Biomarker und flexibles Studiendesign

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1 Biomarker und flexibles Studiendesign Priv.-Doz. Dr. Martin Hellmich Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie Universität zu Köln

2 Was sind Biomarker? Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die sich messen lassen und die auf einen normalen oder krankhaften Prozess im Körper hindeuten. Kaulen H. Biomarker: Plausibilität und Korrelation allein reichen nicht aus. Dtsch Arztebl. 2007;104(40):A M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 2

3 Beispiele für Biomarker Körpertemperatur ( Fieber) Blutdruck ( Risiko für Schlaganfall) Cholesterin ( kardiovaskuläres Risiko, ENHANCE-Studie) Anerkannte Surrogate ( reliable Prädiktoren des klinischen Nutzens) Viruslast bei HIV-Infektionen HbA 1c -Wert für den Blutzucker Molekulare Biomarker ( assoziiert mit Risiko für Krankheitsereignisse, Überlebenszeit, Therapieansprechen) Genetische Faktoren (Variationen/Mutationen der DNA- Sequenz), epigenetische Faktoren, Expression von mrna/proteinen u.a M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 3

4 Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med Apr 3;358(14): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 4

5 Prognose vs. Prädiktion Prognostische Biomarker sind Grundlinienmessungen (vor Behandlung), die Informationen über das wahrscheinliche Langzeitergebnis eines Patienten geben, entweder ohne Behandlung oder unter Standardbehandlung. Prädiktive Biomarker sind Grundlinienmessungen, die Informationen darüber geben, ob ein Patient von einer bestimmten Behandlung wahrscheinlich profitieren wird oder nicht. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1):33-47; Simon R. Designs and adaptive analysis plans for pivotal clinical trials of therapeutics and companion diagnostics. Expert Opinion on Medical Diagnostics /06/01;2(6): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 5

6 Prognostic biomarkers: Is further treatment needed? Individual baseline risk Treatment relative risk reduction Predictive biomarkers: Which treatment? Hypothetical example: Patients with atrial fibrillation at risk of thromboembolic stroke Baseline risk (BR) 10%, estimated from epidemiological studies Relative risk reduction (RRR) 70%, estimated from RCTs comparing new treatment with standard care Absolute risk reduction Absolute risk reduktion (ARR) 7%, calculated using the formula ARR=BR*RRR (NNT 14 (=1/ARR)) Patient preferences Size of benefits and harms Individualised treatment decisions Ressources and values If 100 patients were treated 7 strokes would be avoided 90 patients would not have had a stroke, whether they received the new treatment or not 3 patients would not respond to the new treatment and still have a stroke All patients would be at risk of side effects from the new treatment (risk of intracranial haemorrhage 0.2 per 100 patients treated) Adapted from: Lee CK, Lord SJ, Coates AS, Simes RJ. Molecular biomarkers to individualise treatment: assessing the evidence. Med J Aust Jun 1;190(11): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 6

7 Marker-Strategie-Design Bestimme Marker Behandlung aufgrund des Markers und prognostischer Standardfaktoren Eligible Patienten R Behandlung aufgrund prognostischer Standardfaktoren Viele Patienten bekommen unabhängig von der zufälligen Gruppenzuteilung die gleiche Behandlung. Eine große Anzahl von Patienten muss randomisiert werden, um eine vernünftige Power zu bekommen. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 7

8 Modifiziertes Marker-Strategie-Design Markerbasierte Behandlung Nein R Bestimme Marker Entspricht die markerbasierte Behandlung dem Standard? Standardbehandlung Ja: Ausschluss von Studie Nur Patienten, für die die Behandlungsempfehlungen differieren (Standard bzw. markerbasiert), werden randomisiert. Dieses Design ist generell effizienter als das Marker- Strategie-Design. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 8

9 Anreicherungsdesign Neue Behandlung Positiver Test R Bestimme Marker Kontrolle Negativer Test Ausschluss von Studie Falls markernegative Patienten mutmaßlich sicher (Biologie, Vorstudien) nicht von der neuen Behandlung profitieren würden. Effizienz ist abhängig von der Prävalenz der markerpositiver Patienten und der Effektivität bei markernegativen Patienten. Liefert keine Daten zur (In-)effektivität bei markernegativen Patienten. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 9

