Diagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten 2014

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1 OriginalArtikel: S. Blomeyer, J. Best, L.P. Bechmann, A. Canbay (Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen, Universität DuisburgEssen). Diagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten. Gastroenterologe : DOI /s Online publiziert: 12. Februar 2014 Diagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten 2014 Routine Leberwerte (Initialdiagnostik): Blutbild, GOT, GPT, Gamma GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Albumin Eine (leichte) Erhöhung der GPT kann bei 25% der Deutschen festgestellt werden. Cave: falschpositive Erhöhung z. B. bei Hämolyse, postprandial, bei starker körperlicher Aktivität, erhöhter Proteinzufuhr oder längerem Fasten. Auch die häufig diagnostizierte nichtalkoholische Fettlebererkrankung ( nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) kann bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten zu einer Zirrhose führen und Komplikationen einer portalen Hypertension, eines Leberversagens oder die Entstehung eines Leberzellkrebs bedingen. Ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) kann bei der NAFLD, wie auch bei der chronischen HepatitisBInfektion, schon in Stadien mit geringer Leberfibrose auftreten. Weiterführende Diagnostik bei erhöhten Leberwerten ist indiziert, wenn diese chronisch (allgemein über 6 Monate) bestehen symptomatisch sind (klinische Zeichen einer chronischen Lebererkrankung) oder das Dreifache der Norm überschreiten Zeichen der chronischen Lebererkrankung: in diesem Fall unmittelbare Abklärung auch bei gering erhöhten LFP oder gar normalen LFP Normwertige Transaminasen schließen eine Lebererkrankung und Infektiösität bei Virushepatitiden nicht aus. Normwerte sind wahrscheinlich zu hoch angesetzt. klinische Zeichen: SpiderNaevi, Palmarerythem, Lackzunge, Lacklippen, Splenomegalie, Caput Medusae, Juckreiz, Kratzeffekte, Gynäkomastie, femininer Behaarungstyp andere Hinweise: Thrombozytopenie; typischer sonografischer Leberbefund, Aszites Differenzierung des Schädigungsmusters: parenchymatöse Schädigung, hepatitisches Muster: erhöhte GOT (=AST), GPT (=ALT) und GLDH (Glutamatdehydrogenase) biliäre Exkretionsstörung, cholestatisches Muster: AP (alkalische Phosphatase), GGT und Bilirubin toxisches Schädigungsmuster: führende Erhöhung der GGT (Mischbilder) Lebersyntheseparameter: INR, Albumin, Cholinesterase

2 Differentialdiagnose der parenchymatösen Leberschädigung (hepatitisches Muster) GPT ist hoch spezifisch (Leberzellen membrangebunden) GOT ist hoch sensitiv, aber weniger spezifisch, guter Indikator der Schwere der Zellnekrose (mitochondrial) DeRitisQuotient (Verhältnis zwischen GOT und GPT): <1 eher geringer Leberschaden >1 schwerer Leberschaden (bei chronischer Hepatitis oder Leberzirrhose) Ausgeprägter Anstieg der Transaminasen (>10 bis 50fach der Norm) : fulminant verlaufende virale oder medikamentös toxische Hepatitis, aber auch Ischämieschaden oder maligne Hyperthermie Mittlere Anstiege der Transaminasen (über 5fach der Norm): milde virale und medikamentöstoxische, äthyltoxische und drogeninduzierte (Kokain, Ecstasy) Hepatitiden Geringe Erhöhungen der Transaminasen: nichtalkoholische Fettlebererkrankungen, Lebertumore, aber auch bei cholestatischen Lebererkrankungen, sowie bei einer bereits bestehenden Leberzirrhose (bei der die Transaminasen sogar normal sein können) Prozedere bei parenchymatösen Leberschädigungen (hepatitisches Muster) bei ausgeprägtem Anstieg der Transaminasen (>10 bis 50fach der Norm): sofortige Einweisung wegen drohenden akuten Leberversagens (bis zur AkutLebertransplantation) bei klinischen Leberinsuffizienzzeichen (ohne vorher bekannte Lebererkrankung oder zirrhose) wie : Verwirrung, Euphorie oder Depression, verwaschene Sprache, Lethargie, dann Somnolenz und Koma sofortige Einweisung wegen drohenden akuten Leberversagens (bis zur AkutLebertransplantation) häufigste Ursachen für akutes Leberversagen: Medikamente (Paracetamol, Antibiotika, NSAR etc.), Alkohol/Drogen, Virushepatitiden und die Autoimmunhepatitis bei laborchemischen Leberinsuffizienzzeichen (Albumin niedrig, INR hoch, CHE niedrig) ohne klinische Leberinsuffizienzzeichen: elektive Zuweisung zum Facharzt wegen V.a. Leberzirrhose bei mäßiger Erhöhung der Leberwerte (ohne Leberinsuffizienzzeichen): nach anamnestischem Ausschluss einer toxischen Ursache (Alkohol absetzen, verdächtige Medikamente absetzen) sollten die Transaminasen innerhalb von 3 Monaten kontrolliert werden, bei fortbestehend erhöhten Transaminasen oder ansteigendem Verlauf ist eine weitere Diagnostik (stufenweise) erforderlich bei geringen Erhöhungen der Transaminasen: nach anamnestischem Ausschluss einer toxischen Ursache (Alkohol absetzen, verdächtige Medikamente absetzen) sollten die Transaminasen nach 3 Monaten und nach 6 Monaten kontrolliert werden, bei fortbestehend erhöhten Transaminasen oder ansteigendem Verlauf ist die folgende weitere Diagnostik (stufenweise) erforderlich

