Einfluss von hormonellen und reproduktiven Faktoren. auf die Prognose des Ovarialkarzinoms

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1 Einfluss von hormonellen und reproduktiven Faktoren auf die Prognose des Ovarialkarzinoms Aus der Frauenklinik des Universitätsklinikums der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent. vorgelegt von Michaela Lang aus Pardubice

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Gutachter: PD Dr. Falk Thiel Prof. Dr. M. Beckmann

3 Für meine Mutter

4 ZUSAMMENFASSUNG EINLEITUNG Epidemiologie des Ovarialkarzinoms Histopathologie und Molekularbiologie Protektive Faktoren und Risikofaktoren Protektive Faktoren Risikofaktoren Früherkennung und Diagnostik Klassifikation des Ovarialkarzinoms Therapie des Ovarialkarzinoms Operative Therapie Chemotherapie Antikörpertherapie Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms Zielstellung PATIENTINNEN UND METHODEN Patientenkollektiv Datenerfassung Statistische Analyse ERGEBNISSE Patientinnendaten und therapie Alter bei Ovarialkarzinom und anamnestische HRT BMI und HRT FIGO-Stadium und HRT Histologie und HRT Grad der Differenzierung und HRT Resektionsstatus und HRT Chemotherapie und HRT... 31

5 3.2 Univariate Überlebensanalyse Alter und Überlebenszeiten BMI und Überlebenszeiten Anamnestische HRT und Überlebenszeiten FIGO-Stadien und Überlebenszeiten Histologie und Überlebenszeiten Differenzierungsgrad und Überlebenszeiten Resektionsstatus und Überlebenszeiten Adjuvante Chemotherapie und Überlebenszeiten Univariate Analyse des PFS Alter und rezidivfreie ÜZ BMI und rezidivfreie ÜZ Anamnestische HRT und rezidivfreie ÜZ FIGO-Stadium und rezidivfreie ÜZ Histologie und rezidivfreie ÜZ Resektionsstatus und rezidivfreie ÜZ Differenzierungsgrad und rezidivfreie ÜZ Adjuvante Chemotherapie und rezidivfreie ÜZ Multivariate Analyse Gesamt-ÜZ und PFS DISKUSSION LITERATURVERZEICHNIS ANHANG DANKSAGUNG LEBENSLAUF... 81

6 1 Zusammenfassung Es ist bekannt, dass eine Hormonersatztherapie (HRT) vor Diagnosestellung eines Mammakarzinoms die Mortalität senken kann. Als Ursache für die Verbesserung der Prognose wird angenommen, dass eine Hormonersatztherapie zu einer geringeren Aggressivität des Brustkrebses führt. Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses der Hormonersatztherapie auf die Prognose des invasiven, epithelialen Ovarialkarzinoms. Zu diesem Zweck führten wir eine retrospektive Kohortenstudie an insgesamt 547 Patientinnen, die zwischen 1995 und 2008 in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen operiert wurden, durch. Weitere Einschlusskriterien waren Alter (< 75 Jahre), epitheliales Ovarialkarzinom, Postmenopause und Vollständigkeit der Dokumentation bezüglich der Hormonersatztherapie, so dass schließlich eine Gesamtzahl von 244 Patientinnen in die finale Analyse einfließen konnte. Die Prognosefaktoren wurden mittels des Cox-Proportional Hazards Models bezüglich ihres Einflusses auf die Gesamt-Überlebenszeit und die progressionsfreie Überlebenszeit untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte die Hypothese untermauert werden, dass eine Hormontherapie in der Anamnese von Patientinnen die Prognose des Ovarialkarzinoms verbessert, vor allem bei Patientinnen mit vollständiger Tumorresektion. Unabhängig von den bekannten Prognosefaktoren (Alter zum Zeitpunkt der Diagnose, Body Mass Index, FIGO-Stadium, Grading, histologischer Subtyp, Resektionsstatus), wiesen Patientinnen mit Hormonersatztherapie eine 5-Jahres-Überlebenszeit von 75 % auf, während es in der Gruppe ohne Hormonersatztherapie 43 % waren (p < 0,0001). Bezüglich des progressionsfreien Überlebens zeigte die Hormonersatztherapie keinen Einfluss. In dieser retrospektiven Studie konnten wir zeigen, dass die Hormonersatztherapie einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patientinnen mit Ovarialkarzinom hat. Dies unterstreicht die Hypothese, dass es sich beim Ovarialkarzinom um eine hormonabhängige Erkrankung handelt, die durch hormonelle Signalwege beeinflusst wird. Dieser Effekt setzt sich nach der Erkrankung durch und könnte daher auch therapeutisches Potential aufweisen, was in weiteren Studien untersucht werden muss.

7 2 1. Einleitung 1.1 Epidemiologie des Ovarialkarzinoms Das Ovarialkarzinom ist bei Frauen nach dem Bronchial-, Mamma-, Kolon- und Pankreaskarzinom mit einem Anteil von 5,6 % die fünfthäufigste Todesursache durch eine maligne Erkrankung (Kaatsch et al., 2012). Es ist nach dem Endometrium-und dem Zervixkarzinom das dritthäufigste Genitalkarzinom. Nach statistischen Ermittlungen der WHO erkranken weltweit etwa Frauen pro Jahr an einem malignen Ovarialtumor (Ferlay et al., 2004). In Deutschland erkrankten im Jahr Frauen an einem Ovarialkarzinom (Kaatsch et al., 2012). Die Lebenszeitprävalenz, einen bösartigen Tumor an den Eierstöcken zu entwickeln, liegt in Deutschland bei etwa 1,5 %, das entspricht einer von 68 Frauen. Auf Grund der schlechten Prognose betrug der Anteil an Todesfällen im Jahr 2007 und lag damit höher, als bei Krebserkrankungen der Gebärmutter (Kaatsch et al., 2012). Etwa 5 % bis 10 % aller Tumore der Eierstöcke treten bereits bei unter 45-jährigen Patientinnen auf, wobei es sich zumeist um Keimzelltumore handelt (Kreienberg et al., 2009). Die Erkrankungsraten steigen bis zum 75. Lebensjahr kontinuierlich an, wobei sich der größte Teil der Tumore in der 6. Lebensdekade manifestiert. Die Inzidenz des Ovarialkarzinoms hat in Deutschland in den letzten 30 Jahren um ca. 30 % abgenommen. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist mit nur 40 % in dieser Zeit unverändert geblieben, Grund dafür ist, dass nur 29 % der Ovarialkarzinome in einem frühen Stadium (T1) diagnostiziert werden (Hauptmann and Kobel, 2005, Jemal et al., 2007). Es existieren zum Teil beachtliche Unterschiede in der Inzidenz zwischen verschiedenen Ländern und Kontinenten (Reln et al., 2006, Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). In den USA, den Industriestaaten Westeuropas und Skandinaviens sind die Inzidenzraten relativ hoch im Vergleich zu Japan (Heintz et al., 1985). Die Inzidenzrate von im Ausland lebenden Japanerinnen steigt interessanterweise an, was die Frage nach der Rolle von Umwelt- und Ernährungsfaktoren bei der Entstehung des Ovarialkarzinoms aufwirft.

