einer rtms induzierten Exzitabilitätssteigerung des somatosensorischen Kortex Kumulative Inaugural Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr - Universität Bochum Vorgelegt von Dipl. - Ing. Michael Becker aus Witten 2005

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. M. Tegenthoff Korreferenten: Prof. Dr. rer. nat. K. Funke Priv. Doz. Dr. med. M. R. H. Haupts Tag der mündlichen Prüfung:

3 Meinen Eltern, meiner Frau und meinen Kindern gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG Kortikale Plastizität Transkranielle Magnetstimulation (TMS) Physikalische Grundlagen der TMS Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rtms) Somatosensibel evozierte Potentiale Problemstellung METHODIK Probanden Ableitung des Medianus - SEP Applikation der rtms Versuchsablauf Datenauswertung und statistische Verfahren Statistische Verfahren ERGEBNISSE Darstellung der individuellen Quelldaten Betrachtung der Mittelwerte / Gruppeneffekte DISKUSSION Veränderungen kortikaler Exzitabilität rtms über dem primär sensiblen Kortex Interindividuelle Schwankungen der Suppression nach rtms ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK...36

5 6 LITERATURVERZEICHNIS ANHANG...44 DANKSAGUNG...45 LEBENSLAUF...46 EINBINDUNG DER VERÖFFENTLICHUNG...47

6 Abkürzungsverzeichnis σ A CT E EEG ERP FDI fmri Nabla, Differentialoperator Leitwert Ampere Computertomographie Elektrisches Feld Elektroencephalographie Ereigniskorrelierte evozierte Potentiale Flexor digitorum interosseos I Funktionelle Magnetresonanztomographie Hz Hertz, 1/s ISI ICI J MEG MRI MT NMDA PET rtms SEP SEP-R SD SI right_if SI LINKS TES TMS Interstimulusintervall bei der psep-ableitung in ms Intracortical inhibition Stromdichte Magnetencephalographie Magnetresonanztomographie (Magnetic resonance imaging) Motorische Ruheschwelle ( motor threshold) N - methyl - D - aspartate Positronenemissionstomographie Repetitive Transkranielle Magnetstimulation Somatosensibel evozierte Potentiale Somatosensibel evozierte Potentiale - Recovery, (synonym: paired SEP, psep) Standardabweichung Lokalisation des Repräsentationsfeld des Indexfingers (rechts) im primär somatosensorischen Kortex Primär somatosensorischer Kortex linkshemisphärisch (entsprechend SI RECHTS : rechtshemisphärisch) Transkranielle elektrische Stimulation Transkranielle Magnetstimulation

7 1. Einleitung 1 Einleitung 1.1 Kortikale Plastizität Die anatomisch - morphologische Auffassung des menschlichen Gehirns um 1950 [48] war mit unveränderlichen kortikalen Repräsentationsarealen verbunden, die als Grundlage einer stabilen Wahrnehmung galten. Das Modell konnte jedoch nicht die enormen funktionellen Verbesserungen und Reorganisationsprozesse der Patienten nach ZNS - Verletzungen oder cerebralen Ischämien erklären, so dass sich nachfolgend, um die oben geschilderten dynamischen Aspekte zu erfassen, der Begriff der kortikalen Plastizität etablierte [8, 9]. Es entwickelten sich verschiedene Modelle zur Erklärung dynamischer Reorganisationsvorgänge des ZNS. In Anlehnung an die Entwicklung des menschlichen Gehirns im Säuglingsalter und durch Beobachtung der strukturellen Umbauprozesse nach Deafferentierung im peripheren und zentralen Nervensystem wurde der Begriff des Sprouting [11, 49] geprägt. Dieses Modell vermochte jedoch nicht die zeitnahen dynamischen Veränderungen, die beispielsweise schon Minuten oder Stunden nach einer frischen Läsion des ZNS auftreten können, erklären. Rasche plastische Umbauvorgänge wie sie beispielsweise als Folge von Immobilisation, Übung und Gebrauch trainierter Motorik, peripherer sensorischer Stimulation oder gesteigerter Perzeption und Kognition auftreten, zeigen sich in zahlreichen neurophysiologisch messbaren Veränderungen, z.b. in Variationen der Ausdehnung und Lokalisation eines betrachteten kortikalen Areals [72]. Erforderlich für schnelle dynamische Reorganisationsprozesse des ZNS sind nach heutigem Wissensstand Veränderungen von Exzitation, Fazilitierung und Inhibition kortikaler Areale oder Funktionssysteme. Für diese Reorganisationsprozesse sind neben den determinierenden Eingangssignalen, z.b. beim perzeptuellen Lernen die Hebb`sche Koaktivierung [23], besonders auch die Interaktionen zwischen Neurotransmittern und neuronalen Zellrezeptoren sowie pharmakologische Einflüsse [74, 14] verantwortlich. Dabei ist insbesondere die Aktivierung von NMDA Rezeptoren durch Glutamat für eine gesteigerte synaptische Effizienz verantwortlich und begünstigt somit kortikale Reorganisationstendenzen. GABAerge Mechanismen hingegen stabilisieren eher repräsentative kortikale Felder und wirken plastischen kortikalen Veränderungen entgegen [24, 65]. 7

8 1. Einleitung Die Mechanismen der kortikalen Reorganisation werden auf verschiedenen Ebenen diskutiert. Diese reichen von der molekularen Ebene im Bereich der Synapse eines Neurons über die Betrachtung einer einzelnen Zelle bis hin zur Gesamtbeobachtung von Zellverbänden einzelner funktioneller Systeme innerhalb des zentralen Nervensystems. Während die Untersuchungen auf zellulärer Ebene oft auf experimentellen Tierstudien basieren, kann die kortikale Plastizität funktioneller Systeme auch zusätzlich mit verschiedenen neurophysiologischen Verfahren und nichtinvasiven bildgebenden Techniken am Menschen erforscht werden [62]. In Abb. 1 werden verschiedene dieser technischen Methoden zur Erfassung der kortikalen Plastizität hinsichtlich des räumlichen und zeitlichen Auflösungsvermögens sowie der Fähigkeit, mit dynamischen kortikalen Abb. 1: Instrumente zur Untersuchung kortikaler Plastizität [68] Die Abbildung illustriert verschiedene Ebenen und Untersuchungsmethoden der kortikalen Plastizität. TMS und rtms können zusätzlich plastische Veränderungen in kortikalen Arealen und funktionellen Systemen hervorrufen. Reorganisationsprozessen zu interferieren, dargestellt. Während die Neuroimaging - Verfahren fmri und PET eine hohe Korrelation zwischen physischen bzw. kognitiven Ereignisse zur Lokalisation anatomischer Substrate bieten, kann insbesondere die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bei ähnlicher räumlicher Auflösung zusätzlich mit zerebralen Informationsprozessen interferieren [68]. Wie lange die plastischen Veränderungen durch rtms andauern und wie man sie mit rtms erreicht, sind Gegenstand aktueller Studien und auch Thema der vorliegenden Arbeit. 8

