Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie, Diagnostik und Therapie Stuttgart, 27. März 2010

Transkript

1 Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie, Diagnostik und Therapie Stuttgart, 27. März 2010 Dr. rer. nat. habil Andreas Thomas Scientific Manager Medtronic

2 Diabetestherapie und Diabetesdiagnostik

3 Welche Werte haben Menschen ohne Diabetes? Glukoseprofile von Personen ohne Diabetes Nüchternwerte: mg/dl (4,4-5,5 mmol/l) Werte nach dem Essen: max mg/dl (7,8-8,9 mmol/l) nach: Freckmann G et al.: Diabetologia 2006, 49 (Suppl. 1); 579

4 Was wird gemessen? Was ist im Fokus? Blutzucker HbA 1c Rate an akuten Komplikationen Weitere Laborparameter zur Stoffwechselcharakteristik

5 Was betreiben wir bisher? Empirische Diabetologie Stoffwechsel im Regelungssystem Organismus Eingangsgrößen: aktuelle Glukose -Wert -Trend Mahlzeiten -KHE - glykäm. Index - Fett (Resorptionsverzögerung) -Eiweiß (Glukoneogenese) körperliche Aktivität mentaler Stress zeitabh. IE/KHE-Faktoren Insulin - Sorte, Spritz-Ess-Abst. -Spritzort - Dosis-Wirkdauer-Abh. Schlafarchitektur Mittler: Therapie auf Basis ärztlicher Kunst (klinische Studien, Erfahrung, keine Messung!) und Patientengeschick Ausgangsgrößen: aktuelle Glukosewerte Rate an Hypoglykämien (nur symptomatische, keine inapparenten Hgl.) HbA 1c diabetische Folgeerkrankungen (mikround makrovaskulär!) - klare Genese (langzeitlich hoher HbA 1c ) - unklare Genese (Glukosevariabilität? Genetik? Schicksal? Zusammenhängende Faktoren?)

6 Wir betrachten das dynamische System der Glukoseregulation mit einer punktuellen und statischen Diagnostik! Der bisherige Erfolg beruht wesentlich auf ärztlicher Kunst!

7 Ansätze für das kontinuierliche Glukosemonitoring

8 Prinzipielle Möglichkeiten für das CGM Implantierter Sensor: Datenübertragung Minimal-invasiver Sensor: Kanüle Nadelsensoren: Glukose wird im Gewebe gemessen Sensor Kontinuierliches Glukosemonitoring Nicht-invasiver Sensor: Messung von Veränderungen im Körper oder im Sensorsignal, hervorgerufen durch Glukose Minimal -invasiver Sensor: Transport von Glukose aus dem Gewebe heraus zum Sensor außerhalb der Haut (z.b. Mikrodialyse)

9 Sensoren und Geräte für das Glukosemonitoring CGMS Gold Guardian REAL-Time DexCom STS GlucoDay FreeStyle Navigator

10 Messmethode: CGM Sensoren von Medtronic Glukose Semipermeable Membran Glukonsäure Glukoseoxidase Platin-Elektrode 2 e - ISIG = input signal GO x Glukose + O 2 H 2 O 2 + Glukonsäure H 2 O 2 2H + + O e 0,6 V Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, S.13-S18 ISIG

11 Eigenschaften der erhältlichen Nadelsensoren Stärke der Sensorelektrode Guardian REAL- Time 23 Gauge (= 0,6 mm) Paradigm REAL- Time bzw. Paradigm VEO 23 Gauge (= 0,6 mm) DexCom STS TM FreeStyle Navigator 25 Gauge (= 0,5 mm) 22 Gauge (= 0,7 mm) Länge der 12,7 mm 12,7 mm 13 mm 6 mm Sensorelektrode Einstechwinkel 45 Grad 45 Grad 45 Grad 90 Grad Lebensdauer 144 Stunden 144 Stunden 7 Tage 5 Tage Zeit von Sensoranlage bis Messbeginn Kalibrierung 2 Stunden 2 Stunden 2 Stunden 1 Stunde 2, 8, dann alle 12 h 2, 8, dann alle 12 h 1, 1.5, alle 12 h 1, 2, 10, 12, h Aktuelle Werte alle 5 Minuten alle 5 Minuten alle 5 Minuten jede Minute Displayanzeigen 3, 6, 12, 24 h 3, 6, 12, 24 h 1, 3, 9 h 2, 4, 6, 12, 24 h Daten Download möglich möglich möglich möglich nach: Thomas A: Das kontinuierliche Glukosemonitoring auf dem Weg in die Praxis Diabetes Congress Report 5/2007, 14-19

12 Charakteristik des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM)

13 Verhältnis punktuelle Blutzuckermessung und CGM? Wie das Verhältnis von Bild und Film! Punktuelle Blutzuckermessung Kontinuierliches Glukosemonitoring Einzelbild: hohe Brillanz Szenario: nicht sichtbar Einzelbild: keine Brillanz Szenario: sichtbar und ggf. fesselnd Fotografie und Film haben beide ihre Berechtigung und existieren nebeneinander! So wie BZM und CGM!

14 Prinzip des kontinuierlichen Glukosemonitorings Sensor im Unterhautfettgewebe. (nicht im Blut!): Bauch, Lendenbereich, Arm Einlaufzeit: 1 oder 2 h (benötigt Kontakt zum ISF!) Ein Messwert alle 10 Sekunden Die Messwerte werden alle 5 Minuten zusammengefasst und zu einem Wert gemittelt Sensortragedauer: 6 Tage (= 144 Stunden = 1728 Werte) Kalibration: 2 x tgl (GRT) oder 4 x tgl (CGMS Gold)

15 Prinzip des kontinuierliches Glukosemonitorings Unterschiede zwischen Blut und Interstitium: der timelag differiert bei Diabetespatienten zwischen 5 und 25 Minuten Beispiel: Laborgerät YSI vs. Guardian RT: timelag = 22 min* Keine Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukosestabilität Physiologisch bedingte Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukoseanstieg/-abfall *nach: Mazze RS et al.: A Novel Methodology to Evaluate Continuous Glucose Monitoring Accuracy and Clinical Representation of Glucose Exposure and Variability. 67th ADA Scientific Session 2007 Chicago, 404-P, Diabetes 2007; 56 (Suppl. 1), A107

16 Generelle Unterscheidung: Geräte und Methoden Diagnosesystem - für den ärztlichen Gebrauch - retrospektive CGM Daten - Ereignisbezogener Einsatz - diagnostisches Hilfsmittel Alltagssystem - für den Patienten- und ärztlichen Gebrauch - aktuelle Glukosedaten - therapeutisches Hilfsmittel - Beeinflussung der Therapie Alltagssystem - Patientengebrauch - aktuelle Glukosedaten - Beeinflussung und Steuerung der Therapie CGMS System Gold Guardian REAL-Time Paradigm REAL-Time/VEO

17 CGM Was zeigt es?

18 Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik CGM bietet die lückelose Aufzeichnung. des Glukoseverlaufs Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen CGM führt zu einem neuen Verständnis in der Diabetologie?

19 Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik CGM bietet die lückelose Aufzeichnung. des Glukoseverlaufs Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

20 CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs Die punktuelle Kontrolle des Blutzuckers beschreibt den Verlauf der Glykämie nur unvollständig:

21 Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik CGM bietet die lückelose Aufzeichnung. des Glukoseverlaufs Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

22 Hypoglykämien beim Essen?

23 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung was man erwartet Szenario 1: gute Übereinstimmung Kohlenhydratresorption Insulinwirkung Glukosekonzentration Mahlzeit Zeit Mahlzeit Zeit

24 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Beispiel: richtige Abstimmung des Insulins mit der Kohlenhydratresorption

25 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar Szenario 2: langsam resorbierbare Kohlenhydrate Kohlenhadratresorption Insulinwirkung Glukosekonzentration Mahlzeit Zeit Mahlzeit Zeit

26 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Beispiel: zu langsame Resorption der Kohlenhydrate....oder zu großer Spritz-Ess-Abstand

27 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar Szenario 3: zu großer Spritz-Abstand BZ-Schwankungen Kohlenhadratresorption Insulinwirkung Glukosekonzentration Mahlzeit Zeit Mahlzeit Zeit

28 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar Szenario 4: zu lange Insulinwirkung pp-hypoglykämie Kohlenhydratresorption Insulinwirkung Glukosekonzentration Mahlzeit Zeit Mahlzeit Zeit