3 Stufenweise Diagnostik bei parenchymatöser Leberschädigung (hepatitisches Muster): Stufe 1: Screening auf virale Hepatitis A, B, C oder E; Ausschluss von Alfa1Antitrypsin Mangel; Screening auf Lebertumoren InitialLabor: HAVIgMAk, HBsAg, HBcAK, HCVAk, HEVAk (cod.nomen.tariff ) Alfa1Antitrypsin Alfa1 Fetoprotein LeberUltraschalluntersuchung Stufe 2: Screening auf Stoffwechselerkrankungen mit Leberbeteiligung und auf Autoimmunhepatitis InitialLabor: Eisen, Ferritin, Transferrin (Hämochromatose), Kupfer im 24hSammelurin (M. Wilson), Blutzucker (Diabetes mellitus), EndomysiumIgA, TransglutminaseIgA (Zöliakie) antinukleäre Antikörper ANA, Antikörper gegen glatte Muskulatur SMA, Antikörper gegen lösliches Leberprotein SLA (Autoimmunhepatitis), antimitochondirale Antikörper AMA (primäre biliäre Zirrhose), antineutrophile zytoplasmatische Antikörper ANCA (primär sklerosierende Cholangitis) Stufe 3: Abklärung seltener infektiöser Ursachen wie hepatotrope Viren, Bakterien oder Pilze Bakterien Pilze Parasiten Helminthen Viren Pneumokokken, Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Clostridien, E. coli, Salmonellen, Brucellen, Tuberkulose, Leptospirose, Lues Histoplasmose, Aktinomykose Amöben, Malaria, Trypanosomen, Toxoplasmen Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Askariden, Schistosomiasis, Fasciola hepatica CMV, EBV, HSV, HIV, Rubella, Varizellen, Gelbfieber, Coxsackie, Adeno, Paramyxoviren, Lassa, Marburg, Ebola Initiallabor: Antikörper gegen CMV, EBV, HSV, HIV Leptospiren, Brucellen, Toxoplasmen, TPHA, Salmonellen Stufe 4: Möglichkeit eines nicht benannten Drogen oder Alkoholkonsums Labor: Drogenscreening im Urin CDTBestimmung ( carbohydrate deficient transerrin ) im Blut oder Ethylglucuronid im Urin (in BZ nicht verfügbar) [ev. Haarprobe (3 Monate) auf Drogen oder auf Ethylglucuronid] Stufe 5: Suche nach seltenen systemischen Erkrankungen mit Leberbeteiligung Darmerkrankungen Herzmuskelerkrankungen Vaskuläre Erkrankungen Skelettmuskelerkrankungen Endokrine Erkrankungen Zöliakie, Colitis ulcerosa, M. Crohn Myokardinfarkt, Myositis, tachykarde Herzrythmusstörungen, Herzoperation Lungenembolie Progressive systemische Muskeldystrophie, Polymyositis, Dermatomyositis, Status epilepticus, schwere körperliche Tätigkeit M. Addison, Hypo/Hyperthyreose