8 3 1.2 Histopathologie und Molekularbiologie Histologisch lassen sich folgende Typen des Ovarialkarzinoms unterscheiden (Schmidt-Matthiesen and von Fournier, 2005): Epitheliale Tumore (ca %) Von diesen ist das serös-papilläre Zystadenokarzinom mit ca % der häufigste maligne Ovarialtumor. Weitere maligne epitheliale Ovarialtumore sind das endometrioide (ca. 20 %), das muzinöse (ca. 10 %) und das klarzellige Zystadenokarzinom (ca. 5 %). In ca. 20 % der Fälle liegt ein undifferenziertes Ovarialkarzinom vor. Keimzelltumore (ca %) Zu diesen zählen Teratome, endodermale Sinuszelltumore, Chorionkarzinome und Dysgerminome. Keimstrang-Stroma-Tumore (ca %) Am häufigsten handelt es sich bei diesen Malignomen um Granulosazelltumore und Leydig-Zell-Tumore. Ovarialmetastasen (ca. 5 %) Primärtumore für diese Metastasen bzw. Krukenbergtumore sind überwiegend Malignome der Mamma, des Endometriums oder des Gastrointestinaltraktes (Kaiser and A, 1989, Kaiser et al., 1989). Während der Wechsel der Dignität von benigner zu maligner Läsion für das Kolonkarzinom mit der Adenom-Karzinom-Sequenz bewiesen ist, sind bei epithelialen Ovarialkarzinomen zystische Ovarialprozesse als Ursprung der Malignome nicht gesichert (Kinzler and Vogelstein, 1996). Dennoch sind insbesondere bei den epithelialen Ovarialkarzinomen in den letzten 10 Jahren wesentliche Erkenntnisse über die Einflüsse von Molekularbiologie auf die Histopathologie hinsichtlich der differenzierten Tumoraggressivität gewonnen

9 4 worden. Molekularbiologische Studien haben gezeigt, dass es zwei Typen des Ovarialkarzinoms gibt (Shih and Kurman, 2004). Bei Typ-1 oder low-grade Karzinomen wird der Übergang zur Malignität durch eine atypische, seröse Proliferation angenommen. Bei Typ-2 oder high-grade Karzinomen wird von einer de novo-entstehung ausgegangen, welche ein rapides Wachstum und eine hohe chromosomale Instabilität aufweist. In neueren Studien stand vor allem die Untersuchung der Entstehung von Typ-1 Tumoren im Mittelpunkt (Singer et al., 2002, Singer et al., 2005, Sehdev et al., 2003). Ausgehend von atypischen, nicht invasiven, serösen Proliferationen (Borderline Tumore) kommt es sukzessive zu einem progredienten Verlauf. Dieser erfolgt über eine nicht invasive, mikropapilläre Variante der Borderline Tumore bzw. nicht invasive mikropapilläre Karzinome bis hin zu einem low-grade serösen Karzinom. Diese Karzinome sind durch einen hohen Differenzierungsgrad und eine relativ gute Prognose charakterisiert. Untersuchungen im molekularen Bereich ergaben, dass die Borderline Tumore bzw. die mikropapillären Karzinome einen hohen Anteil an K-ras- und BRCA1 (BReast Cancer Brustkrebsgen 1)-Mutationen ausbilden, jedoch wenig chromosomale Veränderungen aufweisen. Low-grade Tumore weisen nur vereinzelt Mutationen des Proteins p53 auf, und im Gegensatz zu high-grade Karzinomen wurden geringere Abnahmen der Heterozygotie (LOH, lost of heterozygosity) gefunden. Dagegen finden sich gehäuft p53-mutationen und LOH bei % der serösen Karzinome vom Typ-2. Bei high-grade Karzinomen wurde neben einer erhöhten Amplifikation der PI3CA- Gene auch eine Überexpression des Proliferationsfaktors PI3-Kinase (Phosphatidylinositol 3-Kinase) nachgewiesen (Ho et al., 2004, Israeli et al., 2003, Singer et al., 2002, Singer et al., 2005, Sehdev et al., 2003). 1.3 Protektive Faktoren und Risikofaktoren Für die Entstehung des Ovarialkarzinoms konnte eine Reihe von protektiven sowie Risikofaktoren identifiziert werden.

10 Protektive Faktoren Als protektive Faktoren gelten, neben der Langzeitapplikation oraler Kontrazeptiva (OC), mehr als eine ausgetragene Schwangerschaft, lange Stillzeiten und die Sterilisation (Beral et al., 2008, Lurie et al., 2007, Risch, 1998, Rodriguez et al., 2001, Wenham et al., 2002). Die meisten oralen Kontrazeptiva enthalten synthetisierte Östrogene und Gestagene. Sie regeln den Ablauf der Menstruationszyklen und den Verlauf einer Schwangerschaft. Während die Östrogene die Eireifung im Ovar stimulieren und die Ovulation auslösen, verhindern Gestagene, wie z.b. Progesteron, während eines Zyklus die Reifung weiterer Eizellen. Während Progesteron die Entwicklung von Eierstockkrebs mindert, erhöht Östrogen das Risiko, ein Ovarialkarzinom zu entwickeln. Die protektive Wirkung von oralen Kontrazeptiva ist vermutlich nicht nur auf die Unterdrückung der Ovulation, sondern auch auf die Progesteroninduzierte, höhere Apoptoserate, auch von mutierten Epithelzellen, zurückzuführen (Rodriguez et al., 2001, Wenham et al., 2002). Für die protektive Wirkung von Ovulationshemmer, Schwangerschaft und Stillzeit auf die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms wird ein reduzierter intraovarialer Östrogenspiegel und damit einhergehend eine verminderte Anzahl von Ovulationen angenommen. Dies führt zu einer geringeren Anzahl von Zyklen, die einen Eisprung mit anschließender Wiederherstellung der epithelialen Oberfläche des Eierstocks und somit eine mögliche Veränderung von DNA verursacht, wodurch eine Karzinogenese auftreten kann (Risch, 1998, Rodriguez et al., 2001). In einer Metaanalyse von 45 Studien wurde die Einnahme von Kontrazeptiva bei Frauen versus Frauen ohne Einnahme überprüft (Beral et al., 2008). Hier konnte ein protektiver Effekt der Einnahme oraler Kontrazeptiva gezeigt werden. Demnach wird das Erkrankungsrisiko zehn Jahre nach Ende einer fünfjährigen Einnahmezeit von Kontrazeptiva um 29 % reduziert. 20 bis 29 Jahre nach Ende der Einnahme beträgt die Risikoreduktion nur noch 15 %. Die Inzidenz der muzinösen Karzinome wurde von der Einnahme nicht beeinflusst. Das seröse epitheliale Ovarialkarzinom trat signifikant häufiger auf, als muzinöse,

