Citratantikoagulation bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie CiCa-CVVHD. Torsten Slowinski Klinik für Nephrologie Charité Campus Mitte

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1 Citratantikoagulation bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie CiCa-CVVHD Torsten Slowinski Klinik für Nephrologie Charité Campus Mitte

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3 3 Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade Citrat Citrat Citrat Ca Ca Citrat Ca Citrat Ca

4 4 Na-Citrat Trinatriumcitrat 50% Ca-Citrat infundiert 50% Ca-Citrat eliminiert Na-Citrat

5 5 Na-Citrat Citrat wird über den Citratzyklus zu Bikarbonat metabolisiert Bikarbonat ist ein Puffer Bei AKI in der Regel metabolische Azidose Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll und notwendig

6 6 Anforderung an das Dialysat [mmol/l] Standard Citrate CiCa K2 Potassium 2 2 Sodium Chloride Magnesium Calcium Bicarbonate Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat Erhöht wegen Chelatierung von Mg an Citrat Null wegen Antikoagulation Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat Glucose [g/l] 1 1

7 7 Citrat-CVVHD Warum Calciumsubstitution? CiCa Dialysat Calcium ~50% Ca-Citrat eliminiert Citrat Nicht wegen der Gerinnung!

8 8 Post-Filter ionisiertes Calcium Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004) bei systemischen ica (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut um den post-filter ica Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

9 9 Citratantikoagulation bei CVVH Filterlaufzeiten vs. Nadroparin 97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter - Citrat 3 mmol pro L Blutfluß, keine post-filter ica Mesung - Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

10 10 Post-Filter ionisiertes Calcium Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004) bei systemischen ica (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut um den post-filter ica Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

11 Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation bei CVVHD Ca ++ Ca-Lösung (91 mmol/l) Beginn der Behandlung mit ca. 1,7 mmol/l Dialysat Eingestellt entsprechend systemischem ionisierten Ca Dialysierflüssigkeit Ci-Ca Dialysate K2 Beginn der Behandlung mit ml/h Fluss Angepasst entsprechend dem metabolischen Säure-Basen Status Na-Citrat 4% Beginn der Behandlung mit 100 ml/min Blutfluss F i l t e r Dialysat Na 3 Citrat-Lösung 4% Beginn der Behandlung ~ 4 mmol/l Blut Eingestellt entsprechend post-filter ionisiertem Ca Angestrebt wird ein ica post-filter von mmol/l

12 12 Regionale Citrat-Antikoagulation Citrat- und Calcium-Dosis

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14 Still running filters [%] 14 Gewichtsadaptiertes Protokoll Filterlaufzeit 100% 90% 80% 70% with censoring of haemofilters discontinued for non-crrt reasons all observed haemofilters without censoring 60% 50% 40% 30% Clotting kein Problem mehr! 20% 10% 0% Filter lifetime [h] Morgera et al Crit Care Med 37: , 2009

15 15 Steuerung der Ci-Ca Pumpen über das Benutzerinterface der multifiltrate Citratpumpe und Ca-Pumpe

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17 17 Citrat-CVVHD

18 18 Gewichtsadaptiertes Protokoll Gewicht < 60 kg kg > 90 kg Blutfluß [ml/min] Dialysat [ml/h] Einstellungen bei Beginn Citrat [ml/h] entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0 Calcium [ml/h] entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7

19 19 Metabolische Alkalose und Azidose unter regionaler Ciratantikoagulation

20 20 Interventionen bei metabolischer Alkalose Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l - Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert 1. Möglichkeit: Erhöhung des Dialysatflusses Ca-Citrat Bicarb Citrat Erhöhung des Dialysatflusses

21 21 Interventionen bei metabolischer Alkalose weniger Bikarbonat und Citrat Korrektur der Alkalose aber: höherer Dialystafluss höhere Calciumelimination bedeutet: gleichzeitige Erhöhung des Calciumflusses notwendig (auf Calcium/Diaysat Ratio von z.b. 1,7 mmol/l) Ca Ca-Citrat Citrat Calcium!

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23 23 Interventionen bei metabolischer Alkalose Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert 2. Möglichkeit: Weniger Citrat geben Ca-Citrate Citrate

24 24 Interventionen bei metabolischer Alkalose weniger Citrat weniger Bikarbonat Korrektur der Alkalose aber: weniger Citrat weniger Calciumbindung weniger Antikoagulation also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig (auf Citrat/Blut Ratio von z.b. 4 mmol/l) Ca-Citrat Citrat

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26 26 Interventionen bei metabolischer Alkalose Möglichkeiten 1. Erhöhung des Dialysatflusses 2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses Empfehlungen: Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhöhung des Dialysatflusses Bei hoher Dialysedosis (z.b. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Citratflusses

27 27 Interventionen bei metabolischer Azidose Metabolische Azidose Möglichkeiten: 1. Verminderung des Dialysatflusses 2. Erhöhung des Citrat- (und Blut-) Flusses Empfehlungen: Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhöhung des Citratflusses Bei hoher Dialysedosis (z.b. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Dialysatflusses

28 28 Säure-Basen Management 200 Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l] Alkalosis Regulierungsmöglichkeiten: Blood flow [ml/min] Acidosis Änderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Citratflusses Änderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Calciumflusses Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]

29 Dialysate to blood flow [%] Base excess [mmol/l] 29 Base excess 50% 2 48% 46% 44% 42% % 38% 36% 34% 32% baseline % 28% -8-9 group 1 group 2 26% Duration of citrate-cvvhd [days] -10 group 3 Morgera et al Crit Care Med 37: , 2009