10 Stratifiziertes Design Bestimme Marker Positiver Test Negativer Test R R Neue Behandlung Kontrolle Neue Behandlung Kontrolle Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 10

11 Prospektive Analysepläne KONDITIONAL (bei mutmaßlich sicherem Vorwissen) (1) Vergleiche die Behandlungen bei den markerpositiven Patienten (etwa bei α=5%) (2) Falls (1) signifkant, vergleiche die Behandlungen bei den markernegativen Patienten (etwa bei α=5%) FALLBACK (1) Vergleiche die Behandlungen in der Gesamtgruppe ohne Berücksichtigung des Markers (etwa bei α=3%) (2) Falls (1) nicht signifkant, vergleiche die Behandlungen bei den markerpositiven Patienten (etwa bei α=2%; Teststatistiken sind korreliert) INTERAKTION (1) Teste auf Interaktion von Marker und Behandlung (etwa bei α=10% einseitig) (2) Falls (1) nicht signifikant, vergleiche die Behandlungen in der Gesamtgruppe (α=?) (3) Falls (1) signifkant, vergleiche die Behandlungen separat in den beiden Markergruppen (α=?) Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 11

12 PubMed results for adaptive design seem to double every 5 years M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 12

13 Flexibles Design ERSTE STUFE H 01, p-wert p p 1 frühe Ablehnung von H 0 (H 01 ) mögliche Adaptation frühe Annahme von H 0 (H 01 ) ZWEITE STUFE H 02, p-wert p 2 Kombination C(p 1,p 2 ), ja/nein? (2) 0 c / p p 2 (2) c 2 Ablehnung von H 0 (H 01 H 02 ) Annahme von H 0 (H 01 H 02 ) Bauer P, Köhne K. Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics, 1994; 50; Hellmich M. Monitoring clinical trials with multiple arms. Biometrics, 2001;57: M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 13

14 Wie geht das? P( A B) P( A B) P( B) Multiplikationssatz für beliebige Ereignisse A( p ) P(verwerfe H p ) wobei A( p ) dp bedingte Fehlerfunktion 0 falls p1 0 A( p ) c p falls p 2 1 falls p1 1 wobei c (ln( ) ln( )) Beispiel: Bauer-Köhne-Design Hellmich M. Flexible designs of clinical trials a graphical representation in form of a chance tree. GMS Med Inform Biom Epidemiol 2010;6(1):Doc M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 14

15 STAGE 1 STAGE 2 yields one-sided p-value p1 p2 0.5 = α 0 >0.5 Conditional error Spreading of α 0.15 ]0.35, 0.5] A > ]0.2, 0.35] D A > ]0.1, 0.2] ]0.05, 0.1] ]0.025, 0.05] ]0.0102, 0.025] P T A T I O N > > > > = α Keep null hypothesis Reject Σ = 0.025= α Hellmich M. Flexible designs of clinical trials a graphical representation in form of a chance tree. GMS Med Inform Biom Epidemiol 2010;6(1):Doc M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 15

16 Adaptiere Einschlusskriterien (1) Start Zwischenauswertung ZEIT Die Studie startet mit markerpositiven und markernegativen Patienten. Falls die markernegativen Patienten in einer Zwischenauswertung keinen ausreichenden Effekt zeigen (futility stop), wird der weitere Einschluss auf die markerpositiven Patienten beschränkt. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 16

17 Adaptiere Einschlusskriterien (2) Start Zwischenauswertung ZEIT Die Studie startet mit markerpositiven Patienten. Falls die markerpositiven Patienten in einer Zwischenauswertung keinen ausreichenden Effekt zeigen (futility stop), wird die Studie beendet. Sonst werden auch markernegative Patienten eingeschlossen. Simon R. Clinical trial designs for evaluating the medical utility of prognostic and predictive biomarkers in oncology. Personalized Medicine 2010;7(1): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 17

18 Adaptives Schwellen-Design max b* min SCORE Neue Behandlung Bestimme Score R Kontrolle prädiktiver Score oder Biomarker- Index verfügbar, aber ohne etablierte Schwelle 1. Vergleiche die beiden Behandlungen (etwa zum Niveau α 1 ). Falls signfikant, ist die Wirksamkeit in der Gesamtgruppe gezeigt. 2. Falls nicht signifikant, bestimme die Schwelle b*, so dass für die Patienten mit einem Score größer als b* der Wirksamkeitsunterschied maximal ist (etwa zum Niveau α 2 =0,05 α 1 ). Jiang W, Freidlin B, Simon R. Biomarker-adaptive threshold design: a procedure for evaluating treatment with possible biomarker-defined subset effect. J Natl Cancer Inst Jul 4;99(13): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 18