11 6 endometrioide und klarzellige Tumore. Gegenwertig ist unklar, ob die protektive Wirkung dosis- oder substanzabhängig ist (Lurie et al., 2007). In einer Metaanalyse mehrerer umfangreicher Studien konnte der Beweis erbracht werden, dass eine Tubenligatur das Risiko für das Auftreten eines Ovarialkarzinoms senkt (Cibula et al., 2011). Die Risikosenkung betrug insgesamt 34 %, wobei auch in dieser Analyse kein Einfluss auf die Inzidenz muzinöser Tumore gefunden werden konnte. Als Ursache für die Senkung der Inzidenz von Ovarialkarzinomen durch eine Tubenligatur wird die Vermeidung der Aszendierung endometrialer Stammzellen angesehen, durch die endometrioide Ovarialkarzinome induziert werden können. Nicht sicher ist der Risikoeinfluss einer Tubenligatur auf die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei Frauen mit BRCA1- / BRCA2-Mutationen. In einer Kohortenstudie konnte eine signifikante Risikoreduktion (HR 0.42; 95 % CI 0,22-0,80; p = 0,008) bisher nur bei Vorliegen von BRCA1-Mutationen nachgewiesen werden (Antoniou et al., 2009) Risikofaktoren Für eine frühe Menarche und späte Menopause ist bisher kein eindeutiger Nachweis einer Risikoerhöhung erbracht worden (Whittemore et al., 1992). Nulliparität und fehlendes Stillen gelten jedoch als Risikofaktoren für das Auftreten eines Ovarialkarzinoms (Jensen et al., 2009). Weitere Risikofaktoren sind fortgeschrittenes Lebensalter, diätetische Faktoren, Adipositas sowie Nikotinabusus. Weitere mögliche Risikofaktoren, wie z.b. Pestizide, Herbizide und Kosmetika werden kontrovers diskutiert (Salehi et al., 2008). Hormontherapie In den letzten 15 Jahren sind zahlreiche Studien durchgeführt worden, um die Frage zu beantworten, ob eine Hormontherapie (HRT) in der Menopause oder zur Ovulationseinleitung das Risiko erhöht, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken (Anderson et al., 2003, Auranen et al., 2005, Beral et al., 2007, Biglia et al., 2006, Lacey et al., 2002, Trabert et al., 2012, Zhou et al., 2002). In allen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Östrogen-Monotherapie ein höheres Risiko für das

12 7 Auftreten eines Ovarialkarzinoms bewirkt, nicht aber eine Gestagen/Östrogen Kombinationstherapie. In einer randomisierten, kontrollierten Studie der WHI (Womenʼs Health Initiative) von 2003 betrug die Hazard ratio (HR) für das Auftreten eines Ovarialkarzinoms bei Einnahme einer kombinierten Therapie mit Östrogenen und Progesteron 1,58 (95 % CI 0,77-3,24) (Anderson et al., 2003). In der bisher umfangreichsten, britischen Studie, der sog. UK Million Women- Studie wurden postmenopausale Frauen auf das Risiko eines Ovarialkarzinoms in Bezug auf eine Hormonersatztherapie untersucht (Beral et al., 2007). Es wurden Patientinnen mit und ohne HRT inkludiert. Frauen mit Krebserkrankungen oder bilateraler Oophorektomie in der Anamnese wurden ausgeschlossen. Die Studienziele waren, bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren, das Auftreten eines Ovarialkarzinoms und die Überlebenszeit (ÜZ) mit einer Beobachtungszeit von 6,9 Jahren Frauen (30 %) befanden sich bei Aufnahme in die Studie unter Hormonersatztherapie und (20 %) hatten zuvor eine Hormonersatztherapie angewendet. In der Beobachtungszeit wurden zufällig aufgetretene Ovarialkarzinome und Todesfälle infolge einer Ovarialkarzinomerkrankung registriert. Bei Frauen unter laufender HRT lag das relative Risiko für eine Neuerkrankung bei 1,2 (95 % CI 1,09-1,32; p = 0,0002) und für Mortalität bei 1,23 (95 % CI 1,09-1,38; p = 0,0006). Für Frauen mit HRT stieg während der Studie die Inzidenz des Ovarialkarzinoms mit der Dauer der Einnahme an, unterschied sich aber nicht signifikant hinsichtlich der eingenommenen Präparate oder Darreichungsformen. Der Einfluss der HRT bezog sich nicht nur auf die Ausbildung eines Ovarialkarzinoms, sondern hatte auch Einfluss auf die Tumorhistologie (p < 0,0001). Das relative Risiko für seröse Tumore betrug 1,53 (95 % CI 1,31-1,79), für muzinöse 0,72 (95 % CI 0,52-1,00), für endometrioide 1,05 (95 % CI 0,77-1,43) und für klarzellige 0,77 (95 % CI 0,48-1,23). Frauen, die vor Studieneinschluss lediglich in der Anamnese eine Hormonersatztherapie eingenommen hatten, wiesen kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms auf (Beral et al., 2007).

13 8 Genetische Risikofaktoren Etwa % der Ovarialkarzinome sind hereditär bedingt und treten auch in frühem Lebensalter auf (Goldberg et al., 1997, Israeli et al., 2003, Risch et al., 2001, Meindl et al., 2011). Für die hereditären Risiken sind bestimmte Genveränderungen bekannt, die das persönliche Risiko der Trägerin an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, erhöhen. Die Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA-1, BRCA-2 und BRCA-3 spielen beim Ovarialkarzinom, wie auch beim Brustkrebs, eine gravierende Rolle und sind gendifferent für ca % der monogenetischen Erkrankungsfälle verantwortlich (Kast and Arnold, 2012, Meindl et al., 2011, Risch et al., 2001, Meindl et al., 2010). Bei den Mutationen in den BRCA-Genen handelt es sich um einen autosomal dominanten Erbgang bei dem die Merkmalsausprägung mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an die Nachkommen weitergegeben wird. Als Risikopersonen werden sowohl gesunde als auch erkrankte Frauen aus Familien mit Verdacht auf erblichen Eierstockkrebs angesehen, da sowohl Gesunde als auch an Mammakarzinom Erkrankte ein deutlich erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom bzw. ein Zweitkarzinom der Eierstöcke bei primärem Mammakarzinom haben (Meindl et al., 2011). Frauen, deren Verwandte ersten oder zweiten Grades an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt sind, sowie Frauen, die selbst bereits an Brust-, Gebärmutterkörper- oder Darmkrebs erkrankt sind, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms (Goldberg et al., 1997). Dieses Risiko ist besonders hoch, wenn die Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten ist. Dabei beträgt das Lebenszeitrisiko 5-5,7 % für Frauen mit einem erkrankten Verwandten ersten Grades und ein Lebenszeitrisiko von 7,2 % mit zwei oder mehr erkrankten Verwandten ersten Grades. Für Mütter ist das Risiko kleiner als für Töchter und Schwestern. Bei einer unbelasteten Familienanamnese beträgt das Lebenszeitrisiko 1,6 % (Risch et al., 2001).

