Übungsblatt 1 Biostatistische Methoden SoSe 2011 Ulrich Mansmann, Stefanie Kalus, Rüdiger Laubender Übung: Donnerstag

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1 Übungsblatt 1 Biostatistische Methoden SoSe 2011 Ulrich Mansmann, Stefanie Kalus, Rüdiger Laubender Übung: Donnerstag Aufgabe 1 (Basic Diagnostics) Der Nachweis von erhöhten Zuckermengen im Urin ist ein Indikator für Diabetes. In einer Studie von Greenhalgh (1997) werden Werte für den Uringlukose-Test (Y ) im Vergleich zu einem als Gold-Standard betrachteten Glukose-Toleranz-Test (D) angegeben. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse: D = 0 D = 1 Y = Y = (a) Schätzen Sie die Sensitivität T P F, Spezifität T NF, die Wahrscheinlichkeit τ für ein positives Testergebnis, Disease-Prävalenz ρ, P P V, NP V, und die diagnostischen Likelihood Ratios DLR + und DLR. Interpretieren Sie diese diagnostischen Maßzahlen. > nyd <- matrix(c(966, 21, 7, 6), 2, 2, dimnames = list(y = 0:1, D = 0:1), byrow = TRUE) > eff.binarytest <- function(nyd) { + ny <- apply(nyd, MARGIN = 1, sum) + nd <- apply(nyd, MARGIN = 2, sum) + TPF <- as.numeric(nyd["1", "1"]/nD["1"]) + FPF <- as.numeric(nyd["1", "0"]/nD["0"]) + TNF = 1 - FPF + FNF = 1 - TPF + tau <- as.numeric(ny["1"]/sum(nyd)) + rho <- as.numeric(nd["1"]/sum(nyd)) + PPV <- as.numeric(nyd["1", "1"]/nY["1"]) + NPV <- as.numeric(nyd["0", "0"]/nY["0"]) + DLRp = TPF/FPF + DLRm = (1 - TPF)/(1 - FPF) + return(c(tau = tau, rho = rho, Se = TPF, Sp = TNF, FPF = FPF, FNF = FNF, PPV = PPV, + NPV = NPV, DLR.pos = DLRp, DLR.neg = DLRm)) + } > eff.binarytest(nyd) tau rho Se Sp FPF FNF PPV NPV DLR.pos DLR.neg (b) Berechnen Sie für F P F und T P F zunächst die univariaten 95% 97.5% Konfidenzintervalle. Ermitteln Sie hieraus die simultane (rechteckige) 95% Konfidenzregion für (F P F, T P F ). Seien (F P F L, F P F U ) und (T P F L, T P F U ) die univariaten (1 α ) 100%- Konfidenzintervalle für F P F und T P F, wobei α = 1 (1 α) 1/2. Dann ist das Rechteck R (F P F L, F P F U ) (T P F L, T P F U ) eine (1 α) 100% rechteckige Konfidenzregion für (F P F, T P F ). Für die Berechnung der Konfidenzintervalle sollten exakte Verfahren oder asymptotische Methoden basierend auf der logistischen Transformation verwendet werden (vgl. Pepe-Buch, S.22f.). Häufig werden in der Praxis die sog. Clopper-Pearson Konfidenzintervalle verwendet (siehe z.b. Brown L et al., Statistical Science 2001;16: ). > require(propcis) > nd <- apply(nyd, MARGIN = 2, sum) > exactci(nyd["1", "0"], nd["0"], conf.level = 0.975) 0 0

2 > exactci(nyd["1", "1"], nd["1"], conf.level = 0.975) > require(binom) > binom.lrt(nyd["1", "0"], nd["0"], conf.level = 0.975, bayes = F) method x n mean lower upper 0 lrt > binom.lrt(nyd["1", "1"], nd["1"], conf.level = 0.975, bayes = F) method x n mean lower upper 1 lrt (c) Informieren Sie sich im R-package DiagnosisMed über die Funktion diagnosis(.) und im R-package epir über die Funktion epi.tests(.). Wie muss die 4-Felder-Tafel spezifiziert werden? > require(diagnosismed) > `?`(diagnosis) > require(epir) > `?`(epi.tests) Aufgabe 2 (Diagnostic-Likelihood-Ratios) Betrachtet wird ein diagnostischer Test mit Sensitivität 0.2 und Spezifität 0.9. (a) Bestimmen Sie DLR + und DLR für diesen Test und interpretieren Sie die Resultate. > TPF <- 0.2 > FPF < > print(dlrp <- TPF/FPF) [1] 2 > print(dlrn <- (1 - TPF)/(1 - FPF)) [1] Interpretation: Ein positiver Test kommt unter Erkrankten doppelt so oft vor wie unter Nicht-Erkrankten. Bzw. ein negativer Test ist 1/0.89 = 1.12 mal so häufig unter Nicht-Erkrankten wie unter Erkrankten. (b) Angenommen die priori Wahrscheinlichkeit krank zu sein ist ρ. Schreiben Sie eine R-Funktion mit der Kopfzeile post.prob <- function(rho,dlrp), die bei positivem Test in Abhängigkeit von ρ und dem positiven Diagnostic-Likelihood-Ratio DLRp die a posteriori Wahrscheinlichkeit, krank zu sein, berechnet. Sei der posteriori Odds ψ post = DLR + ρ 1 ρ, d.h. post-test Odds = DLR+ (pre-test odds). Somit errechnet sich die posteriori Wahrscheinlichkeit über ψ post /(1 + ψ post ). > post.prob <- function(rho, DLRp) { + post.odds <- rho/(1 - rho) * DLRp

3 + return(post.odds/(1 + post.odds)) + } (c) Plotten Sie diese a posteriori Wahrscheinlichkeit für obiges Beispiel in Abhängigkeit von ρ. > rho <- seq(0, 1, length = 40) > plot(rho, post.prob(rho, DLRp), type = "l", xlab = "prior probability (=disease prevalence)", + ylab = "posterior probability") > lines(rho, post.prob(rho, 4), col = 2) > lines(rho, post.prob(rho, 8), col = 3) > lines(rho, post.prob(rho, 16), col = 4) > legend(0.6, 0.4, c("dlrp=2", "DLRp=4", "DLRp=8", "DLRp=16"), col = c(1, 2, 3, 4), lty = c(1, + 1, 1, 1)) posterior probability DLRp=2 DLRp=4 DLRp=8 DLRp=16 prior probability (=disease prevalence) (d) Informieren Sie sich im R-package TeachingDemos über die Funktion fagan.plot. Das Fagan Nomogramm ist ein graphisches Tool, das visualisiert wie die Durchführung eines Tests die Krankheitswahrscheinlichkeit verändert (Hinweis: Weitere Infos finden Sie hier). Benutzen Sie die Funktion fagan.plot und zeichnen Sie das Nomogramm für verschiedene priori Wahrscheinlichkeiten (Prävalenzwerte) mit dem unter (a) berechneten DLR +. > require(teachingdemos) > `?`(fagan.plot) > plotfagan() > plotfagan2() (e) Im Folgenden ist eine Prävalenz von 0.15 gegeben. Wie verändert sich die posteriori Wahrscheinlichkeit für Krankheiten bei variierendem DLR +? In welchem Kontext ist diese Sensitivitätsanalyse hilfreich?

4 In diesem Fall gibt es zwei primäre Anwendungsmöglichkeiten: Bei einem ordinalen oder stetigen Testresultat wird normalerweise ein cutoff verwendet, um den Test zu Dichotomisieren. Mit der Wahl verschiedenen cutoff-werte verändern sich die diagnostischen Likelihood-Ratios eines Tests. Über das Fagans Nomogramm kann nun die Auswirkung der cutoff Veränderung visualisiert werden. Das Fagan Nomogramm kann auch verwendet werden um den Wissensgewinn, den man bei der Durchführung verschiedener Tests (mit testspezifischen DLR s) hat, zu vergleichen. Weitere Literatur zum Thema Diagnostic Likelihood Ratio z.b. Jonathan J Deeks, Douglas G Altman. Statistics Notes. Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ 2004;329: Aufgabe 3 (Medizinische Entscheidungstheorie) Zur Festsetzung einer Therapieempfehlung für eine bestimmte Krankheit kann ein Entscheidungsproblem mit folgenden 3 Strategien formuliert werden: A. Alle Patienten werden behandelt. B. Ein Patient wird zuerst getestet und abhängig vom Testergebnis behandelt oder nicht. C. Kein Patient wird behandelt. Mit einer bestimmten Therapieentscheidung und dem Krankheitsstatus eines Patienten ist ein Nutzen assoziiert: N DT Nutzenwert für einen Kranken (D), der behandelt wird (T ). N D T Nutzenwert für einen Kranken (D), der nicht behandelt wird ( T ). N DT Nutzenwert für einen Gesunden ( D), der behandelt wird (T ). N D T Nutzenwert für einen Gesunden ( D), der nicht behandelt wird ( T ). Zusätzlich ist bekannt, dass der diagnostische Test, der bei Strategie B angewendet wird, eine Sensitivität TPF und eine Spezifität TNF hat. Die Prävalenz der Krankheit ist ρ. (a) Berechnen Sie den erwarteten Nutzen der 3 Strategien. E A (U) = ρn DT + (1 ρ)n DT = ρ(n DT N DT ) + N DT E B (U) = ρ(tpf N DT + (1 TPF)N D T ) + (1 ρ)(tnf N D T + (1 TNF)N DT ) E C (U) = ρn D T + (1 ρ)n D T = ρ(n D T N D T ) + N D T (b) Gehen Sie im Folgenden davon aus, dass N DT N DT > 0 und N D T N D T < 0. Interpretieren Sie, warum dem so ist. N DT N DT > 0: Der Nutzen für einen Kranken, der behandelt wird, ist größer als der für einen behandelten Gesunden. Damit hat E A (U) eine positive Steigung. N D T N D T < 0: Der Nutzen für einen Kranken, der nicht behandelt wird ist kleiner als der für einen nicht behandelten Gesunden. Damit hat E C (U) eine negative Steigung. (c) Skizzieren Sie die drei Nutzenfunktionen in Abhängigkeit von ρ.