29 Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung Beispiel: zu lange Wirkung des Insulins Das Insulin wirkt länger als die gegessenen Kohlenhydrate und verursacht eine postprandiale Hypoglykämie max. Glukoseanstieg nach 65 min postprandiale Hypoglykämie nach 180 min Glukoseaufnahme Frühstück, Analoginsulin, 15 min Spritz-Ess-Abstand, richtige, aber zu späte Dosierung

30 Unphysiologische postprandiale Auslenkungen und nachfolgende Systemschwingungen Was sind die Konsequenzen? Glukosekonzentration Glukosekonzentration Mahlzeit Zeit Mahlzeit Zeit ausgeprägte Glukosefluktuationen erhöhtes Risiko für vaskuläre Folgeschäden

31 Glukosefluktuationen, oxidativer Stress und diabetische Folgeerkrankungen Verhalten von embryonalen Kardiomyozyten in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration: Glucosetoxizität und Zelltod 5 mmol/l 25 mmol/l Schönauer M, Adam V, Thomas A, noch nicht publiziert

32 Oxidativer Stress 1 und Apoptoserate 2 von Zellen in Abhängigkeit vom Glukosespiegel Oxidativer Stress 1 und die Apoptoserate 2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen Oxidativer Stress In vitro! Apoptose Erhöhung vs. 5 mmol/l: 5% Erhöhung vs. 5 mmol/l: 58% Glykämische Bedingungen Normale Glukose (5 mmol/l = 90 mg/dl) Hohe Glukose (20 mmol/l = 360 mg/dl) 1. Piconi L et al. J Thromb Haemost 2004;2: Risso A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E924 E930. Alternierende Glukose über 14 Tage (5/20 mmol/l = 90/360 mg/dl, Ø 12,5mmol/l = 225 mg/dl )

33 Glukoseauslenkungen und oxidativer Stress Glukoseauslenkungen, oxidativer Stress und makrovaskuläre Komplikationen Korrelation oxidativer Stress mit Biomarkern: -HbA 1c : 0,061 - mittl. Gl.: 0,218 - NBZ: 0,410 -AUC pp : 0547*, - MAGE: 0,863* * p < 0,05 nach: Monnier L et al.: JAMA 2006; Vol. 295 (14),

34 Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik CGM bietet die lückelose Aufzeichnung. des Glukoseverlaufs Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

35 Umfassende glykämische Diagnostik: unterschiedliche Glukosevariabilität bei vergleichbarem HbA 1c -Wert Patient 1: HbA 1c = 7,1 % mittlere Glukose: 143 mg/dl SD: 43 mg/dl Patient 2: HbA 1c = 7,3 % mittlere Glukose: 149 mg/dl SD: 94 mg/dl Erhöhung oxidativer Stress um den Faktor 2,3 (adapt. Monnier für T2D) nach A. Gelber et al.: 44th Annual Meeting of EASD 2008 Rom, 1073, Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1), S

36 Verhältnis HbA 1c -Messung und CGM HbA 1c -Wert - beschreibt die chronische Hyperglykämie - keine Aussage zur glykämischen Variabilität - leicht und wenig aufwendig messbar CGM-Profile - beschreibt die akute Hyperglykämie - liefert ein detailliertes Bild - visualisiert die glykämische Variabilität - bedarf (noch) einer aufwendigen Auswertung

37 Das Glukosepentagon - ein Modell zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle von Diabetespatienten unter Berücksichtigung von Parametern aus CGM Profilen

38 Skalierung des Glukosepentagons Umrandete grüne Fläche: Werte, bei denen noch nicht mit der Entwicklung diabetischer Folgeerkrankungen zu rechnen ist HbA 1c (%) 280 MW Glukose (mg/dl) SD Glukose (mg/dl) AUC > 160 mg/dl (mg/dl x 24h) 150 Zeitdauer Werte>160 mg/dl (h)

39 Glykämischer Risikoparameter (GRP) GRP Risiko für die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen sehr hohes Risiko 8,0 7,0 hohes Risiko 6,0 5,0 mittleres Risiko 4,0 leicht erhöhtes Risiko 3,0 geringes Risiko 2,0 Die Skalierung für den GRP ist in klinischen Studien zu evaluieren. Die vorgeschlagenen Werte sind nicht validiert, erscheinen anhand vorliegenden Daten realistisch. 1,0 1,30 kein Risiko stoffwechselgesunde Personen