14 9 Wird bei einer an Eierstockkrebs erkrankten Patientin eine BRCA-1 oder BRCA-2 Mutation nachgewiesen, so kann für die belastete Familie eine prädiktive genetische Analyse Klarheit über das individuelle Risiko bringen. Genaue Kriterien für die Empfehlung eines Tests sind in der S3-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren definiert und beinhalten unter anderem die Anzahl der familiär aufgetretenen Mamma- und Ovarialkarzinome, das Alter der betroffenen Frauen (Kast and Arnold, 2012, Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Im Jahr 2010 wurde mit dem Tumorsuppressorgen BRCA-3 (RAD51C) ein weiteres Gen entdeckt, dass für die hereditäre Genese von Mamma- und Ovarialkarzinome eine wichtige Rolle spielt. Das identifizierte Gen RAD51C ist in 1,5 bis 4 % aller Brust- und Eierstockkrebsfamilien mit hoch- oder moderat penetranter Wirkung verändert. Auf Grund der selten vorkommenden Mutation wird es gegenwärtig nicht in der Routinediagnostik angeboten (Meindl et al., 2010, Meindl et al., 2011). Lebensalter Das mittlere Erkrankungsalter liegt in Deutschland bei 69 Jahren, wobei die Erkrankungsraten bis zum 75. Lebensjahr ansteigen um dann stabil bleiben (Kaatsch et al., 2012). In der Studie der Ovarian Cancer National Alliance wurde bei Frauen mit einem Ovarialkarzinom eine Altersstatistik erhoben (Alliance, 2009). Bei Frauen unter 20 Jahren finden sich 1,2 %, zwischen 20 und 34 Jahren 3,6 %, von 35 bis 44 Jahren 7,4 %, von 45 bis 54 Jahren 18,6 %, von 55 bis 64 Jahren 23,4 %, von 65 bis 74 Jahren 20,1 % und ab dem 75. Lebensjahr 25,7 % der Fälle. Endometriose In der S3-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumore (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013) wurde die Endometriose nicht als Risikofaktor aufgeführt, da eine Metaanalyse von Dogan et al. keinen verlässlichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Endometriose und der Erkrankung an einem Ovarialkarzinom belegen konnte (Dogan et al., 2006). Dennoch gibt es mehrere Studien, die bei Vorliegen einer Endometriose ein höheres Erkrankungsrisiko von 1,5 bis 2,5 % gegenüber Vergleichsgruppen ohne Endometriose fanden (Brinton et al., 2005, Melin et al., 2013, Nishida et al., 2000, Oral et al., 2003, Pearce et al., 2012, de la Cuesta et al., 2004).

15 10 In einer Metaanalyse des Ovarian Cancer Association Consortiums erfolgte eine Auswertung von 13 Fall-Kontrollstudien, in den Frauen ohne und Frauen mit Ovarialkarzinom auf das Vorliegen einer Endometriose untersucht wurden (Pearce et al., 2012). Hinsichtlich der Histologie waren bei Endometrioseassoziiertem Ovarialkarzinom Klarzelltumore mit 20,2 % vs. 6,2 % in der Kontrollgruppe am häufigsten (Odds ratio 3,05, 95 % CI 2,43-3,84, p < 0,0001), gefolgt von endometrioiden mit 13,9 % (Odds ratio 2,04, 95 % CI 1,67-2,48, p < 0,0001) und serösen Tumoren mit 9,2 % (Odds ratio 2,11, 95 % CI 1,39-3,20, p < 0,0001). Übergewicht und Adipositas In zahlreichen Studien unterschiedlicher Qualität wurde der Einfluss von Übergewicht (BMI 25 29,9) und Adipositas (BMI ab 30) auf die Inzidenz des Ovarialkarzinoms untersucht. Eine Metaanalyse von 24 Studien kam zu dem Ergebnis, dass Adipositas das Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken um 1,3 (95 % CI 1,1-1,5) erhöht, während es jedoch keine Assoziation mit den histologischen Subtypen gab mit einem guten Studiendesign, von denen 10 Studien statistisch signifikante Risikoerhöhungen bei Adipositas, jedoch nicht bei Übergewicht nachwiesen (Olsen et al., 2007). 1.4 Früherkennung und Diagnostik Ca. 75 % der Fälle mit Ovarialkarzinom werden bis heute in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Die bisherigen Versuche ein Screening-Programm für diese Erkrankung einzuführen sind vor allem wegen der geringen Inzidenz dieser Erkrankung problematisch. In zahlreichen Studien wurde die Bestimmung von Karbohydtrat-Antigenen (CA 125, CA 72-4, CA 19-9), Karzinoembryonalem Antigen (CEA), Humanem Epididymis Protein (HE-4) und Krebsassoziiertem Serumantigen (CASA) sowie die Transvaginale Sonografie (TVS) hinsichtlich Spezifität, Sensitivität und prädiktivem Wert zur Früherkennung des Ovarialkarzinoms überprüft (Buys et al., 2011, Fung et al., 2004, Menon et al., 2009, Pavlik and van Nagell, 2013, van Nagell et al., 2007).

16 11 In den Studien war der Trend erkennbar, dass bei den gescreenten Studiengruppen der Anteil niedrigerer Tumorstadien (I und II) gegenüber den Kontrollgruppen höher lag (Menon et al., 2009), dass aber die Zahl der falsch-positiver Befunde mit bei Frauen in der PLCO-Studie (Buys et al., 2011) zu unnötigen und komplikationsreichen invasiven Abklärungen führte. Falsch-positive Diagnosen entstehen durch Anstieg der CA-125 Spiegels auch bei benignen Ovarialtumoren, Endometriose, Uterus myomatosus und Leberfunktionsstörungen. Eine Sensitivität von 84 bis 89 % bei der Bestimmung von CA 125 und Durchführung einer TVS (Buys et al., 2011, Fung et al., 2004) wurde in der S3-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren als nicht ausreichend angesehen, um das Screening-Verfahren bei gesunden und/oder genetisch prädisponierten Frauen allgemein zu empfehlen (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Wenn bei Frauen abdominelle Schmerzen, oder Beschwerden wie Blähungen, Völlegefühl oder Miktionsprobleme auftreten, hat insbesondere bei einem Alter > 50 Jahre und bei Vorliegen von Risikofaktoren eine gynäkologische Spiegelund Tastuntersuchung zu erfolgen. Als erste apparative diagnostische Maßnahme ist eine TVS angezeigt (Burges and Schmalfeldt, 2011, Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Hochauflösende Multidetektor-CT-Scanner entdecken intra- und extraovarielle Läsionen 5 mm mit einer Sensitivität von 100 % und Spezifität von 80 %. Für die diagnostische Sicherheit der MRT konnte eine Spezifität von 93 % ermittelt werden (Hricak et al., 2000, Meyer et al., 1995, Nam et al., 2010). 1.5 Klassifikation des Ovarialkarzinoms Für die Feststellung des Tumorstadiums und der Prognose eines Ovarialkarzinoms kommen Tumorgröße und -ausdehnung, Lymphknotenbefall und Metastasierung in die TNM und die FIGO-Klassifikation zur Anwendung (Tab. 1). Tumorstadium, postoperativer Tumorrest (R0-kein Tumorrest / R1-mikroskopisch Tumorrest / R2-makroskopisch Tumorrest), histologischer Subtyp, Tumorgrad und Alter der Patientinnen sind relevante Prognosefaktoren und sind damit für die Gruppenzuordnung bei wissenschaftlichen Studien von eminenter Bedeutung.

17 12 Der prognostisch wichtigste Faktor für die postoperative Überlebenszeit (ÜZ) ist der postoperative Residualtumor (R0-2). In drei Studien konnte nachgewiesen werden, dass die ÜZ bei 60 % der Patientinnen mit einem Resttumor von > 1cm (R2) weniger als 2 Jahre betrug. Bei Vorliegen von R1 (Tumorrest 1cm) wiesen 60 % und bei R0 (kein Tumorrest) 80 % der Patientinnen eine ÜZ über 2 Jahre auf (du Bois et al., 2009, Kreienberg et al., 2009, Schmalfeldt et al., 2012).

18 13 Tabelle 1: Stadien nach TNM-Klassifikation und FIGO (Zhou et al., 2002). TNM FIGO Kriterien T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien 1a IA Tumor auf ein Ovar begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars 1b 1c IB Tumor auf beide Ovarien begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien IC Tumor begrenzt auf ein Ovar oder beide Ovarien, Kapseldurchbruch, Tumor auf der Oberfläche oder Tumorzellen im Aszites oder der Peritonealspülflüssigkeit T2 II Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus 2a IIA Ausbreitung auf und/oder Implantate an Gebärmutter und/oder Eileiter 2b IIB Ausbreitung auf andere Beckengewebe 2c IIC Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) Tumorzellen im Aszites oder der Peritonealflüssigkeit T3 3a 3b 3c Nx N0 N1 M0 M1 III Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien histologisch nachgewiesene Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen IIIA mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens IIIB makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens größte Ausdehnung 2 cm IIIC Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung > 2 cm und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen Keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen möglich. Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten. Metastasen in den regionären Lymphknoten. Keine Fernmetastasen nachweisbar. IV Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet (ausgenommen Peritoneum).

19 Therapie des Ovarialkarzinoms Zur Behandlung des Ovarialkarzinoms ist eine vollständige operative Resektion die Methode der Wahl. Stadienabhängig werden adjuvante Therapieverfahren, wie Chemotherapie oder Antikörpertherapie eingesetzt Operative Therapie Das Ziel der Operation ist die Sicherung der Diagnose, die genaue Bestimmung des Stadiums (operatives Staging) und vorrangig die kurative Entfernung des Tumors bzw. die zusätzliche Entfernung aller maligner Läsionen aus dem Bauchraum (Debulking-Operation). Der operative Zugang erfolgt über einen medianen Longitudinalschnitt. Nach Eröffnung des Abdomens, der Inspektion und Palpation werden folgende diagnostische und operative Maßnahmen vorgenommen: - Zytologie von Peritonealflüssigkeit und Biopsien aus dem Peritoneum - Adnexextirpation bds. mit Hysterektomie - Omentektomie - Appendektomie bei muzinösen Tumoren - beidseitige pelvine und paraortale Lymphonodektomie Das Lymphknoten- Sampling ist für die Prognose unverzichtbar, da in 30 % der Fälle okkulte Lymphknotenmetastasen vorliegen, die ein FIGO-Stadium III bedeuten (Trimbos et al., 2010). In der Studie von Trimbos et al. konnte gezeigt werden, dass ein vollständiges intraoperatives Staging, im Besonderen das komplette Lymphknotenstaging, für die Prognose entscheidend ist. 79 % der Patientinnen mit einem vollständigen Staging zeigten eine 5 Jahre Rezidiv freie Zeit vs. 61 % mit inkompletten Staging, die 5-Jahres-ÜZ betrug 89 % bzw. 71 % (Trimbos et al., 2010). Bei ausgeprägtem Kinderwunsch ist eine fertilitätserhaltende Operation bei Borderline-Tumoren im Frühstadium (FIGO IA, G1) möglich, jedoch müssen die Patientinnen ausführlich über eine erhöhte Rezidiv Wahrscheinlichkeit aufgeklärt werden (Burges and Schmalfeldt, 2011, Denschlag et al., 2010, Leitlinienprogramm

20 15 Onkologie, 2013). An postoperativen Beschwerden sind Störungen der Blasen- und Darmfunktion zu nennen Chemotherapie Im Stadium FIGO IA G1 und komplettem Staging ist keine Chemotherapie erforderlich (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013, Trimbos et al., 2003). Ab Stadium FIGO IC und bei den Stadien IA, IB und Grad 3 wird dagegen eine platinhaltige Chemotherapie empfohlen. Standardmäßig werden seit mehr als 20 Jahren platinhaltige Zytostatika allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika eingesetzt. Eine Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel, die 6 Mal in einem Abstand von 3 Wochen appliziert wird, gilt als Standardtherapie (Bolis et al., 1995, Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Carboplatin gehört zu den am meisten verwendeten Zytostatika. Es ist ein Cisplatin-Abkömmling mit komplex gebundenem Platinatom und hemmt die Mitose von Krebszellen durch Vernetzung von DNA-Strängen. Carboplatin wird intravenös innerhalb von 15 bis 60 min verabreicht. Paclitaxel zählt zu der Gruppe der Taxane und hemmt ebenfalls die Mitose durch Störung des Abbaus der Mikrotubuli (Bopp and Herbst, 2009). Das Wiederauftreten eines Rezidivs ist auch nach kurativer Operation und Chemotherapie möglich. In diesem Fall sind für eine eventuelle operative Therapie und Chemotherapie folgende Kriterien zu berücksichtigen (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013): - Bei gutem Allgemeinzustand ist eine erneute Tumorresektion möglich, wenn durch die Operation eine vollständige Entfernung des Tumors erreicht werden kann, und dass das Rezidiv zumindest makroskopisch operabel erscheint (Harter et al., 2011). - Vor einer erneuten Chemotherapie mit Carboplatin ist die Sensitivität der primären Chemotherapie anhand des Zeitraumes bis zum Auftreten des Ovarialkarzinomrezidivs zu charakterisieren (Tab. 2).

21 16 Tabelle 2: Einfluss der Platinsensitivität auf die Rezidivrate (du Bois et al., 2009) Platinsensitivität Intervall bis zum Rezidiv Ansprechraten Platin-sensitiv > 12 Monate 60 % Platin-intermediär sensitiv 6 12 Monate % Platin-resistent < 6 Monate < 10% Platin-refraktär unter laufender Therapie Bei Platin-Resistenz und Platin-Refraktärität empfiehlt die S3-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren eine Monochemotherapie mit den Substanzen Doxorubicin, Topotecan, Gemcitabine oder Paclitaxel (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Hinsichtlich des Erfolges einer Operation des Rezidivs haben Studien gezeigt, dass Patientinnen mit einer hohen Platinsensitivität am ehesten von einem operativen Eingriff profitieren (Bristow et al., 2009, Harter et al., 2011) Antikörpertherapie Ergänzend zur Chemotherapie kann bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom der FIGO-Stadien IIIB, IIIC, IV und bei Rezidiven seit Dezember 2011 zusätzlich eine Antikörpertherapie mit Bevacizumab (Avastin ) durchgeführt werden (Leitlinienprogramm Onkologie, 2013). Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline (IgG1). Gegenüber Carboplatin und Paclitaxel wirkt Bevacizumab spezifischer auf Krebszellen als auf gesunde Körperzellen. Die Wirkung von Bevacizumab beruht auf einer Hemmung der Angiogenese in wachsenden Tumorzellkomplexen. Bei Tumoren 1mm erfolgt die Versorgung der Tumorzellen mit Nährstoffen und Sauerstoff per diffusionem. Bei Tumorgröße 1mm sprossen, induziert durch den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Kapillaren in den Tumor. Bevacizumab koppelt spezifisch an den Wachstumsfaktor VEGF des Tumors, blockiert die Kapillarsprossung und induziert eine Apoptose der Tumorzellen (Prager et al., 2010).