9 1. Einleitung 1.2 Transkranielle Magnetstimulation (TMS) Bereits 1875 untersuchte Ferrier die Auswirkungen einer elektrischen Stimulation des Gehirns bei Hunden und Affen durch direktes Anbringen von Elektroden (TES) im Bereich des Kortex. D`Arsonval präsentierte 1896 den ersten Bericht über induzierte Phosphene durch magnetische Stimulation der Retina des Menschen. Der Arbeitsgruppe um Barker gelang es 1985, im Bereich des menschlichen Kortex einen Strom über ein Magnetfeld zu induzieren und somit eine - im Gegensatz zur TES - schmerzfreie, sichere, nicht - invasive elektrische Stimulation zu erreichen. In der Weiterentwicklung der TMS berichteten Amassian et al erstmals 1989 über die Möglichkeit, gezielte virtuelle Läsionen des motorischen und des visuellen Kortex durch TMS hervorrufen zu können Physikalische Grundlagen der TMS Neuronale Zellen können durch ein appliziertes elektrisches Feld E stimuliert werden. Dabei bewirkt E definitionsgemäß eine in Feldrichtung verlaufende Verschiebung positiver elektrischer Ladungen entlang der elektrischen Feldlinien. Verläuft das E - Feld im menschlichen Gewebe, resultiert eine intra - und extrazelluläre Ladungsverschiebung. Ob das elektrische Feld E eine Hyperpolarisation oder Depolarisation eines Axons bewirkt, hängt von der Ladungsverteilung entlang des Axons ab [45]. Diese wird durch die Aktivierungsfunktion [6, 7, siehe Formel 1] näher charakterisiert. Dabei wird die Änderung des E - Feldes entlang eines Axons, dessen räumlicher Verlauf vereinfachend (siehe auch Abb. 2) ab dem Abszissenpunkt δ durch die Funktion v = f(u) beschrieben wird, festgelegt [1]. Das E - Feld ist hierbei als eindimensionales, in X - Richtung verlaufendes, nicht konstantes Feld angesetzt worden. Es wird deutlich, dass die Aktivierung, die zur Hyperpolarisation oder Depolarisation des Axons führt, einerseits, gemäß T 1, von der Veränderung des E - Feldes entlang des Axons abhängig ist und andererseits, entsprechend T 2, durch den Verlauf des Axons dv selbst im E-Feld bestimmt wird. Für den Sonderfall eines gerade verlaufenden Axons mit = 0 du wird T1=1 und T2=0. Zur Aktivierungsfunktion trägt dann nur die Ableitung des E - Feldes in Verlaufsrichtung des Axons bei. Im Fall eines Axonendes wird die Ableitung der nicht stetig verlaufenden Funktion f(u) groß, so dass T1 vernachlässigbar wird und allein T2 zur Aktivierung und somit zur Depolarisation des Axons beiträgt. 9

10 1. Einleitung Das Modell beschreibt vereinfachend die prinzipiellen Mechanismen, die durch die E Feld Komponente entlang eines Axonabschnitts zur Depolarisation beitragen. Abb. 2: Magnetische Stimulation eines gebogenen Axons [modifiziert nach 1] de dl l 2 1 de x = E 2 2 x Formel 1: Aktivierungsfunktion [1] 2 dv 1 + du T 1 dx dv du 2 d v du dv 1 + du T 2 dl = Axonabschnitt dl, El = E in Richtung des Axonabschnitts dl Ex= E in x-richtung du = Komponente von dl in x-richtung v = f(u), Verlauf des Axons δ = geradliniger Verlauf des Axons Überdies entstehen Depolarisationen durch transversale E-Feldkomponenten, die im Vergleich zu den oben dargestellten Effekten in longitudinaler Richtung des Axons eine untergeordnete Rolle spielen [56]. Abb. 3 fasst die Effekte, bei denen ein E - Feld zur Depolarisation eines Axons führt, zusammen: Abb. 3: Depolarisation eines Axons durch verschiedene, extern applizierte elektrische Felder [56] D = Depolarisation, H = Hyperpolarisation. (a) keine Depolarisation, (b) Aktivierung durch 0, (c) gebogenes l Axon im konstanten E - Feld, (d) E - Feld senkrecht zur Axonmembrane, (e) Ende des Axons im homogenen E - Feld 10 E l

11 1. Einleitung Bei der TMS basiert das primäre intrakranielle elektrische Feld E auf dem Prinzip der elektromagnetischen Induktion (1831 Faraday [39]). Ein zeitveränderliches magnetisches Feld B ruft ein elektrisches Feld E hervor. In Differenzialschreibweise lautet das Faraday sche Gesetz: E = B t Formel 2: Faraday`sche Gesetz Das B - Feld wird durch eine stromdurchflossene Spule, die über dem Kopf des Probanden positioniert wird, hervorgerufen. Prinzipiell kann es mit dem Biot - Savart schen Gesetz [39] berechnet werden. Das dreidimensionale Feld hängt von der Geometrie der Spule und dem Stromfluss in der Spule ab. Zur Erzeugung des Magnetfeldes werden Stromquellen mit einer max. Stromstärke bis 10 ka verwendet, die Magnetfelder bis 2.5 T erzeugen. Wegen der ohmschen Verlustleistung (Widerstand ca 50 m Ω ) der Spule muss, besonders bei wiederholter (repetitiver) Anwendung der TMS, die Spule gekühlt werden. Intrakraniell resultiert nach Formel 2 primär ein dem ursprünglichen Stromfluss der Spule entgegengesetztes E - Feld [Abb. 4]. Sekundär entsteht außerdem wegen der unterschiedlichen Leitwerte der Oberflächenstrukturen des Kopfes ein Feld aufgrund lokaler Ladungsverschiebungen. Wegen des nur geringen Anteils am resultierenden Gesamtfeld, der schwierig zu bestimmenden, interindividuell verschiedenen Leitwerte an der Kopfoberfläche und des aufwendigen Algorithmus zur Berechnung der sekundär induzierten elektrischen Felder, werden die sekundären Komponenten Abb. 4: Das resultierende E - Feld entsteht durch Superposition des primären, magnetisch induzierten, und sekundären, durch Ladungsverschiebungen an der Kopfoberfläche entstehenden, E - Feldes [55]. 11

12 1. Einleitung des E - Feldes in der Praxis nicht mitberücksichtigt [15]. Nach Abschätzungen, basierend auf der rechnergestützten numerischen Analyse der E - Feldverteilung ist der resultierende Betrag des Gesamtfeldes, je nach Spulenpositionierung durch die sekundären Feldkomponenten an der Kopfoberfläche um maximal bis zu 30 % vermindert. Der Einfluss der sekundären E - Felder wird durch eine tangential zur Kopfoberfläche positionierte Spule minimiert [53] Die Feldform der am häufigsten verwendeten achtförmigen Spule erzeugt intrakraniell ein primäres E - Feld, das aufgrund der geometrischen Anordnung der stromführenden Leiter ein kortikales Areal von ca. 3-4 cm 2 aktiviert. Die im Vergleich zur Rundspule gute Fokussierung wird durch den prinzipiellen Verlauf des E - Feldes einer 8-förmigen Spule mit schmalem absoluten Maximum unterhalb der Verbindung der beiden kreisförmigen Leiter ermöglicht. Abb. 5: Primäres E-Feld einer achtförmigen Spule [nach 55] Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rtms) Pascual - Leone beschrieb 1994 erstmals die repetitive TMS im Sinne einer Impulsfolge mehrer TMS - Einzelreizungen und demonstrierte durch Applikation von rtms über dem okzipitalen Kortex eine passagere, reversible, visuelle Auslöschung im Sinne einer virtuellen Läsion. Aktuell wird die TMS und rtms in der klinischen Neurophysiologie, Neurologie und Psychiatrie auch als Instrument zur Beurteilung der durch rtms gezielt induzierten, kortikalen plastischen Veränderungen eingesetzt 12

13 1. Einleitung [68, 29]. Andererseits erprobt man rtms bereits bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen als Therapieoption. Seit 1996 zeichnen sich insbesondere Therapieoptionen der rtms zur Behandlung der Depression ab [21, 18, 40]. Weitere Leiden auf neurologischem Fachgebiet, wie z. B. M. Parkinson [36] und Dystonieformen [71] sind derzeit Thema weiterführender Untersuchungen. Mehrere Parameter beeinflussen die plastischen Veränderungen durch rtms: Das ursächliche intrakranielle magnetische Feld trägt auf oben geschilderte Art und Weise [Kap.1.2.1] zur Depolarisation von Neuronen bei. Da die absolute Feldverteilung in der Praxis nicht kalkulierbar ist, bezieht man sich zur Beschreibung der Stimulationsintensität oft auf die motorische Ruheschwelle (MT), die experimentell bestimmt wird: MT ist definiert als die kleinste Intensität,die bei MEP - Stimulation des kortikalen Repräsentationsfeldes des Zielmuskels in 5 von 10 Versuchen eine motorische Antwortamplitude von mindestens 50 µv bewirkt [29]. Bei rtms - Applikationen mit einer Intensität von mehr als 100 % der MT handelt es sich um eine Stimulation hoher Intensität ( high intensity stimulation ). Bei Reizstärken unter MT spricht man auch von einer unterschwelligen Stimulation. [62] Die Dauer der Stimulation, bzw. die Anzahl applizierter Einzelreize, die oft fraktioniert in mehreren Abschnitten (Sessions) appliziert wird, ist ein weiterer, entscheidender Faktor. Es zeigte sich in mehreren Studien, dass die Stimulationsdauer wesentlich für die anhaltende Wirkung der rtms - induzierten plastischen Veränderungen verantwortlich ist [68, 47]. Die Stimulationsfrequenz entscheidet wahrscheinlich über eine exzitatorische oder inhibitorische plastische kortikale Veränderung [68, 29]. Der Begriff hochfrequente rtms Stimulation beschreibt Stimulationsfrequenzen, die größer oder gleich 5 Hz sind. Von niederfrequenter rtms spricht man, wenn Frequenzen um 1Hz benutzt werden. Die niederfrequente rtms bewirkt im Allgemeinen eine Suppression der kortikalen Exzitabilität [62]. Hochfrequente rtms, besonders in Kombination mit einer hohen Stimulationsintensität, führt zu fazilitierenden kortikalen Effekten [47, 62, 51,], die auch nach der rtms Anwendung noch persistieren können. Beispielsweise gelang es Peinemann et al [47] mit Hilfe des MEP Doppelstimulationsparadigmas [29], die Reduktion intrakortikaler Inhibition (ICI) durch Anwendung von hochfrequenter (5Hz) rtms nachzuweisen. Die sonst im Rahmen des Doppelstimulationsparadigmas verminderten MEP - Amplituden bei Interstimulsintervallen von 1 bis 3 ms nahmen nach Applikation von 1250 rtms Impulsen über dem korrespondierenden primär 13

14 1. Einleitung motorischen Kortex signifikant um ca. 30% zu. Die Amplitudenzunahme ließ sich auch nach abgeschlossener rtms - Anwendung weiterhin für 10 min. nachweisen. Das Ergebnis belegt einen für Minuten weiter bestehenden neuromodulatorischen Effekt hochfrequenter rtms im Bereich des primär motorischen Kortex im Sinne einer Fazilitierung. Wenngleich das Gruppenergebnis aller untersuchten Probanden statistisch signifikant dargestellt werden konnte, bestanden innerhalb der Versuchsgruppe erhebliche interindividuelle Unterschiede bzgl. der plastischen Veränderungen. Die Suppression der Inhibition blieb bei 2 der 13 untersuchten gesunden Probanden sogar vollständig aus. Individuell unterschiedliche Ausprägungen bzw. ein Ausbleiben der plastischen Veränderungen nach rtms zeigen sich auch in zahlreichen anderen Studien, die neuromodulatorische Effekte nach einer rtms - Anwendung im Bereich des primär somatomotorischen Kortex untersucht haben. Eine Reduktion der inhibitorischen Verbindungen bzw. die Verstärkung exzitatorischer Neuronenverbände durch hochfrequente rtms wurde jedoch prinzipiell über den Gruppeneffekt in allen Studien bestätigt [64, 41, 43, 13, 12, 33]. Zur weiteren Beurteilung der dynamischen kortikalen Prozesse nach rtms wurden ergänzend Verfahren funktioneller Bildgebung ( Neuroimaging Verfahren ) verwendet [42, 63, 19]. Die Ergebnisse bestätigten durch weitere physiologische Korrelate (PET erhöhter Glukosemetabolismus, fmri vermehrter Sauerstoffumsatz) den lokalen Effekt hochfrequenter rtms. In PET Studien [46], bei denen die kortikale Aktivität nach rtms - Applikation gemessen wurde, zeigte sich erwartungsgemäß nach hochfrequenter rtms eine vermehrte Aktivität in dem kortikalen Areal, das unter der Spule lag und somit direkt elektrisch erregt wurde. Zusätzlich konnte aber auch an weiter entfernt gelegenen, durch neuronale Strukturen mit dem unmittelbar erregten Areal anatomisch verbundenen, Kortexbereichen eine erhöhte neuronale Aktivität festgestellt werden. Der Vergleich von aktivierten cerebralen Strukturen nach rtms - Stimulation mit kortikalen Arealen, die durch entsprechende willkürliche Bewegung Aktivität präsentierten, zeigte [63], dass in beiden Fällen dieselben anatomischen kortikalen Strukturen aktiviert wurden. Die rtms ist somit in Verbindung mit der funktionellen Bildgebung ein Instrument zur Erforschung miteinander verbundener Hirnareale im Sinne von funktionellen neuronalen Einheiten ( functional connectivity ). Zelluläre Mechanismen, auf denen die anhaltenden kortikalen rtms - induzierten plastischen Effekte basieren, sind noch nicht vollständig erklärt. Der in Kap. 1 geschilderte Einfluss des exzitatorischen, die synaptische Effizienz fördernden Neurotransmitters Glutamat und die antagonistisch wirkenden GABAergen Mechanismen werden in der Literatur als Ursache der rtms - induzierten kortikalen 14

15 1. Einleitung Veränderungen mehrfach erwähnt [62, 47, 51]. Die Begriffe Long - term - potentiation und Long term - depression, welche die länger anhaltenden plastischen kortikalen Veränderung, wie sie durch rtms induziert werden, beschreiben, werden außerdem auch im Rahmen von möglicher Gen - Induktion [22, 26] und einer veränderten Freisetzung von Neuromodulatoren wie z.b. Monoaminen und Vasopressin [50], diskutiert. Aktuell arbeitet man daran, neurobiologische Prinzipien der durch rtms vermittelten kortikalen Plastizität weiter zu erforschen [10]. 1.3 Somatosensibel evozierte Potentiale In dieser Arbeit werden die für Minuten persistierenden, durch rtms induzierten, plastischen kortikalen Veränderungen des somatosensorischen Systems der Hand mit Hilfe eines sensiblen Doppelstimulationsprotokolls (SEP - R) untersucht. Dabei wird der Nervenstamm des N. medianus elektrisch stimuliert. Das Signal nimmt den folgenden Verlauf [75]: Im Spinalganglion erfolgt die Weiterschaltung des von den Rezeptororganen aufgenommenen Impulses zum Hinterstrang des Rückenmarks. Die erste Synapse bilden die Hinterstrangkerne der Medulla oblongata (Nucleus cuneatus für die cervicalen Segmente). Über den Lemniscus medialis kreuzt der Verlauf der sensiblen Leitungsbahn zur kontralateralen Seite. Der Nucleus ventralis posterolateralis des Thalamus ist die zweite Synapse. Von dort projizieren sich über den Tractus thalamocorticalis die Afferenzen [44, Abb. 6] auf den primären und sekundären somatosensorischen Kortex S I (Gyrus postcentralis) bzw. S II (kranialer Anteil des Sulcus lateralis), der dritten Synapse. Damit wird die gesamte Körperoberfläche einer Körperhemisphäre somatotop gegliedert auf das kontralaterale Kortexareal S I abgebildet [44]. Die Somatotopie in S II ist weniger stark ausgeprägt und zum Teil bilateral angelegt. Mit Hilfe der somatosensibel evozierten Potentiale (SEP) ist es möglich, nicht - invasiv hirnelektrische Aktivität, induziert durch periphere Nervenstimulation, zu messen. Beim Medianus - SEP wird durch elektrische Reizung des Nervenstammes am Handgelenk ein überschwelliger sensibler Reiz appliziert. Nach Filterung und Integration in den zwischengeschalteten Synapsen (s. o.) gelangt der afferente Impuls zum primär somatosensorischen Kortex. Im Tierexperiment konnte nachgewiesen werden, dass die an der Kopfhaut ableitbaren Potentiale durch postsynaptische 15

16 1. Einleitung kortikale Potentiale entstehen und die Aktionspotentiale nur eine sekundäre Bedeutung haben [17]. Wegen der komplexen räumlichen Anordnung der elektrisch erregten kortikalen Strukturen stellt das an zwei Punkten abgeleitet Potential eine skalare Größe des eigentlich räumlich intrakraniell verlaufenden elektrischen Potentialverlaufes dar. Die gemessenen SEP - Amplituden entsprechen daher der Projektion des resultierenden Gesamtvektors auf die Ebene, die durch die Elektroden aufgespannt wird, und sie sind damit abhängig von der Größe des elektrisch aktiven kortikalen Areals. Durch wiederholte Ableitung der Antwortamplituden und nachfolgender Bildung der Mittelwerte ( Averagen ) werden Störgrößen und zufällige Potentialveränderungen minimiert [61]. Es konnte bereits 1983 gezeigt werden, dass einzelnen Potentialkomponenten eines Medianus - SEP [Abb. 7] verschiedene anatomische Strukturen zugeordnet werden können. Das als N 20 Abb. 6: Tractus Thalamocorticalis und sensomotorischer Kortex [nach 44] (synonym N1) bezeichnete Maximum resultiert aus der Projektion eines tangential orientierten elektrischen Dipols, dessen Ursprung Area 3b ist. P 25 entsteht aus der vektoriellen Summe eines aus der Area 3b resultierenden und eines zweiten, radial orientierten Dipols mit Ursprung in Area1 [32, 3], [Abb. 6]. Die Potentialkomponente N P [Abb. 7] repräsentiert daher zusammenfassend die in Area 3b und Area1 gemessene elektrische Entladung infolge der peripheren Reizung [73, 3] und wird auch 16

17 1. Einleitung kortikaler Primärkomplex genannt [2]. Die in Bezug auf den Reiz späten Potentiale P40, N65 unterliegen einer breiten inter - und intraindividuellen Variabilität, weil sie von der Aufmerksamkeitsschwelle des Probanden abhängen [61, 31]. Daher werden sie in dieser Arbeit nicht berücksichtigt. Abb. 7:Medianus - SEP einer gesunden Person [nach 31] Die SEP - Doppelstimulationstechnik (SEP - R, psep) wurde erstmals 1963 zur Erforschung der Dynamik kortikaler Signalverarbeitung im somatosensiblen Kortex angewandt [58]. Dabei werden im Gegensatz zum oben beschriebenen SEP zwei periphere Reize in einem definierten Abstand (ISI) appliziert und nachfolgend die kortikalen Antwortpotentiale des primären SEP (R 1 ) und des SEP-R (R 2 ) verglichen. Die Ableittechnik entspricht der oben geschilderten Vorgehensweise beim Medianus - SEP. Die Ergebnisse wurden zunächst von Shagass und Schwartz für gesunde Normalpersonen beschrieben. Es zeigte sich in Abhängigkeit des Interstimulusintervalls ein deutlicher Unterschied der Amplitudenverhältnisse zwischen R 1 und R 2, der sowohl interindividuell als auch intraindividuell variierte. Für das in dieser Arbeit wichtige Potential N P ergaben sich die folgenden Beobachtungen [61]: Für ISI von 0 bis 20 ms war bei stark alternierenden Schwankungen des Amplitudenverhältnisses R 2 /R 1 kein erkennbarer funktionaler Zusammenhang feststellbar [Abb. 8A]. Im Intervall zwischen 20 und 40 ms zeigte sich jedoch regelmäßig, wenn auch interindividuell unterschiedlich ausgeprägt, eine Amplitudenminderung des N P in R , die durch eine kortikale Inhibition (siehe Kap1.1 u ) erklärt wurde. Für Werte größer als 40 ms auf der Abszisse zeigt sowohl die Recovery - Funktion für eine einzelne Normalperson [Abb. 8A] als auch die Graphik [Abb. 8B], in der Daten von 10 gesunden Probanden zusammengefasst wurden, einen weitgehend stetigen 17

18 1. Einleitung Abb. 8 Recovery-Function R2/R1 des Potentials N P Diagramm (A): Amplitudenverhältnis einer einzigen Normalperson [nach 61]. Das schraffierte Areal in (B) stellt den Mittelwert ± 1 SD bei 10 gesunden Probanden dar [nach 27]. Man erkennt in beiden Diagrammen die Amplitudenreduktion im Bereich ms als Korrelat der kortikalen Inhibition. Die Kurven in B stellen Daten von Chorea Huntington Patienten (fett gedruckte Symbole) und Krankheiten, z.b. cerebraler Insult, die mit niedrigen SEP- Amplituden assoziiert sind (fein gedruckte Kurven), dar. Die vertikale, unterbrochene Linie markiert ein ISI von 30ms. Anstieg und bei einem ISI von ca. 100ms ist keine nennenswerte Amplitudenminderung mehr im Sinne einer kortikalen Inhibition messbar [67, 27, 37]. Die Latenz N 20 ist unabhängig vom ISI. P 25 und N 33 sind bei kleinen ISI deutlich um bis zu 5ms vergrößert, um sich mit ansteigenden ISI zu normalisieren. Für Werte größer als 20 ms treten auch hier keine Unterschiede mehr zwischen den Einzellatenzen in R 1 und R 2 auf [61]. Die klinischen Untersuchungen mit dem sensiblen Doppelstimulationsparadigma zeigten disinhibierte SEP - R als Ausdruck einer supprimierten kortikalen Inhibition bei verschiedenen Patientengruppen: Bei Leiden mit primär alterierten kortiko - kortikalen inhibitorischen Verbindungen, wie z.b. der kortikalen (Reflex-) Myoklonie [59], aber auch bei Erkrankungen mit Substanzdefekten der subkortikalen weißen Substanz, z.b. M. Binswanger, treten disinhibierte N P Potentiale im SEP - R auf. Die Veränderungen bei M. Binswanger werden durch eine Dysregulation des Kortex wegen einer verminderten Inhibition des Kortex über supprimierte thalamokortikale Feed Back - Mechanismen erklärt [67, 38, 2]. Analog zu den Mechanismen bei M. Binswanger werden bei Patienten mit Chorea Huntington [Abb. 8B] subkortikale Alterationen des Striatums, die thalamokortikale Regelkreise beeinflussen, als 18