19 Adaptives Biomarker-Design Neue Behandlung Bestimme Score R Kontrolle k Biomarker-Regeln B 1 B 2 B 3 B 4 B k k prädiktive Biomarker-Regeln verfügbar 1. Vergleiche die beiden Behandlungen (etwa zum Niveau α 1 ). Falls signfikant, ist die Wirksamkeit in der Gesamtgruppe gezeigt. 2. Falls nicht signifikant, bestimme die Biomarker-Regel k*, so dass für die biomarkerpositiven Patienten der Wirksamkeitsunterschied maximal ist (etwa zum Niveau α 2 =0,05 α 1 ). Jiang W, Freidlin B, Simon R. Biomarker-adaptive threshold design: a procedure for evaluating treatment with possible biomarker-defined subset effect. J Natl Cancer Inst Jul 4;99(13): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 19

20 Adaptives Signatur-Design Neue Behandlung Training Test Bestimme Biomarker R Kontrolle keine Klassifikationregel zu Beginn bekannt; Ziele: Entwicklung einer Klassifikationsregel und Evaluation der Wirksamkeit in einer einzigen Studie 1. Vergleiche die beiden Behandlungen (etwa zum Niveau α 1 ). Falls signfikant, ist die Wirksamkeit in der Gesamtgruppe gezeigt. 2. Falls nicht signifikant, teile die Patienten in zwei Gruppen auf: entwickele eine Klassifikationsregel in der Trainingsgruppe und bestimmte den Behandlungseffekt in der entsprechenden Klasse der separaten Testgruppe (etwa zum Niveau α 2 =0,05 α 1 ). Freidlin B, Simon R. Adaptive signature design: an adaptive clinical trial design for generating and prospectively testing a gene expression signature for sensitive patients. Clin Cancer Res Nov 1;11(21): M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 20

21 Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy of Lung cancer Elimination (BATTLE) Cancer 2010;116: P IC O Patients Advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy but subsequently failed Intervention/control Erlotenib, sorafenib, vandetanib, combination of erlotenib and bexarotene Outcome Disease control rate after 8 weeks of therapy Zhou X, Liu S, Kim ES, Herbst RS, Lee JJ. Bayesian adaptive design for targeted therapy development in lung cancer: a step toward personalized medicine. Clinical trials 2008;5: M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 21

22 Zhou X, Liu S, Kim ES, Herbst RS, Lee JJ. Bayesian adaptive design for targeted therapy development in lung cancer: a step toward personalized medicine. Clinical trials 2008;5: M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 22

23 Scenario 1 (one effective treatment for MGs 1-4, no effective treatment for MG 5; with no early stopping rule) The total number of patients reaching disease control status were 76.3 (38.2% of 200 randomized patients) using ER and 80.9 (40.5%) using AR M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 23

24 Scenario 2 (one effective treatment for MGs 1-4, no effective treatment for MG 5; with an early stopping rule) Consequently, the total number of patients reaching disease control status was 81.4 (41.9% of an averaged randomized patients) for the ER design, which was lower than 83.0 (43.0% of an averaged randomized patients) for the AR design M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 24

25 Design with Desirable Characteristics Select clinically effective agents with a high probability and ineffective agents with a low probability Suspend ineffective agents from enrollment with a high probability by applying an early stopping rule Treat more patients with effective agents according to their tumor biomarker profiles Zhou X, Liu S, Kim ES, Herbst RS, Lee JJ. Bayesian adaptive design for targeted therapy development in lung cancer: a step toward personalized medicine. Clinical trials 2008;5: M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 25

26 I-SPY 2 (investigation of serial studies to predict your therapeutic response with imaging and molecular analysis 2) is a process targeting the rapid, focused clinical development of paired oncologic therapies and biomarkers. Barker AD, Sigman CC, Kelloff GJ, Hylton NM, Berry DA, Esserman LJ. I-SPY 2: an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy. Clin Pharmacol Ther 2009;86: M. Hellmich Biomarker und flexibles Studiendesgin 26

27 VIELEN DANK! Gerne beantworte ich Ihre Fragen