4 Wenn alle Diagnostik negativ ist, dann handelt es sich um die Nichtalkoholische Fettlebererkrankung ( non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) häufigste chronische Lebererkrankung in den Industrienationen (1/3 der europäischen Bevölkerung) hepatologische Manifestation des metabolischen Syndroms (Insulinresistenz) Sie ist mit dem Risiko des Fortschreitens zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) sowie Leberzirrhose mit den bekannten Folgen behaftet. Daher sollte sie in ein Vorsorgeprogramm wie die chronische Virushepatitis eingeschleust werden. Alkoholhepatitis zweithäufigste chronische Lebererkrankung in den Industrienationen zeigt typischerweise eine höhere GOT als GPT, eine erhöhte GGT, ein erhöhtes MCV und einen erhöhten IgASpiegel CDT( carbohydrate deficient transferrin )Spiegel: Marker für den chronischen Alkoholismus (Sensitivität 82%, Spezifität ca. 97%) erhöhte Werte aber erst bei täglichem Konsum von mehr als 5080 g Alkohol zu erwarten; normalisiert sich nach 1014 Tagen Alkoholabstinenz falsch positiv bei: genetische TransferrinVarianten (in Deutschland ca. 1%), Transferrin Erhöhung durch Eisenmangel, Schwangerschaft, primär biliäre Zirrhose (PBC), primäres Leberzell Karzinom Bestimmung von Ethylglucuronid im Urin (72 h positiv) oder in der Haarprobe (3 Monate positiv), in BZ leider nicht verfügbar Differentialdiagnose der cholestatischen Leberschädigung (cholestatisches Muster) gamma GT: hohe Leberspezifität, aber neben cholestatischen Lebererkrankungen aber auch bei diversen toxischen Schäden erhöht (nutritiv, medikamentös oder äthyltoxisch) alkalische Phosphatase: leberunspezifisch (osteolytische Metastasen, Hyperparathyreoidismus, M. Paget und in der Schwangerschaft) Bilirubin: erhöht bei cholestatischen Lebererkrankungen, aber auch bei fortgeschrittener Leberzirrhose Sklerenikterus ab 2mg/dl Bilirubin, Hautikterus ab 3mg/dl A) dominante Erhöhung des indirekten Bilirubins = prähepatischer Ikterus 1) erhöhte Bilirubinproduktion: Hämolyse, ineffiziente Hämopoese, große Hämatome (Bili indir, Bili dir, UrinBili, Urobilinogen, Stuhl dunkel) 2) genetische Enzymdefekte: M.GilbertMeulengracht (häufig! beschwerdefrei; gelegentlich Ikterus nach Alkohol, Fasten, Belastungen; gute Prognose; Glucuronyltransferase 30%) (Bili indir, Bili dir, UrinBili, Urobilinogen, Stuhl normal) [CriglerNajjarSyndrom Typ 1 : Kernikterus nach Geburt, schlechte Prognose(Glucuronyltransferase 0%) Typ 2: Ikterus im 1. Lebensjahr, bessere Prognose(Glucuronyltransferase 10%)]

5 B) dominante Erhöhung des direkten Bilirubins: obligate Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung eines ev. Gallenstaus 1) Gallenwege erweitert (= posthepatischer Ikterus): (Bili indir, Bili dir, UrinBili, Urobilinogen, Stuhl hell) Ultraschalldiagnose (Cholezystitis, Choledocholithiasis, Pankreastumor, Gallenwegsneoplasie), sonst MRI Oberbauch und Endosonografie ERCP (diagnostisch und therapeutisch) 2) Gallenwege nicht erweitert (= intrahepatischer Ikterus): (Bili indir, Bili dir, UrinBili, Urobilinogen, Stuhl hell) a) Bilirubinerhöhung ohne erhöhte Transaminasen: genetische Enzymdefekte: DubinJohnsonSyndrom, (alle mit guter Prognose) RotorSyndrom, idiopatische rezid. Cholestase Summeskill Tygstrup Medikamente (Salicylate, Methotrexat, Vitamin K, Anabolika, Azathioprin, Allopurinol, Steroide, Tuberkulostatika etc.) b) Bilirubinerhöhung mit erhöhten Transaminasen: cholestatisch verlaufende parenchymatöse Lebererkrankungen Abklärung nach der Stufendiagnostik wie oben Serum: indirektes Bilirubin direktes Bilirubin Urin: Bilirubin Urobilinogen M. Gilbert Meulengracht Hämolytischer Ikterus Verschlussikterus (Cholestase) () Hepatischer Ikterus Stuhlfarbe normal dunkel sehr hell hell Zusätzliche Untersuchungen normal LDH, GOT LDH : GOT > 12 : 1 Retikulozyten Haptoglobin Gamma GT alk. Phosph. GPT GOT LDH : GOT < 12 : 1 Bearbeitet: SüGAM, Qualitätszirkel Gröden, 2014