19 1. Einleitung Ursache verminderter N P Amplituden im SEP beschrieben. Die relative Amplitudenzunahme im SEP - R wird daher als Modulation des Striatums durch den ersten konditionierenden Stimulus gesehen [27]. Auch bei der Myotonen Muskeldystrophie wurde, bedingt durch eine veränderte Na + /K + - ATPase Aktivität, die eine Übererregbarkeit des Kortex auf zellulärer Ebene bewirkt, eine Verminderung der kortikalen Inhibition im SEP - R festgestellt [37]. Eine Abnahme der N P Amplitude, die durch zerebrale Substanzdefekte (z.b. Cerebraler Insult, Hirntumoren) bedingt [Abb. 8B] ist, zeigt im SEP - R dann keine Amplitudenzunahme oder Normalisierung (wie bei Patienten mit Chorea Huntington), wenn kortikale Areale oder thalamokortikale Feed Back - Mechanismen so schwer betroffen sind, dass kein neuromodulatorischer Effekt mehr durch den konditionierenden ersten Stimulus erzielt wird [27]. 1.4 Problemstellung In mehreren Studien, [47, 16] konnte gezeigt werden, dass repetitive Transkranielle Magnetstimulation in Abhängigkeit von den gewählten Stimulationsparametern die kortikale Signalverarbeitung beeinflussen kann. Bei Studien mit dem motorischen Doppelstimulationsparadigma [30] hielten die Effekte der rtms auch nach abgeschlossener rtms - Anwendung für 10 min. weiter an. Erste Therapierfolge der rtms bei Patienten mit Depression [21, 18, 40] bestätigen eine persistierende Wirkung der rtms auf kortikale Prozesse. Es haben sich nur wenige Arbeiten [51, 52, 16, 28] mit dem Einfluss der rtms auf den primär somatosensorischen Kortex befasst, weil unter anderem plastische Veränderungen hier schwieriger messbar sind, und Studien oft von subjektiven Angaben des Patienten mit beeinflusst werden[10]. Es konnte bisher mittels psychophysikalischer Testung (Zweipunkt - Diskrimination der Fingerbeere) gezeigt werden, dass die Anwendung hochfrequenter 5Hz - rtms über dem primär sensorischen Kortex zu einer Verbesserung der Zweipunkte - Diskrimination, auch 15 min. nach abgeschlossener rtms - Applikation, führt [51]. In dieser Arbeit soll mit Hilfe des SEP R - Protokolls (siehe Kap. 1.3), das Aussagen über die Suppression kortikaler Inhibition des primär somatosensiblen Kortex zulässt, kortikale Exzitabilität, welche die Grundlage plastischer Veränderungen darstellt, direkt gemessen werden. 19

20 2. Methodik 2 Methodik 2.1 Probanden Es wurden 13 rechtshändige, neurologisch und psychiatrisch unauffällige Personen im Alter von Jahren getestet (8 weiblich, mittleres Alter 29 Jahre). Die Studie wurde von der Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum genehmigt und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (1964) durchgeführt. Wir vergewisserten uns insbesondere, um rtms - induzierte unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden, dass die rtms unter Berücksichtigung der Leitlinien zur Anwendung von rtms [70] appliziert wurde. Es wurden daher explizit die folgenden Ausschlusskriterien überprüft: Schwangerschaft, Metall - Implantate im Bereich des Schädels, Herzschrittmacher bzw. kardiale Defibrillatoren, Patienten mit Migräne unter insuffizienter Therapie. Morphologische Alterationen des Gehirns (z.b. Zustand nach Schädel Hirn - Trauma, cerebraler Ischämien, intracranieller Blutung oder Zustand nach neurochirurgischer Intervention im Bereich des Neurocraniums). Da rtms tendenziell die cerebrale Krampfbereitschaft erhöht, mussten die Probanden zusätzlich folgende Bedingungen erfüllen: Keine zerebralen Krampfanfälle in der Vergangenheit, negative Familienanamnese (Angehörige ersten und zweiten Grades ) bezüglich konvulsiver Ereignisse, keine Einnahme von Medikamenten, welche die zerebrale Krampfschwelle vermindern. Die Probanden wurden zusätzlich darauf aufmerksam gemacht, dass aktuell keine anhaltenden unerwünschten Nebenwirkungen nach rtms bekannt sind und aufgrund der aktuellen Ergebnisse auch als unwahrscheinlich erachtet werden. Dennoch erklärten wir, dass prinzipiell noch unbekannte Nebenwirkungen nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden können. 2.2 Ableitung des Medianus - SEP Als Maß für die kortikalen Veränderungen im Bereich des primär sensiblen Kortex wurden die Amplitudenverhältnisse des N P Potentials bei der Ableitung der sensibel evozierten Potentiale nach peripherer Doppelstimulation des N. medianus herangezogen (siehe Kap1.3). Der N. medianus wurde genau deshalb ausgewählt, weil das sensible Versorgungsgebiet des 20

21 2. Methodik peripheren Nerven den Bereich des Zeigefingers mit einschließt und somit eine Beurteilung des relativ großen primär sensorischen kortikalen Repräsentationsfeldes des Indexfingers, über dem die rtms einseitig angewendet wurde, möglich ist. Um eine Suppression der Inhibition der N P durch hochfrequente rtms optimal messen zu können, entschieden wir uns für ein ISI von 30 ms, da hier die Amplitudenreduktion der Potentialkomponente die größte Ausprägung erwarten lässt [61, 27, Kap1.3]. Die Dauer des einzelnen peripheren Reizes betrug 0,2 ms [Abb. 9]. Die Stimulationsintensität wurde für alle Messungen auf das 2.5 fache der individuellen sensiblen Reizschwelle festgelegt. Wir applizierten den peripheren Reiz mit Hilfe eines Elektroden-Reizblocks über dem Verlauf des N. medianus am Handgelenk mit einer Wiederholungsfrequenz von 2Hz. Die Kathode war proximal lokalisiert und der Elektrodenabstand betrug 2cm. Der Reizblock hatte die korrekte Position, wenn der Proband bei minimaler Reizintensität Kribbelempfindungen in Daumen, Zeigefinger und Mittelfinger angab. Damit in Ausgangs- und Kontrollmessung die gleichen Randbedingungen vorherrschten, wurden die Elektrodenpositionen zusätzlich auf der Haut markiert. Abb. 9: Signalverlauf bei sensibler Doppelstimulation (SEP-R) des N. medianus (ISI=30 ms, Reizdauer=0,2 ms, Wiederholungsfrequenz = 2Hz (T=500ms) Die Probanden lagen bei der SEP-Ableitung mit geschlossenen Augen, entspannt, in bequemer Position in einem Untersuchungsstuhl. Zur bipolaren kortikalen Signalableitung wurden die Oberflächenelektroden (Silber, Ø= 5.mm), gemäß dem internationalen System [25], so angeordnet, dass die Referenzelektrode über Fz und die differente Elektrode über der jeweils kontralateralen Hemisphäre, entsprechend C3 bzw. C4 zu liegen kam. Insgesamt wurden pro Messung 400 Reize appliziert und die Antwortpotentiale der einzelnen Messungen (siehe Kap.1.3) arithmetisch numerisch gemittelt. Die Stimulation und Ableitung der evozierten Potentiale erfolgte mit einem konventionellen Neuropack 8 - Gerät (Nihon Koden, Bandpassfilter Hz, Empfindlichkeit: 2µV/DIV, Zeitfenster: 100ms bei 10ms/DIV). Zur weiteren Offline - Analyse wurden die Daten gespeichert und an einem handelsüblichen PC 21

22 2. Methodik weiterverarbeitet. Es wurden insbesondere die SEP - und SEP R - N P deren Relation zueinander jeweils vor und nach rtms - Anwendung weiter ausgewertet. -Amplituden und 2.3 Applikation der rtms Zur Erzeugung der hochfrequenten rtms wurde ein MAGSTIM Rapid Stimulator (MAGSTIM, Whiteland; Dyfed, UK) in Verbindung mit einer achtförmigen Spule verwendet. Der prinzipielle räumliche Verlauf des intrakraniell induzierten E - Feldes und dessen Wirkung auf neuronale Zellen wurde in Kap dargestellt. Die Versuchspersonen nahmen in einem komfortablem Stuhl Platz und wurden gebeten, sich zu entspannen und die Augen zu schließen. Zur korrekten und reproduzierbaren Positionierung der Spule trugen die Patienten eine mit einem Koordinatensystem (Rasterabstand 1cm, Ursprung Cz) versehene, am Kopf fixierte, Kopfbedeckung. Zunächst wurde das kortikale Repräsentationsareal des rechten M. interosseos I (FDI) bestimmt, indem wir von der theoretischen Lage (kontralateral, 5cm distal entfernt von Cz entlang des Sulcus centralis [51, 52]) in einem Areal von ca. 2x2cm nach dem Stimulationsort suchten, der bei kleinster magnetischer Reizstärke die höchsten motorischen Antwortpotentiale zeigte. Entsprechend Kap legten wir dann die motorische Ruheschwelle (MT) des FDI fest. Um die Spule so gut wie möglich über dem Repräsentationsfeld des Zeigefingers im linken primär sensorischen Kortex zu positionieren, orientierten wir uns an den von Maldjian et al [34] präsentierten Koordinaten. Wir führten die Spule ca. 2 cm in parasagittaler Richtung vom motorischen Repräsentationsareal des FDI nach dorsal zurück, bis die Patienten bei TMS - Einzelreizungen über kribbelnde Empfindungen im Bereich des linken Zeigefingers berichteten. Diese Position nannten wir SI right IF, und markierten sie anhand des Koordinatensystems der Kopfbedeckung als adäquaten Stimulationsort des primär sensorischen Kortex des rechten Zeigefingers. Nachfolgend konnte so dieselbe Spulenposition bei den rtms - Applikationen gut reproduziert werden. Wir wählten eine Stimulationsintensität von 90% der motorischen Ruheschwelle, um eine artifizielle Exzitation des primär sensorischen Kortex über eine mögliche Rückkopplung zwischen primär - sensorischem und motorischem System über eine Muskelkontraktion und konsekutive propriozeptive Afferenzen [31, 16] zu vermeiden. Durch eine simultane Ableitung eines Oberflächen - EMGs des FDI rechts konnten Muskelzuckungen während der rtms - Stimulation 22

23 2. Methodik weitgehend ausgeschlossen werden. Bei der rtms - Applikation wurde die Spule tangential mit dem Griff nach dorsal über SI right IF fixiert. Insgesamt wurde die rtms - Gesamtdosis von 2500 Einzelimpulsen im Rahmen eines zeitlich kaskadierten Schemas appliziert. Es wurde so eine sichere Anwendung der rtms [70] für den Probanden und eine Reduktion der thermischen Belastung der Stimulationsspule gewährleistet. Die insgesamt 2500 Einzelreize mit einer Frequenz von 5HZ wurden gleichmäßig auf zwei Sessions im Abstand von 45 min. aufgeteilt. [Abb. 10] Wir stimulierten SI right IF innerhalb der einzelnen Intervalle der rtms - Anwendung mit denselben Stimulationsparametern. 2.4 Versuchsablauf Zunächst führten wir als Ausgangsmessung vor der rtms - Stimulation auf jeder Seite die Messung der sensibel evozierten Potentiale nach peripherer Doppelstimulation des N. medianus (Kap.2.2) durch. Nachfolgend applizierten Abb. 10: Zeitliche Kaskadierung einer einzigen rtms - Session. wir (Kap. 2.3) fraktioniert die hochfrequente rtms über Die 1250 Einzelreize (Reizstärke R=90% von MT) pro Session wurden mit einer Frequenz von 5Hz (T=200ms) zeitlich gestaffelt in Gruppen, SI right_if. Eine Stunde nach Blöcken und Sessions appliziert. Zwischen den Gruppen pausiert die Abschluss der letzten rtms - rtms für fünf Sekunden, zwischen den Blöcken für eine Minute und Anwendung wurden zur Analyse zwischen den zwei Sessions für 45 Minuten. der veränderten intrakortikalen Exzitabilität im Bereich SI right_if erneut die evozierten Potentiale nach peripherer Doppelstimulation beidseits abgeleitet. Dabei wurden die bei der Ausgangsmessung verwendeten Stimulationsparameter der sensiblen peripheren Nervenreizung unverändert übernommen. Die Elektrodenpositionen der Reiz- und Ableitelektroden waren ebenfalls identisch, da die Positionen bei der Ausgangsmessung markiert worden waren. 23

24 2. Methodik 2.5 Datenauswertung und statistische Verfahren Zur Beurteilung von Veränderungen kortikaler Exzitabilität nach der rtms - Applikation über SI right_if wurden zunächst die absoluten Amplituden der N P Potentiale, im Folgenden abgekürzt mit A 1 bzw. A 2, (Abb. 11) und die relative Amplitudenänderung A A 2 Q = betrachtet. Die 1 normierte Amplitudenabnahme stellt ein relatives Maß für die kortikale Inhibition dar, die mit Hilfe einer einzigen sensiblen Doppelstimulation ermittelt wird: Abb. 11: A1 ist das N 20 P - Potential nach dem ersten 25 peripheren Reiz S1. A2, das Antwortpotential auf den Reiz S2, ist um das Interstimulusintervall (ISI=30 ms) verzögert und wegen der kortikalen Inhibition im Vergleich zu A1 vermindert. A1 A2 I = 100 = (1 Q) 100 Formel 3: Relative Inhibition der SEP - R Amplitude A2 A 1 Durch einen Vergleich zwischen der Inhibition vor und nach der rtms - Anwendung ergibt sich ein Maß für die Veränderungen im Sinne einer Suppression der Inhibition, die eine Stunde nach rtms noch nachweisbar sind. Sup = I PRE I POST % Formel 4: Suppression der Inhibition nach der rtms - Applikation Statistische Verfahren Der T - Test gewährleistet den statistischen Vergleich einer Messgröße der Probanden einer Gruppe mit sich selbst in Bezug auf den Seitenvergleich bzw. den Vorher Nachher Vergleich für verbundene Stichproben. Es wird die Nullhypothese H 0 kein Unterschied der Mittelwerte der Stichproben in dem untersuchten Merkmal auf einem 5% - Niveau geprüft. Beim Unterschreiten der 5% - Irrtumswahrscheinlichkeit gilt die Nullhypothese nicht; das Merkmal in den verglichenen Gruppen zeigt signifikante Unterschiede. 24