40 Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik CGM bietet die lückelose Aufzeichnung. des Glukoseverlaufs Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

41 Nachweis schwerer nächtliche Hypoglykämien Starke Glukoseauslenkungen Erste BZ-Messung! schwere Folgehypoglykämie 15g KH 23g KH Nahrungsaufnahme schwere Hypoglykämie steiler Anstieg durch kontrainsulinäre Hormone oder / und autonome Gegenregulation keine Nahrungsaufnahme! * Keine Blutzuckermessung, Patient schläft! - mehrfach auftretende autonome Gegenreaktionen - erste Nahrungsaufnahme führt nicht zum Glukoseanstieg wegen Restauration der hepatischen Glykogenspeicher - langzeitlich starke Glukoseschwankungen * der erste Anstieg kommt vermutlich durch kontrainsulinäre Hormone der zweite durch autonome Gegenregulation

42 Inapparente Hypoglykämien und deren Folgen Gegenregulation nach einer unbemerkten Hypoglykämie Zacken durch Wechselspiel von Nahrungsresorption, Insulinwirkung und hepatischer Glukoseaufnahme steiler Glukoseanstieg nach autonomer Gegenregulation leichte Hypoglykämie symptomatische Hypoglykämie NI Mahl

43 Schwere Hypoglykämien sind gefährlich bei Patienten mit Diabetes!

44 Schwere Hypoglykämien sind gefährlich bei Patienten mit Diabetes! Beispiel: Aufzeichnung mit CGMS und Langzeit-EKG : Uhrzeit: 4.30h Glukose: 2,3 mmol/l Schwere Arrythmien (Ektoper atrialer Rhythmus)

45 Konsequenzen: Hypoglykämien (jegliche unbemerkte Formen) und deren Folgen Jede Insulingabe basiert auf der Abstimmung von Glukosewert, KHE-Menge und Insulin (unter Beachtung der tageszeitabhängigen Insulinempfindlichkeit) Betrachtet und berechnet werden: externe Glukose und externes Insulin Wenn die Leber in den Prozess eingreift (eingreifen muss) ist dieses Konzept gestört! Das ist der Fall bei Hypoglykämien (leichte und schwere) und auch bei Stress oder Alkohol Jegliches Diabetesmanagement ist in diesem Fall nahezu unmöglich! Nur mit CGM können diese Prozesse kontrolliert und zielgerichtet korrigiert werden. Schwere Hypoglykämien sind nicht ungefährlich!

46 Zusammenfassung: Einordnung von CGM

47 Datenbasierte Diabetologie Stoffwechsel im Regelungssystem Organismus Eingangsgrößen: aktuelle Glukose -Wert -Trend Mahlzeiten -KHE - glykäm. Index - Fett (Resorptionsverzögerung) -Eiweiß (Glukoneogenese) körperliche Aktivität mentaler Stress zeitabh. IE/KHE-Faktoren Insulin - Sorte, Spritz-Ess-Abst. -Spritzort - Dosis-Wirkdauer-Abh. Schlafarchitektur Mittler: Therapie auf Basis von gemessenen Daten (CGM) und damit erkannten Zusammenhängen plus ärztliche Kunst und Patientengeschick Ausgangsgrößen: aktuelle Glukosewerte Rate an Hypoglykämien (alle: symptomatische und inapparente) HbA 1c diabetische Folgeerkrankungen (mikround makrovaskulär!) - klare Genese (langzeitlich hoher HbA 1c und Glukosevariabilität - unklare Genese? gegebenenfalls nicht mehr, weil nun erklärt?

48 Die Säulen der Diabetesbehandlung Das Gebäude der Diabetologie nach neuem, notwendigen Verständnis Grundlagen für die Behandlung des Diabetes mellitus gesunde Lebensweise und Ernährung Bewegung, körperliche Aktivität und Sport Schulung Selbstkontrolle Medikamentöse Therapie sozialmedizinische Aspekte und Lebensbegleitung Kontinuierliches Glukosemonitoring

49 38 "If you can not measure it, you can not improve it." Sir William Thomson (Lord Kelvin)

50 Vielen Dank