22 17 Erstmals konnte in der OCEANS-Studie (Aghajanian et al., 2012) und in weiteren Studien (Hall et al., 2013, Perren et al., 2011) ein signifikanter Einfluss hinsichtlich Tumorprogression und Ansprechrate ermittelt werden, wenn zu einer Chemotherapie der Antikörper Bevacizumab hinzugefügt wurde. Sowohl in der europäischen ICON7-Studie (Burger et al., 2011) als auch in der Studie GOG-218 der amerikanischen Gynecologic Oncology Group (Perren et al., 2011) wurden höhere progressionsfreie Intervalle bei Zugabe von Bevacizumab gegenüber einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel erzielt. Auf Basis der Daten der ICON7-Studie und der Studie GOG-218 erfolgte 2011 in Deutschland die Zulassung von Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadien IIIB und IV). 1.7 Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms Trotz intensiver Forschung und einer Vielzahl an Therapieoptionen ist die Prognose des Ovarialkarzinoms unbefriedigend. Eine 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 40 %, über alle Stadien gemittelt, wird vor allem durch eine hohe Rezidivrate von 55 % und die meist späte Diagnose aufgrund fehlender und unspezifischer Frühsymptome verursacht. Zu den wichtigsten Prognosefaktoren zählen: - Tumorstadium bei Stellung der Diagnose - Differenzierungsgrad - Tumorhistologie - Alter und Allgemeinzustand der Patientin - Postoperativer Tumorrest - das Ansprechen auf die Chemotherapie Eine wichtige Rolle wird dem Stadium des Tumors bei Diagnosestellung zugeteilt. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei Karzinomen im Stadium FIGO I ca. 80 % und nimmt mit zunehmendem Stadium von 60 % bei FIGO II und 23 % bei FIGO III, auf 14 % bei FIGO IV ab (Haag et al., 2006).

23 18 Desweiterem kommt dem Differenzierungsgrad, insbesondere bei Ovarialkarzinomen im Stadium FIGO I und II, eine entscheidende Bedeutung zu. Im Stadium I und II weisen hochdifferenzierte Tumore eine Überlebenswahrscheinlichkeit von über 80 % auf. Im Vergleich dazu haben mittelund niedrigdifferenzierte fortgeschrittene Tumore des Stadiums FIGO III bzw. FIGO IV ein mittleres Überleben von ca. 35 Monaten (Brinton et al., 2005). Trotz der prognostischen und therapeutischen Relevanz, hat sich bisher kein einheitliches Grading- System bei Ovarialkarzinomen durchgesetzt (FIGO, WHO, and Silverberg) (Hauptmann et al., 2014). Hinsichtlich des histologischen Subtyps weisen klarzellige und muzinöse Tumoren eine signifikant ungünstigere Prognose als die serös-papillären und endometrioiden Karzinome auf. Des Weiteren sprechen sie geringer auf eine konventionelle platinhaltige Chemotherapie an (Fujita et al., 2003, Silverberg, 1989). Der Tumorrest nach primärer, zytoreduktiver Operation stellt den wichtigsten Prognosefaktor dar. Die Prognose der Patientin verbessert sich deutlich, je besser die Operabilität des Tumors und je kleiner der verbliebene Tumorrest ist (Dudenhausen et al., 2003). Ein weiterer Prognosefaktor stellt das Ansprechverhalten auf die Chemotherapie dar. Um eine Heilung erzielen zu können muss durch die angewendete Therapie eine pathologische Komplettremission erreicht werden. Entscheidend für das Erreichen einer pathologischen Komplettremission sind die Art und das Ansprechen des gewählten Zytostatikums und der postoperativ verbliebene Tumorrest. Eine pathologische Komplettremission wird in 35 % der Fälle erreicht (Dudenhausen et al., 2003). 1.8 Zielstellung Für die Epidemiologie, Pathogenese und Progression verschiedener Krebserkrankungen konnten Zusammenhänge mit Signalwegen hergestellt werden, die unter starkem Einfluss von Östrogen und oder Progesteron stehen (Folkerd and Dowsett, 2010). Im Feld der Gynäkologischen Tumore konnte für das Mamma- und Endometriumkarzinom sowohl der Einfluss von Östrogen und Progesteron auf die Pathogenese und das Tumorwachstum als auch deren therapeutischer Nutzen

24 19 nachgewiesen werden(fasching et al., 2011, Kümmel et al., 2011, Weiss et al., 1979, Richards.Gs, 1972). Auch in der Pathogenese des Ovarilkarzinoms scheinen die Sexualhormone zumindest teilweise eine Rolle zu spielen. So zeigt sich beispielhaft eine 50 % Risikoreduktion für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei Frauen nach einer Schwangerschaft im Vergleich zu Frauen, die nie schwanger gewesen sind, Stillen reduziert das Risiko um weitere 20 % (Whittemore et al., 1992). Für die Einnahme von oralen Kontrazeptiva konnte eine % Risikoreduktion für das Auftreten eines Ovarialkarzinoms gezeigt werden (Purdie et al., 1995, Rosenberg et al., 1994). Diese Fakten legen nahe, dass eine große Anzahl von Ovulationszyklen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms einhergeht (Fathalla, 1972). Dabei darf nicht außer Acht gelassen werden, dass viele Ovulationsszyklen auch rezidivierend hohe Östrogenspiegel bedeuten. Für die Hormonersatztherapie mit Östrogenen wurde eine Erhöhung der Auftrittswahrscheinlichkeit eines Ovarialkarzinoms um 22 % festgestellt. Die Kombination von Östrogen mit Progesteron geht mit einem um 10 % erhöhtem Risiko einher (Pearce et al., 2012). Bei Patientinnen mit diagnostiziertem Ovarialkarzinom konnte im fortgeschrittenen Stadium ein klinisches Ansprechen auf Tamoxifen in 9-13 % der Fälle beobachtet werden, bei Patientinnen, die sich in einer stabilen Phase der Erkrankung befanden zeigte sich ein klinisches Ansprechverhalten in 31 % der Fälle (Perez-Gracia and Carrasco, 2002, Williams, 2001). Bisherige Studien haben nachgewiesen, dass bei Brustkrebs eine HRT vor Diagnosestellung mit Östrogen die Mortalität um 36 % senkt, und eine HRT mit Östrogen und Progesteron die Mortalität um 63 % reduziert (Marshall et al., 2009, Schuetz et al., 2007). Ursächlich wurde für diese Ergebnisse angenommen, dass eine HRT eine geringere Aggressivität der sich entwickelnden Brusttumore induziert. Ausgehend von dieser Hypothese wurde für die vorliegende Arbeit eine retrospektive Studie mit der Zielstellung konzipiert, um zu überprüfen, ob die HRT vor Diagnosestellung eines invasiven epithelialen Ovarialkarzinoms die Prognose des Tumors verbessert. Folgende Fragestellungen sollten mit der vorliegenden Arbeit im Einzelnen beantwortet werden:

25 20 - Wie unterscheiden sich die bekannten relevanten Prognosefaktoren wie Alter, BMI, FIGO-Stadien, histologischer Typ, Differenzierungsgrad, Resektionsstatus und Indikation für eine Chemotherapie bei Ovarialkarzinom-Patientinnen mit oder ohne Hormonersatztherapie in der Anamnese. - Welchen Einfluss hat die Hormonersatztherapie auf die Gesamt-ÜZ, die 5-Jahres-ÜZ und die Progressions-freie Überlebenszeit bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom unabhängig von den oben genannten Faktoren.

26 21 2. Patientinnen und Methoden Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte retrospektive Analyse ist ein wissenschaftlicher Beitrag für die Bavarian Ovarian Cancer Cases and Controls Studie. Diese ist eine fortlaufende Fallkontroll- und Kohorten Studie, die epidemiologische und genetische Risikofaktoren sowie prognostische Faktoren des Ovarialkarzinoms untersucht. Die Daten und Ergebnisse fließen unter anderem in eine Reihe von internationalen Analysen des Ovarian Cancer Association Consortiums (OCAC) ein (Bolton et al., 2010, Goode et al., 2010, Notaridou et al., 2011, Song et al., 2009). 2.1 Patientenkollektiv Das untersuchte Patientenkollektiv umfasst 547 Patientinnen, die in den Jahren 1995 bis 2008 mit einem invasivem Ovarialkarzinom oder einem Borderlinetumor in der Frauenklinik des Universitätsklinikum Erlangen durch eine primäre Operation behandelt wurden. Alle 547 Patientinnen unterzeichneten eine Einverständniserklärung und stimmten zu, dass Ihre Krankendaten in einer retrospektiven Analyse für wissenschaftliche Zwecke ausgewertet werden dürfen. Für die Studie liegt ein positives Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vor. Die Studie begann im März 2009 und endete im Mai Für die Studienteilnehmer wurden folgende Einschlusskriterien festgelegt, wobei die Anzahl der hierdurch ausgeschlossen Patientinnen in Klammern aufgeführt ist: - Bei den Patientinnen wurde ein maligner epithelialer Ovarialtumor diagnostiziert (Ausschluss von 87 Patientinnen). - Die Patientinnen befinden sich in einem postmenopausalen Stadium und im Alter > 40 Jahre (Ausschluss von 6 Patientinnen). - Das FIGO-Stadium konnte nach der operativen Behandlung exakt definiert werden (Ausschluss von 12 Patientinnen). - Es mussten detaillierte und dokumentierte Informationen über eine gegenwärtige oder frühere HRT vorliegen (Ausschluss von 59 Patientinnen). - Frauen im Alter > 75 Jahre wurden exkludiert, da der prozentuelle Anteil von Patientinnen mit verlässlichen Angaben zu ihrer HRT-Einnahme und zur Einnahmedauer sehr gering war (Ausschluss von 139 Patientinnen).

27 22 Auf Grund dieser Einschlusskriterien konnte eine Gesamtanzahl von 244 Patientinnen in die finale Analyse einfließen. Die Daten für die Erfassung der Gesamt-ÜZ und der progressionsfreien Überlebenszeit wurden aus klinischen Aufzeichnungen und dem Krebsregister anhand gewonnen. Die Gesamt-ÜZ wurde definiert als Zeitspanne zwischen Tag der histologischen Diagnosestellung und dem Todesdatum oder dem Datum am Ende der maximalen Nachbeobachtungszeit. Als maximale Beobachtungszeit wurden 10 Jahre festgelegt. Die progressionsfreie Überlebenszeit (progression free survival PFS) wurde als der Zeitabschnitt zwischen dem histologischen Befund und dem ersten bestätigten Anzeichen für erneutes Auftreten oder Fortschreiten der Krankheit definiert. Bei Patientinnen, deren Daten im Rahmen der Nachbeobachtung nicht erfasst werden konnten oder die innerhalb der maximalen Beobachtungszeit verstarben, sowie bei Frauen ohne Progression wurde nach Ablauf der maximalen Beobachtungszeit die Datenerfassung beendet. 2.2 Datenerfassung In der vorliegenden Studie wurden epidemiologische Patientendaten mit einem standardisierten Fragebogen der Frauenklinik des Universitätsklinikums der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg gewonnen, weitere klinische Daten konnten aus den dokumentierten Krankenunterlagen und den pathologischen Berichten entnommen werden. Es wurden unter anderen folgende Daten erhoben: - -Alter der Patientinnen - Alter der Patientin bei Beginn und Ende der Hormonersatztherapie - Körpergröße und Gewicht - Menstruationsanamnese - Anzahl der Schwangerschaften - Operationen an Ovarien, Uterus und Mammae - Erstdiagnosedatum des invasiven, epithelialen Ovarialkarzinoms - Histologische Klassifizierung, FIGO Stadium und Grading

28 23 - Operation mit Einteilung des Resektionsstatus in optimales und nicht optimales Tumordebulking - Zeitpunkt des Auftretens eines Rezidivs - Chemotherapie Anhand des pathologischen Berichtes wurde der histopathologische Befund dokumentiert, wobei alle histopathologischen Befunde in derselben Einrichtung erhoben wurden und die Präparate hinsichtlich der histologischen Klassifikation und des Gradings stets durch zwei unabhängige Pathologen beurteilt wurden. Bei diskordanter Befundung wurde im Rahmen einer Konferenz ein Konsens vereinbart. Die erfassten Daten zur Hormonersatztherapie erlauben keine Differenzierung zwischen einer Kombinationstherapie und Monotherapie, wobei im untersuchten Kollektiv in > 90 % der Fälle von einer Kombinationstherapie ausgegangen werden kann. Die Daten wurden in eine Datenbank eingegeben, die für Forschungszwecke im Rahmen des OCAC entwickelt und etabliert wurde und zudem der Dokumentation und damit der Qualitätssicherung gynäkologischer Krebszentren dient. 2.3 Statistische Analyse Die Charakteristiken der Patientinnen, die eine HRT erhielten wurden mit den Charakteristiken von Patientinnen ohne HRT mittels ungepaarten statistischen Tests verglichen. Für die statistischen Analysen wurden folgende Testverfahren angewendet: - -Student t-test für metrische Variablen - Chi-Quadrat-Test kategoriale Variablen - Wilcoxon-Rang-Summen-Test für den Vergleich ordinaler Variablen Alle statistischen Test waren zweiseitig und p-werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant gewertet.