25 3. Ergebnisse 3 Ergebnisse Die fraktionierte Applikation von insgesamt 1250 Impulsen der 5HzrTMS wurde von allen Probanden gut toleriert und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. 3.1 Darstellung der individuellen Quelldaten Abb. 12 zeigt die Amplituden A1 und A2 (ISI = 30ms) eines repräsentativen Probanden (Kürzel: PH). Wegen der kortikalen Inhibition ist A2 im Vergleich zu A1 vermindert. rtms supprimiert die Inhibition auf der ipsilateralen Seite. 25

26 3. Ergebnisse In den weiteren Ausführungen beziehen sich die Angaben ipsilateral und kontralateral auf die linke Hemisphäre, über der die rtms appliziert wurde. Zunächst werden exemplarisch anhand eines repräsentativen Probanden (PH) die zu Grunde liegenden Medianus SEP - R, die für jeden Probanden jeweils vor und nach der rtms Applikation beidseits [Kap. 2.4] erhoben wurden, betrachtet [Abb. 12]. Es zeigt sich in allen vier Messungen ein gut ausgeprägtes, normal konfiguriertes Medianus SEP - R mit jeweils deutlichen Amplitudenreduktionen von A 1 nach A 2. Die kortikale Inhibition beträgt auf der ipsilateralen Seite vor der rtms - Anwendung I pre = 63%. Nach der rtms nimmt das Amplitudenverhältnis Q=A 2 /A 1 von initial 0,37 auf 0,66 zu, entsprechend einer verminderten kortikalen Inhibition I post = 34,0%. Die Suppression beträgt damit 29%. Auf der kontralateralen Seite ist der Wert der kortikalen Inhibition vor und nach der rtms - Anwendung gleich: I pre = I post = 63%. Es ergibt sich somit keine messbare Suppression der Inhibition auf der Kontrollseite. Die N 20 - Latenzen vor und nach der rtms - Anwendung sind ipsilateral und kontralateral, wie bereits mehrfach in anderen Studien gezeigt wurde [61, 27], unverändert. A 1 ist vor und nach der rtms Stimulation, jeweils ipsilateral und kontralateral getrennt betrachtet, bei allen Probanden nahezu unverändert, da die Stimulationsparameter und die Lokalisation des Reizblocks beibehalten wurden (Schwankungen von A 1 : links: Mittelwert=3,8 %, Max=10,2 %, Min= 0.13% / rechts: Mittelwert=3,3%, Max=7,1%, Min=-0.12%). Damit aus der noch verbliebenen geringen Schwankungsbreite der Amplituden A 1 vor und nach der rtms - Anwendung kein Fehler bei der Beurteilung der Amplitudenabnahme von A 1 zu A 2 resultiert, wurde in allen Messungen der Amplitudenquotienten Q [Kap. 2.5] zur Beurteilung der relativen Amplitudenabnahme herangezogen. In Abb. 13 sind die so normierten Werte für die einzelnen Probanden dargestellt. Q hat in allen SEP - R Ableitungen, bis auf eine Ausnahme (SI links, post rtms; Proband: BA) Werte kleiner als eins, entsprechend einer Amplituden - Inhibition von A 2 in Bezug auf A 1. Erwartungsgemäß schwankt Q interindividuell stark [61, 27, Abb. 8], so dass sich z.b. in der Ausgangsmessung SI links die schwächste Inhibition Q PRE {LC} = 0,063 von der stärksten Q PRE {CB}=0,80 um den Faktor zwölf unterscheidet. Die folgenden Vergleiche der relativen Amplitudenveränderungen beziehen sich auf ein Toleranzband von 5 %, da intraindividuelle Amplitudenschwankungen als physiologisch beschrieben sind. [67]. Nach der rtms - Applikation ist Q ipsilateral zur Seite der rtms - Anwendung in elf von dreizehn Fällen (84,6%) größer als in der Ausgangsmessung, so dass hier 26

27 3. Ergebnisse Abb. 13: In der linken Spalte werden die normierten Amplituden (Q=A2/A1) der einzelnen Probanden vor (pre) und nach (post) rtms gegenüber gestellt. In der rechten Spalte entspricht die Steigung der Verbindungsgeraden zwischen Q_PRE und Q_POST dem Betrag der Suppression. Im Gegensatz zu allen anderen Probanden trat bei CB und LS nach rtms über SILinks keine Suppression der Amplituden - Inhibition ein. nach rtms eine Suppression der Amplituden - Inhibition auftrat. Im Fall LS veränderte sich Q nicht und bei CB vermindert sich Q sogar im Sinne einer Verstärkung der Amplituden - Inhibition. Kontralateral ist Q nach der rtms in sechs Fällen (46%) ebenfalls angestiegen. Bei drei Probanden zeigten sich keine Veränderungen und in vier Fällen war Q im Vergleich zur Ausgangsmessung nach der rtms weiterhin vermindert. Bei dem Probanden CB [Abb. 13] trat zwar auf der linken Seite nach rtms keine Suppression der Amplituden - Inhibition auf, der Betrag der Suppression war jedoch als Ausdruck einer im Seitenvergleich links abgeschwächten Amplituden - Inhibition nach rtms links gegenüber rechts vermindert. 27

28 3. Ergebnisse 3.2 Betrachtung der Mittelwerte / Gruppeneffekte 9 Amplituden A 1, A 2 pre/post rtms ipsilateral rtms kontralateral rtms 8 pre post pre post A1 A2 A1 A2 A1 A2 A1 A2 Mittelwert+Stdabw. Mittelwert-Stdabw. Mittelwert+Stdf. Mittelwert-Stdf. Mittelwert Abb. 14: Die Amplituden A1 und A2 nach sensibler Doppelstimulation des N. medianus vor (pre) und nach (post) rtms über SI right IF. rtms bewirkt eine signifikante Zunahme von A2 über dem linksseitigen primär sensiblen Kortex. Vor der rtms (pre) ist in den Ausgangsmessungen die mittlere Amplitude A 1 bei der sensiblen Doppelstimulation mit einem ISI von 30 ms auf der ipsilateralen (bzgl. der nachfolgenden rtms - Stimulation) Seite signifikant größer als A 2. (SI Links : A 1 = 4,85 ± 0,83 µv (s.e.m.), A 2 = (1.75 ± 0,32 µv (s.e.m.); t - test: p< 0,0001, Abb. 14). Das mittlere Amplitudenverhältnis Q beträgt nach Supression der kortikalen Inhibition 1h nach 5Hz rtms SUP % _L SUP % _R Mittelwert+Stdabw. Mittelwert-Stdabw. Mittelwert+Stdf. Mittelwert-Stdf. Mittelwert Abb. 15: Im Seitenvergleich zeigt sich als Gruppeneffekt eine deutliche Suppression der kortikalen Inhibition auf der ipsilateralen Seite 28