5 > N.DT <- 16 > N.DnT <- -2 > N.nDT <- -3 > N.nDnT <- 13 > TPF < > TNF < > rho <- seq(0, 1, length = 40) > plot(rho, rho * (N.DT - N.nDT) + N.nDT, type = "l", xlab = "Disease prevalence", ylab = "Expected utility", + ylim = c(-3.5, 18)) > lines(rho, rho * (TPF * N.DT + (1 - TPF) * N.DnT) + (1 - rho) * (TNF * N.nDnT + (1 - + TNF) * N.nDT), col = 2) > lines(rho, rho * (N.DnT - N.nDnT) + N.nDnT, col = 3) > lines(c(0, 1), c(0, 0), lty = 2) > axis(2, at = c(n.ndt, N.nDnT), labels = c(expression(n[paste(bar("d"), "T")]), expression(n[bar("dt")]))) > axis(4, at = c(n.dt, N.DnT), labels = c(expression(n[paste("dt")]), expression(n[paste("d", + bar("t"))]))) > legend(0, 18, c(expression(e[a](u)), expression(e[b](u)), expression(e[c](u))), col = c(1, + 2, 3), lty = c(1, 1, 1)) Expected utility N DT N DT 15 E A (U) E B (U) E C (U) N DT N DT Disease prevalence (d) Berechnen Sie die Prävalenzbereiche, in denen der Nutzen jeweils einer Strategie maximal ist. Um die Prävalenzbereiche zu bestimmen, in denen der Nutzen jeweils einer Strategie maximal ist, muss man die Schnittpunkte der folgende Geraden-Paare ausrechnen: E B (U) = E C (U) ergibt den Prävalenz-Cutoff ρ 0, bei der man von Strategie B zu Strategie C wechseln sollte. ρ 0 = A A + DLR + E A (U) = E B (U) ergibt den Prävalenz-Cutoff ρ 1, bei der man von Strategie A zu Strategie B wechseln

6 sollte. ρ 1 = A A + DLR mit dem Nutzenverhältnis A = (N D T N DT )/(N D T N D T ). Expected utility N DT N DT 15 E A (U) E B (U) E C (U) N DT N DT ρ ρ Disease prevalence (e) Von Interesse ist z.b. die kritische Prävalenzschranke ρ 0, bei der man die Strategie von C zu B wechseln sollte. Gegeben ist ein Test mit TPF = 0.76 und TNF = Tragen Sie ρ 0 in Abhängigkeit vom Nutzenverhaltnis A = (N D T N DT )/(N DT N D T ) ab. Wie groß muss ρ 0 bei einem Nutzenverhältnis von A=0.5 sein? > TPF < > TNF < > rho0.fct <- function(a, TPF, TNF) { + A/(A + TPF/(1 - TNF)) + } > AVec <- seq(0, 1, length = 50) > plot(avec, rho0.fct(avec, TPF, TNF), type = "l", ylab = "Kritische Prävalenz", xlab = "Nutzenverhältnis") > A <- 0.5 > rho0 <- A/(A + TPF/(1 - TNF)) > rho0 [1] 0.2

7 Kritische Prävalenz Nutzenverhältnis