29 24 Neben dem Prognosefaktor HRT (ja oder nein), wurden die bekannten Prognosefaktoren, wie Alter der Patientin bei der Diagnose, BMI, FIGO-Stadium bei Diagnosestellung, Grading bei Diagnosestellung, Histologie (serös oder nichtserös) und der Resektionszustand (optimales Debulking ohne Resttumor oder nicht optimales Debulking mit Resttumor) mit Hilfe des Cox-Regressionsmodells auf ihren Einfluss auf ÜZ und PFS untersucht. Zunächst wurde ein multifaktorielles Cox-Regressionsmodell mit allen Prognosefaktoren, ausgenommen HRT-Status, erstellt. Danach erfolgte eine rückwärts-schrittweise Selektion der Variablen, gemäß des Akaikes Informations- Kriteriums (Akaike, 1973), um das bestmögliches Modell zu erhalten. Im nächsten Schritt im Anschluss wurde ein zweites Cox-Regressionsmodell, das proportional Hazards Modell, etabliert. Dieses Modell erfasste den HRT-Status sowie alle Prognosefaktoren, die in das erste Cox-Regressionsmodell eingegangen sind. So konnte der Einfluss der HRT im unabhängig von den sonstigen Prognosefaktoren mit Hilfe des Wahrscheinlichkeitsverhältnistests untersucht werden. Ein signifikantes Testergebnis bedeutet, dass die HRT bzw. keine HRT die Prognose, unabhängig von anderen Prognosefaktoren beeinflusst. Die Einflussgröße der HRT wurde anhand der Hazard ratio mit einem CI von 95 % im 2. Cox-Regressionsmodell berechnet. Die Daten wurden mittels des Programms R-System statistisch ausgewertet (Version ; R Development Core Team, Wien, Österreich, 2011).

30 25 3. Ergebnisse 3.1 Patientinnendaten und therapie Insgesamt erkrankten 77 Patientinnen (31,6 %) an einem Ovarialkarzinom, die zuvor eine Hormonersatztherapie eingenommen hatten, während die restlichen 167 Frauen (68,4 %) keine HRT-Einnahme in der Anamnese angaben Alter bei Ovarialkarzinom und anamnestische HRT Das Durchschnittsalter der Frauen mit einem Ovarialkarzinom betrug 59 ± 9,0 Jahre, wobei in der univariaten Analyse die Einnahme der HRT in den jeweiligen Altersgruppen signifikant unterschiedlich war (p < 0,01) (Tab. 3). Tabelle 3: Altersverteilung der Patientinnen in Bezug auf HRT Alter in Jahren Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) < (36,1 %) 39 (63,9 %) (41,0 %) 36 (59,0 %) (24,6 %) 46 (75,4 %) (24,6 %) 46 (75,4 %) 59 ± 9, (31,6 %) 167 (68,4 %) Je älter die Patientin war, desto kleiner war die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine HRT erhielt.

31 BMI und HRT Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p = 0,14) zwischen dem BMI und der Einnahme der HRT (Tab. 4). Tabelle 4: HRT in Bezug auf den BMI BMI Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) < 25 (normal) (32,7 %) 72 (67,3 %) (Übergewicht) (35,8 %) 52 (64,2 %) > 30 (Adipositas) (23,6 %) 42 (76,4 %) In 107 von 244 Fällen trat das Ovarialkarzinom bei normgewichtigen Frauen und insgesamt 137 Mal bei Patientinnen mit Übergewicht (BMI 25 29,9) bzw. Adipositas (BMI 30) auf.

32 FIGO-Stadium und HRT Bei 243 von 244 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom war das FIGO-Stadium dokumentiert. Danach befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose 67 Frauen im FIGO Stadium I (27,5 %) und 29 (11,9 %) im Stadium II. 112 Frauen hatten ein Stadium III (45,9 %) und 35 (14,3 %) ein Stadium IV (Tab.5). Tabelle 5: FIGO-Stadien mit anamnestischer HRT und ohne HRT FIGO Stadium Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) I ( 43,3 % ) 38 ( 56,7 % ) II ( 34,5 % ) 19 ( 65,5 % ) III ( 26,8 % ) 82 ( 73,2 % ) IV 35 7 ( 20,0% ) 28 ( 80,0 %) Es bestanden signifikante Unterschiede (p < 0,01) zwischen der Einnahme der HRT und den FIGO-Stadien (Tab.5). Während im FIGO-Stadium IV 20 % der Patientinnen eine HRT erhalten hatten, waren es bei Patientinnen im Stadium I 43 %.

33 Histologie und HRT Bei 151 (61,9 %) von 244 Fällen handelte es sich um ein serös-papilläres Zystadenokarzinom (Tab.6). Muzinöse Ovarialkarzinome stellten hierbei 12,3 %, endometrioide 10,2 %, klarzellige 5,7 % und sonstige histologische Klassifizierungen 9,8 %. Auch wenn in der Gruppe mit HRT die Zahl der serösen (31,1 %) und klarzelligen Ovarialkarzinome (14,1 %) im Vergleich zu der Gruppe ohne HRT geringer waren, war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p = 0,19). Tabelle 6: Histologische Klassifizierung in den einzelnen HRT-Gruppen Histologie Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) Serös ( 31,1 % ) 104 ( 68,0 % ) Muzinös ( 40,0 % ) 18 ( 60,0 % ) Endometrioid ( 44,0 % ) 14 ( 56,0 % ) Klarzellig 14 2 ( 14,3 % ) 12 ( 85,7 % ) Sonstige 24 5 ( 20,8 % ) 19 ( 79,2 % )

34 Grad der Differenzierung und HRT Bei 237 von 244 Patientinnen war das Grading verfügbar (Tab.7). Tabelle 7: Tumordifferenzierung der Gruppen mit und ohne HRT Grad der Differenzierung Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) Grad ( 39,0 % ) 25 ( 61,0 % ) Grad ( 23,3 % ) 46 ( 76,7% ) Grad ( 32,4 % ) 92 ( 67,6 % ) Es bestand kein signifikanter Unterschied in den Differenzierungsgraden zwischen den beiden Gruppen mit HRT und unbehandelten Patientinnen (p = 0,84).

35 Resektionsstatus und HRT Hochsignifikante, statistische Unterschiede (p < 0,0001) fanden sich zwischen den Gruppen mit und ohne HRT in den Patientinnengruppen, die optimal reseziert werden konnten und Patientinnen mit Tumorrest. Für diese Analyse lagen die Ergebnisse bei 241 von 244 Patientinnen vor. Ein nicht-optimales Debulking zeigte sich bei insgesamt 85 Patientinnen (34,8 %) aller 244 Fälle. Während 39,1 % der Patientinnen mit HRT optimal reseziert werden konnten, waren es in der non-hrt Gruppe 60, 9 % (Tab.8). Tabelle 8: Resektionsstatus Resektionsstatus Gesamt (n) HRT ja (n/ %) HRT nein (n/ %) Nicht-optimales Debulking ( 16,5 % ) 71 ( 83,5 % ) Optimales Debulking ( 39,1 % ) 95 ( 60,9 % )