29 3. Ergebnisse der Stimulation des rechten N. medianus 0,39 ± 0,05 entsprechend einer mittleren Inhibition [Formel 3] von I pre = 61,04 ± 5,27 %. Auf der kontralateralen Seite sind die mittleren Amplituden A 1 ebenfalls signifikant größer als A 2. (SI Rechts : A 1 = 4,38 ± 0,69 µv (s.e.m.), A 2 =(1,9 ± 0,32 µv (s.e.m.); t-test (A1, A2): p<0,001, Abb. 14). Q beträgt hier nach der Stimulation des linken N. medianus 0,48 ± 0,05 entsprechend einer Inhibition von I pre = 51,16 ± 5,97 %. Eine Stunde nach der 5Hz-rTMS-Applikation zeigte sich bei erneuter Ableitung der SEP - R eine deutliche Suppression der mittleren Amplituden - Inhibition auf der ipsilateralen Seite im Vergleich zur nicht stimulierten kontralateralen Seite. Q stieg im Mittel ipsilateral von 0,39±0,05 auf 0,65 ± 0,06, entsprechend einer Suppression der Inhibition [Formel 4] von durchschnittlich 25,56%. Kontralateral wuchs Q von 0,48 ± 0,06 in der Ausgangsmessung auf 0,52 ± 0,06, (t - test (Q pre, Q post )=0,19). Hieraus resultiert für die kontralaterale Seite nur eine Suppression der kortikalen Inhibition von 2,89 ± 4,70 %, die keine signifikante Veränderung zur Ausgangsmessung darstellt (t - test (Ipre, Ipost): p = 0,47). 29

30 4. Diskussion 4 Diskussion 4.1 Veränderungen kortikaler Exzitabilität Die in dieser Arbeit mit Hilfe des Medianus SEP - R aufgezeigte Suppression der kortikalen Amplituden - Inhibition durch hochfrequente rtms zeigt Analogien zu den Untersuchungen von Peinemann et al [47]. Er konnte nach Applikation von 1250 Impulsen hochfrequenter, unterschwelliger (90% MT) 5-Hz-rTMS über dem primär motorischen Kortex im Rahmen eines MEP - Doppelstimulationsparadigmas [29] die Reduktion intrakortikaler Inhibition (ICI) über dem ipsilateralen motorischen Kortex nachweisen [Kap.1.2.2]. Diese Reduktion der ICI wurde als exzitatorischer Effekt gewertet und dauerte auch 10 min. nach der rtms - Anwendung noch an. Da man in der vorliegenden Arbeit mit dem gleichen Stimulationsprotokoll, jedoch doppelter Anzahl von rtms Einzelimpulsen, eine anhaltende Suppression der Amplituden - Inhibition im Bereich des primär sensorischen Kortex erreichen konnte, lassen sich die Ergebnisse ebenfalls im Rahmen einer Zunahme der kortikalen Exzitabilität interpretieren: Bereits 1992 erbrachten Seyal et al [60] den prinzipiellen Nachweis, dass die Potentialkomponente N P des Medianus - SEP durch einzelne Impulse transkranieller Magnetstimulation (100% MT über dem primär motorischen Kortex des kontralateralen FDI appliziert) verstärkt werden kann. Diese Verstärkung wurde durch folgende Überlegung erklärt: TMS depolarisiert unmittelbar die unter der Spule liegende Neuronenpopulationen des sensomotorischen Kortex. Durch die Depolarisation entstehen inhibitorische postsynaptische Potentiale (IPSP), die ca. 20 ms anhalten [54] und eine konsekutive rekurrente Hyperpolarisation derselben Neuronenpopulation und angrenzender Neurone bewirken ( Inhibitory phasing,[4]). Die nun größere, auf ein Membranpotential synchronisierte Anzahl von Neuronen wird dann leicht vom später eintreffenden Impuls des Medianus - SEP erregt. Da die Amplitude des evozierten Potentials proportional zu der Anzahl postsynaptisch entstehender Potentiale [2] ist, nimmt die Amplitude N P zu Große Potentiale ( Giant SEP - R ) sind auch in SEP - R - Messungen bei Patienten mit kortikaler (Reflex-) Myoklonie ableitbar, die gehäuft bei kortikaler Lipofuszinose, der Lafora - Erkrankung, dem Ramsay Hunt - Syndrom und hypoxischen Encephalopathien [59] beobachtet werden. Die Diskussion bzgl. der Entstehung der disinhibierten Amplitude A 2 bei der Ableitung des SEP - R entspricht den oben geschilderten Abläufen der rekurrenten Inhibition durch IPSP: 30

31 4. Diskussion Durch den ersten SEP - Reiz S 1 erfolgt eine Depolarisation einer Neuronenpopulation im primär sensiblen Kortex. Diese Zellen sind nachfolgend bis zu 20 ms weniger erregbar. Bei der kortikalen (Reflex-) Myoklonie werden durch den ersten Reiz benachbarte Neurone durch IPSP ungewöhnlich stark synchronisiert und hyperpolarisiert, weil eine krankheitsbedingte Läsion inhibitorischer kortikokortikaler, und in geringerem Masse auch subkortikaler Verbindungen [59], vermutet wird. Aufgrund der größeren Anzahl synchronisierter, hyperpolarsierter Neurone wird in einem Zeitfenster von 20 bis 200 ms durch den nachfolgenden 2. Reiz des SEP - R eine Amplitudenzunahme der Amplitude A 2 im Sinne eines Giant SEP - R ermöglicht. Ob rtms eine Synchronisation bzw. Hyperpolarisation einer größeren Neuronenpopulation wie in den obigen Beispielen bewirkt, welche für die Amplitudenzunahme A 2 bzw. die Steigerung kortikaler Exzitabilität verantwortlich ist, kann mit den Methoden der vorliegenden Studie nicht beantwortet werden. Denkbar wäre jedoch eine Suppression inhibitorischer kortikaler Verbindungen durch rtms, so dass auf eng begrenztem kortikalen Terrain eine Synchronisation bzw. Hyperpolarisation benachbarter Neuronen möglich erscheint. Die Ursachen gesteigerter kortikaler Exzitabilität [Kap.1.3] werden im Rahmen anderer Studien, in denen das SEP - R als Messmethode eingesetzt wurde, kontrovers diskutiert. So vermutet Ugawa [67], dass die Amplitudenzunahme A 2 im SEP - R als Ausdruck gesteigerte kortikale Exzitabilität bei M. Binswanger (SAE) allein durch thalamokortikale Läsionen bedingt ist. Diese verursachen eine Dysregulation der Exzitabilität des Kortex über veränderte thalamokortikale Feed Back - Mechanismen [2]. Ob zusätzlich neben lokalen kortikalen Mechanismen auch unterlagerte Regelkreise, in denen die Basalganglien beteiligt sind, zu der gesteigerten Exzitabilität in der vorliegenden Arbeit beitragen, bleibt zunächst spekulativ, wenngleich im Rahmen von PET Studien [46] gezeigt werden konnte, dass durch rtms nicht nur oberflächliche Kortexareale stimuliert werden können, sondern indirekt auch ganze funktionelle Systeme, und somit zwar nicht eine direkte Wirkung der rtms physikalisch möglich ist, aber eine sekundäre Beeinflussung der Basalganglien nicht unmöglich erscheint. Untersuchungen an Patienten mit Myotoner Dystrophie [37] weisen auf eine mögliche Ursache gesteigerter kortikaler Exzitabilität auf zellulärer Ebene hin. Die gesteigerte kortikale Exzitabilität im SEP - R wird hier mit einer pathognomonisch erhöhten intrazellulären Na + - Konzentration und einer ungewöhnlich verminderten Na + /K + - Aktivität in allen Zellen begründet, die eine erhöhte Exzitabilität der einzelnen Zellen und somit des gesamten Kortex bewirken. 31