30 30 Metabolische Alkalose unter Citratantikoagulation? Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)

31 31 Bessere Kontrolle des Calciums durch Citratantikoagulation? Total Calcium ionisiertes Calcium Calcium Substitution Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)

32 32 Die drei Säulen der Citrat-Antikoagulation Antikoagulation Start mit einer Citrate Dosis von 4.0 mmol/l Calcium Balance Start mit einer Calcium Dosis von 1.7 mmol/l Säure-Basen Status Start mit einer Standard Blut- Dialysat-Ratio z.b.: 100 ml/min : 2 l/h Bestimmung des postfilter ion. Ca Kontrolle des systemischen ion. Ca Kontrolle des Säure-Basen Status Im Zielbereich von mmol/l? Ja Im gewünschten Zielbereich? Ja Im gewünschten Zielbereich? Ja Nein Nein Nein Adjustierung der Citrat Dosis Adjustierung der Calcium Dosis Adjustierung der Blut-Dialysat-Ratio

33 33 Meta-Analysis: Bleeding complications [%] Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel Citrat Heparin Oudemans-van Starten (2011) Critical Care 15:202

34 34 Meta-Analysis: transfusion requirements 1,5 [EK/d] 1 0,5 0 Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel Citrat Heparin Oudemans-van Starten (2011) Critical Care 15:202

35 transfundierte Erythozytenkonezentrate pro CVVH Tag transfundierte Patienten [%] 35 Citrat-Anticoagulation: Less transfusions not only by less bleeding! 1, ,8 40 0,6 0, after clotting of hemofilter 0,2 10 other causes 0 Heparin Citrat 0 Heparin Citrate Monchi et al. Intensive Care Med 30: , 2004

36 36 Improved survival in sepsis! Immunmodulation with citrate? Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

37 37 The next study. Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH

38 38 No survival benefit with citrate

39 39 Citratmetabolismus Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert Was passiert bei Leberversagen?

40 total-ca ++ [mmol/l] 40 Ca-Citrate accumulation 4,0 10 patients with acute liver failure (MOF) bilirubin 10,3±6,9 mg/dl 3,0 2,0 1, days Morgera S et al., Nephron 2004

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42 42 THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY (L-CAT) Endpunkt für Effektivität: Filterlaufzeit Endpunkte für Sicherheit: Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (ph 7.2; 7.55) aus jedem Grund Schwere Hypo- oder Hypercalcämie ( 0.9; 1.5 mmol/l) aus jedem Grund

43 43 Gründe für Beendigung der Ci-Ca CVVHD Mean filter-lifetime: 70.4 hours

44 44 Filter lifetime until clotting 98% at 72 h 181 filters analyzed - 5 filters clotted overall = 3% - 4 filters clotted before 72h = 2%

45 45 ph Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn ph range: Zeit bis zum Auftreten der Azidose: h 3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose) Alle anderen Azidosen während der Behandlung ausgeglichen Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: h

46 46 ph Patienten mit 4 Episoden ph range: Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: h Alle Alkalosen erfolgreich behandelt Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: h

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48 48 Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium

49 49 Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation Patient 1 Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dl) bei MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose ph 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/l (32 mg/dl) Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h ph 7.06, BE and lactate of mmol/l (210 mg/dl). Letzter systemische ica 0.9 mmol/l und total Calcium 2.23 mmol/l -> Ratio total Calcium/iCa 2.57.

50 50 Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation Patient 2 Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom), Bili 18,8 mg/dl Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dl) Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes ica auf 0.85 mmol/l und steigendes total Ca auf 2.76 mmol/l -> Ratio 3.2 Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhöht -> Normalisierung von ica und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h

51 51 Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation Patient 3 Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dl Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dl) Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes ica von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/l -> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/l -> Normalisierung des ica aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/l, ratio 3.2 -> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

52 52 Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion Ist möglich. Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschränkter Citratmetabolisierung führen?

53 53 Factor: hypoxia? hepatic failure n=10 PATIENTS hypoxic (PaO 2 <60mmHg) n=10 other n=20 ph BE (mmol/l) ph BE (mmol/l) ph BE (mmol/l) Pre-treatment 7.30± ± ± ± ± ± hrs 7.36±0.19* -5.03±3.07* 7.31±0.10* -3.83±2.22* 7.42± ± hrs 7.40±0.25* -3.07±1.65* 7.31±0.12* -2.43±2.18* 7.43± ± hrs 7.37±0.06** -3.06±2.63* 7.32±0.08* -2.13±0.15* 7.43± ± hrs 7.36±0.02** -2.90±1.13** 7.31±0.07* -5.80±0.82** 7.44± ± hrs 7.37±0.02** -1.50±1.55** 7.29±0.11* -6.40±2.83** 7.42± ±1.40* * versus pre-treatment, p<0.05; ** versus pre-treatment, p<0.01 Gong D et al., Chinese Medical Journal, 2003

54 54 Citratmetabolismus bei Hypoxie wikipedia.de

55 55 Citratmetabolismus bei Hypoxie Isocitratdehydrogenase Abhängig von NAD + Supprimiert durch NADH+H +

56 56 Citratmetabolismus ist abhängig von Sauerstoff! Oxidation

57 57 Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation Patient 3 Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dl Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dl) Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes ica von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/l -> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/l -> Normalisierung des ica aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/l, ratio 3.2 -> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

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59 59 Metformin associated lactic acidosis (MALA) --> impaired oxydation -> increased lactate production --> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance - decreased citrate metabolism

60 60 Citratmetabolsimus Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist möglich. Messung und Beobachtung von Zeichen der Citratkumulation Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie, Hyperlaktatämie, Schock, Paracetamolintoxiation Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation