Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I

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1 Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften, Nephrologie (Leiter: Prof. Dr. med. G. Adler) Charakterisierung ungeklärter fokaler Leberläsionen und Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen mittels Low-Mechanic-Index-Sonographie unter Verwendung des Echosignalverstärkers SonoVue Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin Der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Atilla Serif Akinli aus Pfullendorf 2007

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Andrik Aschoff Tag der Promotion:

3 Einleitung 3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung Patientenkollektiv 2 Material und Methoden 2.1 Studienarm A (Charakterisierung von Lebertumoren) Studienprotokoll Untersuchungen Der Kontrastverstärker SonoVue Referenzdiagnose Auswertung der Ergebnisse Studienarm B (Detektion/Ausschluss von Lebermetastasen) Studienprotokoll Untersuchungen (siehe Kapitel 2.1.2) Referenzdiagnose (siehe Kaptiel 2.1.3) Auswertung der Ergebnisse Ergebnisse 3.1 Studienarm A (Charakterisierung von Lebertumoren) Beschreibung der Befunde Charakterisierung der Leberläsionen nach ihrer Dignität Studienarm B (Detektion/Ausschluss von Lebermetastasen) Beschreibung der Befunde Detektion oder Ausschluss von Lebermetastasen

4 Inhaltsverzeichnis 4 4 Diskussion 4.1 Studienarm A (Charakterisierung zufällig entdeckter ungeklärter fokaler Leberläsionen) Methodendiskussion Ergebnisdiskussion Studeineam B (Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom Methodendisskusion (Vergleiche mit Kapitel 4.1.1) Ergebnisdiskussion Diskussion gesamte Studie betreffend 59 5 Zusammenfassung 61 6 Literaturverzeichnis 63

5 Inhaltsverzeichnis 5 Abkürzungsverzeichnis BMI CT D DD DTPA ECI FFE FNH Gd HCC KM MI MRT OP PIM PPI RES RF SA TFE US1 US2 Body Mass Index Computertomographie Diagnose Differentialdiagnose Diethylene triamine pentaacetic acid Ensemble contrast imaging Fast Field Echo Fokal Noduläre Hyperplasie Gadolinium Hepatozelluläres Karzinom Kontrastmittel Mechanischer Index Magnetresonanztomographie Operation Pulse Inversion Mode Power puls inversion Retikulo-Endotheliales-System Raumforderung Standartabweichung Turbo Field Echo Nativer Ultraschall Farb-/Power-Doppler Ultraschall

6 Einleitung 6 1 Einleitung Die Sonographie spielt bei der Charakterisierung unklarer Leberläsionen sowie bei der Suche nach Lebermetastasen eine große Rolle, weil sie meistens als das erste bildgebende Verfahren eingesetzt wird [8]. Bei Patienten mit einer unklaren Leberläsion ist die genaue Charakterisierung dieser Läsionen (Fokale Verfettung, Zyste, Hämangiom, Fokal Noduläre Hyperplasie [FNH], Adenom, Hepatozelluläres Karzinom [HCC], sekundäres Karzinom [Metastase]) für die Prognose sowie für die weiterführende Therapie wichtig. Bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom ist u. a. das Staging der Leber hinsichtlich der genauen Diagnose von Lebermetastasen (Größe, Anzahl und Lokalisation) oder der Ausschluss von Lebermetastasen wichtig, weil die Überlebenszeit dieser Patienten abhängig vom Zeitpunkt ihrer Diagnose ist [18]. Die Vorteile der Sonographie bei der Charakterisierung von Leberläsionen oder der Suche nach Lebermetastasen sind die flächendeckende Verfügbarkeit, die geringen Kosten gegenüber anderen radiologischen Verfahren und das Fehlen einer Strahlenbelastung. Präziser im Vergleich zur konventionellen B-Bild- Sonographie sind die technisch weiterentwickelte Ultraschalltechnik mit Tissue Harmonic Imaging, Computer- bzw. Magnetresonanztomographie [30,67,65,13] oder intraoperativer Ultraschall [22]. Bei der genauen Differenzierung einer fokalen Leberläsion kann die konventionelle B-Bild-Sonographie nur in speziellen Fällen zur exakten Klärung beitragen (Zyste, typische Hämangiome, fokale Mehr- oder Minderverfettungen). Als Beispiel können sich typische Hämangiome in der konventionellen B-Bild-Sonographie echoreich, homogen, ohne Halo - Zeichen, rund bis ovalär, mit glatter Begrenzung, ohne Infiltrationszeichen und mit Schallverstärkung darstellen. Darüber hinaus gibt es sog. atypische Hämangiome, die z. B. aufgrund ihrer Größe regressive Veränderungen wie Thrombosierungen aufweisen können. Diese Hämangiome können sonomorphologisch ein sehr komplexes Bild bieten und sind von anderen Lebertumoren, insbesondere auch von malignen Tumoren der Leber, nur sehr schwer zu unterscheiden. Aufgrund dieser Tatsache wird

7 Einleitung 7 wird deutlich, dass die Diagnose Hämangiom nur in wenigen Fällen anhand des sonomorphologischen B-Bild gestellt werden darf [8]. Bei der Suche nach Lebermetastasen oder deren Ausschluss reicht eine B-Bild- Sonographie häufig nicht aus. Metastasen können im B-Bild ein variables Echomuster zeigen, das von der Größe, Art des Primärtumors, den biologischen Eigenschaften (Grading) sowie sekundär degenerativen Veränderungen (z. B. Einblutung, Nekrose, Fibrose, Narbenbildung, Verkalkung) abhängig sein kann. Das Echomuster kann somit echoarm, echoreich, echogleich, kalzifiziert oder zystisch sein. Zudem können sich Metastasen infiltrierend oder diffus verhalten, wodurch es in Einzellfällen auch zum Übersehen dieser Metastasen kommen kann. Kleine Metastasen sind häufig schwächer echogen gegenüber dem umgebenden Lebergewebe und zeigen schon ab einer Größe von wenigen Millimetern einen echoarmen Randsaum, das sog. Halo-Zeichen und, somit eine unscharfe Begrenzung. Das Halo-Zeichen ist aber auch bei manchen gutartigen Läsionen der Leber nachweisbar. So ist die Unterscheidung von anderen fokalen Leberläsionen wie atypischen Hämangiomen, HCC, FNH und Adenom oft schwierig. Aus diesen und oben genannten Gründen ist die B-Bild-sonographische Detektion oder der Ausschluss einer Lebermetastase nur eingeschränkt möglich [18]. Ein großer Fortschritt bezüglich der diagnostischen Treffsicherheit konnte unter der Anwendung von Ultraschallkontrastverstärkern mit neuen Techniken, wie z. B. Puls-Inversion-Harmonic-Imaging, erzielt werden. Bei diesem Verfahren werden von jeder Scan-Linie aus phasenverschobene Pulse gesendet (1. Puls und inverser 2. Puls). Diese Pulse werden nach Reflexion vom Gewebe als lineare Pulse wieder vom Schallkopf empfangen und anschließend verrechnet bzw. von einander abgezogen, wobei sich bei linearen Signalen eine Auslöschung ergibt, d. h. keine Darstellung. Unter Kontrastmittelnutzung werden die phasenverschobenen Pulse als nicht-lineare Signale empfangen (die Schallechos von den Mikrobläschen sind asymmetrisch und haben daher eine unterschiedlich hohe Amplitude dieser Wellen zur Folge) und löschen sich dagegen bei der Verrechnung nicht, sondern werden dargestellt. Speziell die Wideband-Low-MI- Puls- bzw. Phaseninversionstechnik ist eine neuere Methode, was die Nutzung der entsprechenden Kontrastmittel viel besser ausschöpft. Wideband bedeutet,

8 Einleitung 8 dass das gesamte Frequenzspektrum zur Bildgebung verwendet wird als beim Puls-Inversion-Harmonic-Imaging und somit ein besseres räumliches Auflösungsvermögen und ein verbessertes Kontrast/Gewebe-Signalverhältnis erzielt wird. Low-MI bedeutet, dass mit geringem Schalldruck gearbeitet werden kann und somit weniger Mikrobläschen (so wird die Substanz im Ultraschallkontrastmittel genannt) zerstört werden, welche dann längere Zeit zur Beurteilung des parenchymalen Blutflusses zur Verfügung stehen können [21,26]. Ultraschallkontrastmittel kommen schon seit über 30 Jahren zur Anwendung. So stellten Gramiak und Shah bei Injektion von Indocyaningrün im Ultraschall starke Echosignale im Blut fest, welche durch Luftbläschen entstanden, die bei der Bolusinjektion mit verabreicht wurden. Seitdem wurde das Prinzip der Sichtbarmachung des echoarmen Blutes im Ultraschall weiterentwickelt. Die signalverstärkte Sonographie wurde früher hauptsächlich zur Darstellung der myokardialen Perfusion oder zur Shunt-Diagnostik verwendet, da die ersten Kontrastmittel zwecks mangelnder Stabilität nicht lungengängig waren. Seit der Entwicklung der 1. Generation von Kontrastmitteln wie Echovist (1991) und Levovist (1995), welche lungengängig waren, konnte das diagnostische Spektrum der Kontrastmittelgestützten Sonographie erheblich gesteigert werden. Nun kann man neben der Darstellung von kavitären Hohlräumen auch Gefäßsysteme von vielen Organen darstellen. So ermöglicht die KM-gestützte Sonographie Ischämiediagnostik, Detektion fokaler Läsionen und Charakterisierung fokaler Läsionen. Selbst bei schwer schallbaren Organen wie dem Gehirn bei der transkraniellen Sonographie erlauben Signalverstärker in den meisten Fällen eine diagnostische Untersuchung mit hoher Aussagekraft. Um diese verschiedenen Möglichkeiten der KM-Sonographie anwenden zu können, wurden unterschiedliche Kontrastmittel entwickelt, welche dem jeweiligen Untersuchungmodus speziell angepasst waren. Die o. g. 1. Generation (Echovist, Levovist) bestand aus einer mit Luft gefüllter Galaktose-Hülle, welche eine recht kurze Kontrastgebung erzielte. Die weiter entwickelte 2. Generation von Kontrastmitteln wie z. B. Optison (mit Albuminhülle und Perfluoropropangas) oder SonoVue (mit Phospholipidhülle und darin enthaltenem Schwefelhexafluorid)

9 Einleitung 9 haben eine längere Kontrastdauer, da sich das enthaltene Gas nur schwer im umgebenden Blut löst. Auch die Gewebsspezifität der KM spielt eine wichtige Rolle. So werden Levovist, Sonazoid und Sonovue beispielsweise im retikuloendothelialen System von Leber und Milz angereichert, was diagnostisch genutzt werden kann [26]. In einer Studie, bei der das Kontrastmittel Levovist im Pulsinversionsverfahren angewendet wurde, erwies sich diese Methode bei der Differenzierung von fokalen Leberläsionen als hilfreich. Es konnte die Anzahl diagnostizierter Hämangiome, FNHs und HCCs gesteigert werden [21]. Ebenso konnte mit diesem Verfahren eine deutliche Steigerung bezüglich der Anzahl detektierter Lebermetastasen pro Patient gegenüber konventioneller Sonographie erzielt werden und eine ähnlich hohe Detektionsrate von Lebermetastasen im Vergleich zum CT gezeigt werden [27]. Der Nachteil dieses KMs ist der nur kurz andauernde Kontrasteffekt. Als mögliche Ursache hierfür ist der nötige hohe Mechanische Index zu nennen, der zu einer relativ schnellen Zerstörung der Mikrobläschen und damit eben zum Verlust des Kontrasteffektes führt. Für die Beurteilung können nur einzelne Sweeps der Leber in der jeweiligen Phase nach KM-Injektion oder das sogenannte Intervall-Delay-Flash herangezogen werden [21,26]. Das neue Kontrastmittel SonoVue, welches erstmals die kontinuierliche (real time) KM-gestützte Untersuchung fokaler Leberläsionen über mehrere KM-Phasen aufgrund der Untersuchungstechnik mit niedriger Sendeleistung (angegeben als Mechanischer Index [MI]) erlaubt, ergab in Studien vergleichbare Ergebnisse mit CT und MRT sowie eine erhebliche Verbesserung der Charakterisierung fokaler Leberläsionen gegenüber B-Bild und Power-Doppler-Sonographie [34] und der Levovist -gestützten Sonographie [21,26]. Die SonoVue -gestützte Sonographie bei Low-MI erlaubt die Darstellung einzelner Abschnitte der Leber, die mehrmals in den verschiedenen Ebenen beschallt und dargestellt werden können, ohne größeren Verlust der Bildqualität zu erfahren. Weitere Studien mit SonoVue - gestützter Sonographie konnten im Hinblick auf die Detektion von Lebermetastasen ähnlich gute Ergebnisse liefern wie die Spiral-CT-Untersuchung [60]. In dieser Studie zur Detektion von Lebermetastasen bzw. zur Charakterisierung von unklaren Leberläsionen mittels Ultraschallkontrastmittel soll gezeigt werden,

10 Einleitung 10 dass der klinische Nutzen bei der Indikationsstellung der Kontrastmittelsonographie gegeben sein kann. Andere unizentrische Studien belegen bereits den klinischen Nutzen der KM-Sonographie bei der Charakterisierung B-Bild-morphologisch unklarer Leberläsionen sowie der Differenzierung zwischen benignen und malignen Raumforderungen der Leber [63].

11 Einleitung 11 Es ergeben sich zwei Studienarme mit folgenden Fragestellungen: Studienarm A: Charaktersierung ungeklärter fokaler Leberläsionen mittlels Sonovue -verstärktem Ultraschall Hauptziel: Ermittlung der Konkordanz (Kohen`s Kappa) der konventionellen B-Bild- Sonographie und der echosignalverstärkten (SonoVue ) Sonographie untereinader sowie jeweils mit dem Goldstandart bei der Differenzierung von ungeklärten fokalen Leberläsionen. Die kombinierten Ergebnisse des 3-Phasen- Spiral-CTs, des kontrastverstärkten MRTs und der Histologie sowie weiterer klinischer Untersuchungen gelten als Goldstandard. Nebenziel: Beantwortung folgender Fragestellung: Können mit einer KM-Sonographie weitere kostspielige und belastende Untersuchungen vermieden werden? Studienarm B: Lebermetastasendetektion mit Sonovue -verstärktem Ultraschall bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom Hauptziel: Vergleich der nativen Sonographie und der kontrastverstärkten (SonoVue ) Low- MI-Pulsinversions-Sonographie hinsichtlich der Spezifität, Sensitivität und Accuracy bei der Detektion von kolorektalen Lebermetastasen mit dem Goldstandart. Die kombinierten Ergebnisse des 3-Phasen-Spiral-CTs, des kontrastverstärkten MRTs und der Histologie sowie weitere klinische Untersuchungen gelten als Goldstandard. Auskunft über einen klinisch relevanten diagnostischen Zugewinn in der Primärdiagnostik mit einer KM-Sonographie der Leber bei Patienten mit einem Kolonkarzinom. Nebenziel: Beantwortung folgender Fragestellungen: Können mit einer KM-Sonographie weitere kostspielige und belastendende Untersuchungen vermieden werden?

12 Einleitung 12 Können mit einer KM-Sonographie Patienten, die unnötig einer operativen Therapie zugeführt werden, erkannt werden?

13 Patientenkollektiv Studienarm A und Studienarm B 13 Patientenkollektiv Im Zeitraum vom Oktober 2003 bis Dezember 2004 wurden insgesamt 43 Patienten (27 Frauen, 16 Männer) in die Studie aufgenommen. Von diesen 43 Patienten wurden 25 Patienten (19 Frauen, 6 Männer) in den Studienarm A eingeschlossen. Diese Patienten hatten alle eine zufällig entdeckte fokale Leberläsion und damit die Indikation zur weiteren Abklärung bzw. Differenzierung bezüglich der Läsionen. Die restlichen 18 Patienten wurden in den Studienarm B eingeschlossen. Diese Patienten hatten ein kolorektales Karzinom und somit die Indikation zur Staging- Untersuchung (Primärstaging), Verlaufskontrolle oder präoperativer Diagnostik hinsichtlich der Lebermetastasen. Vor Beginn der Untersuchungen wurde das Studienvorhaben von der Ethikkommission der Universität Ulm mit einem positiven Votum begutachtet. Im Folgenden werden Studienarm A und Studienarm B in den jeweiligen Kapiteln getrennt dargestellt:

14 Material und Methoden Studienarm A 14 2 Material und Methoden 2.1 Studienarm A Charakterisierung unklarer Leberläsionen Das Durchschnittsalter der 25 Patienten lag bei 55,8 Jahren (Range Jahre, Median 57 Jahre, Standartabweichung 16,4 Jahre). Bei jedem Patienten wurde/n bei einem Oberbauchstatus zufällig eine oder mehrere Leberläsion/en entdeckt. Bei vier Patientinnen war ein Mammakarzinom bekannt und bei einer Patientin ein Malignes Melanom. Bei diesen Patienten wurden indikationsgemäß die zufällig entdeckten Leberraumforderungen charakterisiert, wobei sie zusätzlich nach Lebermetastasen untersucht wurden. Einschlusskriterien waren: Patienten mit B-Bild-morphologisch ungeklärtem/n Lebertumor/en Schriftliche Einverständniserklärung der Patientin/des Patienten, an der Studie teilzunehmen, nach ausführlicher Aufklärung sowie Erhalt eines Informationsblattes Ausschlusskriterien waren: Schwangerschaft und Stillzeit Gleichzeitiges Vorkommen von 3 unterschiedlichen Leberläsionen Verdacht auf eine Überempfindlichkeit gegenüber SonoVue Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor der Aufnahme in diese Studie Teilnahme an einer anderen klinischen Studie in den letzen 30 Tagen vor der Aufnahme in diese Studie Jegliche Kontraindikationen gegen eines der Untersuchungsverfahren (Ultraschall, CT, MRT, Leberpunktion)

15 Material und Methoden Studienarm A Studienprotokoll Bei jedem/r Patienten/in wurde die Leber mit folgenden Untersuchungsverfahren untersucht: 1. Native Ultraschalluntersuchung 2. Native Power- oder Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung 3. Echosignalverstärkte Ultraschalluntersuchung 4. 3-Phasen-Spiral-CT (nativ, 15, 45 und 90 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion) und/oder 5. MRT (nativ und mit leberspezifischem eisenhaltigen Kontrastmittel) und/oder 6. Zytologie/Histologie bei unklarem Leberbefund Die Lebertumoren wurden alle zufällig im Rahmen einer Oberbauchsonographie entdeckt. Bei den weiteren Untersuchungsverfahren wurde dann indikationsgemäß nur die Leber untersucht. Vor der kontrastmittelgestützten Sonographie wurde zur Standardarisierung der Untersuchung von jedem Patienten Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergewicht/-größe und der BMI-Wert erfasst. Die Reihenfolge der bildgebenden Untersuchungen war nicht vorgeschrieben. Alle Untersuchungen erfolgten jedoch innerhalb von 30 Tagen. In dieser Zeit erhielten die Patienten keine Therapie (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung). Bei unklaren Leberläsionen wurde zusätzlich eine Feinnadelpunktion durchgeführt. Der Ultraschalluntersucher war gegenüber den Vorbefunden verblindet. Bei zwei Patienten konnte bei der MRT neben der üblichen KM-Infusion (Gd- DTPA) keine zusätzliche Resovist- oder Endorem-Applikation erfolgen. Die Infusion dieser Kontrastmittel wurde gemäß Studienprotokoll auch nur fakultativ nach Absprache empfohlen. Bei einem Patienten war der CT-Befund 10 Monate alt.

16 Material und Methoden Studienarm A Untersuchungen Die Ultraschalluntersuchungen wurden von einem, auch im Einsatz von Ultraschallkontrastverstärkern, sehr erfahrenen Untersucher durchgeführt Native Ultraschalluntersuchung Alle Patienten wurden mit einem HDI 5000 Ultraschallgerät (Philips/ATL, Bothell, Washington, USA) und einem 2-5 MHz Breitband-Schallkopf untersucht. Zunächst wurde eine konventionelle B-Bild Ultraschalluntersuchung im Tissue-Harmonic- Imaging-Modus und SonoCT-Real-time-Compound-Imaging-Modus durchgeführt. Beim Tissue-Harmonic-Imaging erzeugen die vom Ultraschallkopf ausgesandte Grundfrequenz im Gewebe sogenannte harmonische Oberschwingungen. Mit dem Modus Harmonic Imaging werden die nicht-linearen Signale im Frequenzbereich der 2. harmonischen Frequenz (d. h. der zweifachen Sendefrequenz) durch einen Filter (Frequenzweiche) abgetrennt. Durch Filterung und selektive Verstärkung der Oberschwingungen werden diese nicht-linearen Signale neben der Grundfrequenz zum Aufbau des B-Bildes verwendet. Vorteile dieses Verfahrens sind der verbesserte Bildkontrast und damit die Abgrenzbarkeit verschiedener Strukturen, die verbesserte Auflösung bei höherer Eindringtiefe und die Reduktion der Nahfeldartefakte [26,29,58,62]. Der SonoCT-Real-time-Compound-Imaging-Modus entspricht dem anderer tomographischer Verfahren. Durch beschallen einer Struktur aus verschiedenen Winkeln ergibt sich ein deutlicher Zugewinn an Information. Auch hierdurch werden eine höhere Auflösung und ein verbesserter Bildkontrast erzielt. Dieses Verfahren ist bisher jedoch nur in der Anwendung mit Linearschallköpfen untersucht worden [54]. Aber auch bei der jetzt möglichen Unterstützung von Curves-Arrey-Schallköpfen (wie sie bei den hier beschriebenen Untersuchungen verwendet wurden) sollen diese Vorteile überzeugen [23]. Bei den Untersuchungen betrug der Mechanische Index 1,30. Die Fokusposition sowie die Eindringtiefe wurden individuell angepasst. In tiefer Inspiration erfolgte in horizontaler und sagittaler Schnittführung eine komplette Untersuchung der Leber. Zuerst wurde in Rückenlage und von

17 Material und Methoden Studienarm A 17 subcostal untersucht, wobei der Patient den rechten Arm hinter den Kopf nahm. Konnte so nicht die gesamte Leber beurteilt werden, oder waren die Schallbedingungen nicht optimal (Meteorismus bzw. Rippenschatten), wurde der Patient in einer anderen Lagerungsposition oder von interkostal geschallt. Alle gesehenen fokalen Läsionen wurden vermessen und genau lokalisiert, das heißt den Lebersegmenten I-VIII (nach Couinaud) zugeordnet. Die Diagnose wurde anhand bestimmter sonomorphologischer Kriterien gestellt (siehe Lehrbuch von Becker D, Dietrich CF: Conscientia diagnostica - Signalverstärkte Farbdopplersonographie des Abdomens, 1. Aufl, Schnetztor-Verlag, Konstanz) Native Farbdoppler- und Powerdoppleruntersuchung Bei allen Patienten wurde im Anschluss zur nativen Ultraschalluntersuchung eine Farbdoppler- und Powerdoppleruntersuchung durchgeführt. Bezüglich des Studienprotokolls werden bei dieser Arbeit aber nur die Patienten des Studienarmes A in die Auswertung genommen. Beim Farbdopplerverfahren wird der Blutfluß bzw. die Blutflussrichtung in einem zweidimensionalen Einzugsgebiet mittels vieler Schallstrahlen erfasst. Auf diesen befinden sich viele Meßtore, an denen jeweils die Dopplerfrequenz (Dopplerfrequenz f ist abhängig vom Einstrahlwinkel Θ, d. h. f ist umso größer je mehr parallel der einfallende Schallstrahl zur Gefäßachse ist) errechnet wird. Die so erhaltene Information wird dem B-Bild farbkodiert überlagert, entweder über das gesamte B-Bild oder nur über einen Ausschnitt desselben (Farb-Fenster). Das Powerdoppler verfahren entsteht durch Integration der Farbdopplersignale über ein Zeitintervall und ist besonders gut für die Perfusionsmustererkennung geeignet. Der Powerdoppler ist weitgehend winkelunabhängig, d. h. auch bei senkrechter Ausrichtung des Schallkopfes über dem Gefäß gelingt es noch ein Signal zu erhalten. Zudem ist der Powerdoppler hochsensitiv bezüglich des Nachweises von Perfusion in einem Gewebebereich, weil eben die Flußanteile über ein Zeitintervall integriert werden [31].

18 Material und Methoden Studienarm A 18 Auch bei diesen Verfahren erfolgte eine komplette Untersuchung der Leber in tiefer Inspiration und den rechten Arm hinter dem Kopf liegend. Auch wenn mit nativem Ultraschall keine Raumforderung in der Leber entdeckt werden konnte, so könnte sich immer noch eine isoechogene Raumforderung verbergen, welche durch den Farb- bzw. Powerdopplerverfahren leichter entlarvt werden kann. Alle erkannten Läsionen wurden vermessen, qualitativ einem Perfusionsmuster zugeordnet (chaotische Gefäßanordnung, regelmäßige Gefäßanordnung, Radspeichenmuster, zuführende Arterie, Gefäßabbrüche, arterio-venöse Shuntbildung, keine Gefäße) und die Quantität der Vaskularisation bestimmt (Hypervaskularisation, Hypovaskularisation). Die Diagnose wurde anhand der Qualität und Quantität der Perfusionsmuster, welche unten beschrieben sind, und in Zusammenschau mit der nativen Ultraschalluntersuchung gestellt Kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung Unmittelbar nach der nativen Ultraschalluntersuchung (Studienarm B) bzw. nach der nativen Ultraschalluntersuchung und nativen Farbdoppler- und Powerdoppleruntersuchung (Studienarm A) führten wir die kontrastverstärkte Untersuchung durch. Alle Patienten wurden im Puls-Inversion-Harmonic-Modus unter niedrigem Mechanischem Index (Low-MI) untersucht. Der MI betrug zu Beginn einer jeden Untersuchung 0,10 und wurde dann im Verlauf der Untersuchung individuell optimiert. Die Gesamt-Sendeempfängerstärke (Gain) wurde sehr hoch eingestellt und der Fokus auf Höhe der maximalen Eindringtiefe, welche wiederum patientenbedingt eingestellt wurde, positioniert. Unter diesen Einstellungen ist die Leber nativ nur schemenhaft zu sehen. Die Injektion des Konstrastverstärkers SonoVue erfolgte als Bolusgabe über den Hauptkanal einer Venenverweilkanüle (Venflon 18 bzw. 20 GA), welche an eine Cubitalvene angelegt wurde. Nach jeder Kontrastmittel-Injektion wurden 5 ml 0,9%-ige Natrium-Chlorid-Lösung nachgespritzt. Bei jedem Patienten konnten bis zu zwei bis drei kontrastverstärkte Untersuchungen erfolgen. In den meisten Fällen der Kontrastmitteluntersuchungen genügte jedoch eine einmalige Untersuchung mit 4,8 ml. Falls die

19 Material und Methoden Studienarm A 19 Beurteilbarkeit nicht ausreichend war oder weitere Leberläsion beurteilt werden sollte, konnte wieder eine Injektion mit 4,8 ml erfolgen. Es bewährte sich die Applikation von 4,8 ml gegenüber 2,4 ml bezüglich der Verbesserung der Untersuchungsbedingungen [32]. Die Gesamtmenge konnte 9,6 ml bzw. maximal 14,4 ml betragen. Zwischen den einzelnen Kontrastmittelinjektionen lag eine Zeitspanne von mindestens 5-6 Minuten. Vor jeder erneuten Kontrastmittelgabe wurde der Mechanische Index auf den maximalen Wert von 1,4 eingestellt, um in der Leber die noch vorhandenen Mikroblasen des Kontrastmittels vollständig zu zerstören. So waren vor einer zusätzlichen kontrastverstärkten Untersuchung wieder die Ausgangsbedingungen gegeben. Wie bei der nativen Untersuchung wurde die komplette Leber in beiden Ebenen durchgemustert, und alle detektierten Raumforderungen ausgemessen und lokalisiert. Im Falle von Studienarm A wurde die Diagnose anhand des typischen Vaskularisationsmusters, der Information aus dem nativen B-Bild und der nativen Farbdoppler- und Powerdoppleruntersuchung der einzelnen Läsion gestellt. Bei Studienarm B wurde die Diagnose Metastase anhand des typischen Vaskularisationsmusters und dem nativen Ultraschallbefund der einzelnen Läsionen gestellt. Der Kontrastverstärker SonoVue SonoVue ist ein Ultraschallkontrastverstärker der zweiten Generation, d. h. die Gasphase besteht nicht aus Luft, sondern aus einem speziellen Gas. In diesem Fall ist das inerte, schwer wasserlösliche, nicht toxische Gas Schwefelhexafluorid von einem weichen Phopholipidmonolayer umgeben. Es zeichnet sich durch eine erhöhte Druckstabilität und vorteilhafte Schwingungseigenschaften (nichtlineare Echoantwort) vor allem bei niedrigen Schallenergien (Low-MI) aus. Somit lässt sich die Gewebeperfusion bei niedrigem Mechanischen Index in Echtzeit (Real- Time) untersuchen [32]. In weniger als 10 Sekunden nach Injektion flutet der Kontrastverstärker in den arteriellen Lebergefäßen an. Diese sogenannte früharterielle Phase geht dann in die arterielle Phase über (10-15 Sekunden post injectionem). Innerhalb von Sekunden nach Kontrastmittelinjektion verläuft die portalvenöse Phase, in der sich zuerst die Portalvenenäste, schließlich die Sinusoide und damit das ganze Leberparenchym kontrastieren. Die Postvaskuläre Spätphase beginnt dann ab ca.

20 Material und Methoden Studienarm A Sekunden. Dieses Enhancement hält ca. vier bis fünf Minuten an [32,26]. Anschließend kommt es durch die zunehmende Zerstörung der Mikrobläschen zur Verminderung des Kontrasteffektes. Schallbedingungen Neben den pathologischen Befunden wurden auch die Schallbedingungen und Bildqualität beurteilt. Hinsichtlich der Schallbedingungen gab es eine subjektive, semiquantitative Einteilung in gut, mittelmäßig und schlecht. Außerdem wurde noch dokumentiert, ob die Leber vollständig beurteilt werden konnte. Diese Beurteilung wurde zusammen über die native, Farbdoppler-/Powerdoppler- (dieser Untersuchungsmodus nur bei Studienarm A), und kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung abgegeben Computertomographie 27 Patienten (Studienarm A 13, Studienarm B 15) erhielten ein 3-Phasen-Spiral- CT, welches mit einem CT Twin der Firma Elscint (Haifa, Israel) erstellt wurde. Vor der Untersuchung erfolgte eine gesonderte Aufklärung durch den Radiologen, unabhängig von der Studienaufklärung. Es wurden nichtionische, jodhaltige Kontrastmittel wie Ultravist 300 (Schering, Berlin, Deutschland) und Solutrast 300 (Byk Gulden, Konstanz, Deutschland) verwendet. Die Patienten erhielten jeweils 140 ml des entsprechenden Kontrastmittels. Als Schichtdicke waren 5mm vorgegeben. Zuerst erfolgte eine Nativuntersuchung der Leber oder des Oberbauches. Dann wurden 15, 45 und 90 Sekunden nach Gabe des Kontrastmittels weitere Aufnahmen angefertigt. Somit wurden CT-Bilder der arteriellen, früh portalen und sinusoidalen Phase erstellt Magnetresonanztomographie Die magnetresonaztomographische Untersuchung wurde bei 9 Patienten (Studienarm A 7, Studienarm B 2) mit einem Siemens Magnetom Vision Gerät (Erlangen, Deutschland) bei 1,5 Tesla durchgeführt. Ebenso wurden diese

21 Material und Methoden Studienarm A 21 Patienten über diese Untersuchung gesondert aufgeklärt. Die Aufnahmen erfolgten nativ und mit leberspezifischen eisenhaltigen Kontrastmitteln: Resovist (Schering, Berlin, Deutschland) in einer Dosis von 1,4 ml oder Endorem in einer Dosis von 0,075 ml/kg KG. Die Schichtdicke betrug 5 mm. Bei T1 FFE Breathholdaxial, evtl. bei T1 water sel. und bei 3D-TFE Dynamik (Breathhold) nativ arteriell portalvenös nach Gd-DTPA-Gabe konnte die Schichtdicke 5-8 mm betragen. Es wurden im Einzelnen folgende Sequenzen angefertigt: - axiale Schichtführung: T1 gewichtete Gradientenecho-Sequenzen vor und nach KM-Applikation in dynamischer Technik (Breathhold) (25, 60 und 180 Sekunden nach KM- Applikation) mit wahlweise 5-8 mm Schichtdicke T2 gewichtete Gradientenecho-Sequenzen vor und nach KM-Applikation (Latenzzeit: ca. 10 min) mit einer Schichtdicke von 5 mm. T2 gewichtete Doppelechosequenz mit Schichtdicke von 5 mm - coronare Schichtführung: T2 gewichtete Gradientenecho-Sequenzen nach KM-Applikation (Latenzzeit: ca. 10 min) Referenzdiagnose Die Referenzdiagnose wurde zusammen aus den Ergebnissen von CT und/oder MRT sowie allen weiteren klinischen und diagnostischen Parametern gestellt. Bei den Patienten, die im Anschluss an die Studienuntersuchung operiert und/oder biopsiert wurden, sind intraoperative (Palpation) oder zyto- bzw. histologische Befunde hinzugezogen worden. Die zyto- oder histologischen Befunde galten dann als Referenzdiagnose. Informationen aus den Befunden der

22 Material und Methoden Studienarm A 22 Ultraschalluntersuchungen, nativ, farb-/powerdopplerkodiert sowie kontrastverstärkt, flossen nicht ein Auswertung der Ergebnisse Die statistischen Berechungen wurden mit Hilfe der Abteilung für Biometrie der Universität Ulm angefertigt. Kappa-Koeffizient (zufallskorrigierte Übereinstimmung): Jeder Patient wurde entsprechend seiner Diagnose folgendem Merkmal zugeordnet: Gutartig Bösartig Unklar Anhand dieser 3 Merkmale wurde für jedes diagnostische Verfahren (Nativer Ultraschall (US 1), Doppler-Ultraschall (US 2), Kontrastverstärktes Ultraschall (US 3) die Vierfeldertafeln aufgestellt, welche zur Veranschaulichung der absoluten Zahlen im Ergebnisteil aufgeführt sind. Aus diesen Tafeln wurde dann die zufallskorrigierte Übereinstimmung Cohen s Kappa der jeweils zu testenden diagnostischen Verfahren mit der Referenzdiagnose bestimmt. Der Cohens- Kappa-Wert ist ein statistisches Maß für die Interrater-Reliabilität von Einschätzungen von (in der Regel) zwei Beurteilern, d. h. der Cohen s Kappa-Wert zeigt inwiefern 2 Methoden übereinstimmen (siehe auch Kapitel 3.1.2) Auf die Berechnung der Sensitivität, Spezifität und Accuracy der diagnostischen Verfahren bezogen auf die einzelnen Diagnosen (Hämangiom, FNH, HCC, usw.) wurde in diesem Studienarm bewusst verzichtet, da die Fallzahl für die jeweiligen Diagnosen zu gering sind und somit keine Signifikanz zu erwarten wäre. Vielmehr interessant ist die Einteilung der Leberläsionen in gut- und bösartig und somit der Vergleich (Cohen s Kappa) der einzelnen diagnostischen Verfahren (US 1, US 2 und US 3) zur Referenzdiagnose (klinischer Aspekt, MRT, CT, Zytologie/Histologie, OP-Befunde).

23 Material und Methoden Studienarm B Studienarm B Das Durchschnittsalter von 18 Patienten lag bei 66,6 Jahren (Range Jahre, Median 66,5 Jahre, Standartabweichung 10,3 Jahre). Alle Patienten hatten ein kolorektales Karzinom. Im Durchschnitt war die Erkrankung seit 9,5 Monaten bekannt (Range 0-60 Monate, Median 1,75 Monate, SA 16,6 Monate). Von n=18 Patienten waren zum Zeitpunkt der Studienuntersuchungen 10 am Primärtumor operiert. 8 Patienten waren präoperativ. 1 Patient, der am Primärtumor schon operiert war, wurde durch eine neoadjuvante Chemotherapie für eine Leberteilresektion bei Lebermetastasenbefund vorbereitet. Die restlichen 7 Patienten wurden nach den Staging-Untersuchungen einer Operation am Primärtumor zugeführt, wobei bei einem Patienten anschließend eine adjuvante Chemotherapie erfolgte. Bei allen 7 präoperativen Patienten wurden keine Lebermetastasen entdeckt. Die Untersuchungen erfolgten bei 8 Patienten als Staging-Untersuchung bei den anderen 10 war die Indikation zur Verlaufskontrolle gegeben. Aufgrund der Befunde und der im Rahmen der Studie durchgeführten Untersuchungen, wurde bei 1 Patienten Lebermetastasen operativ entfernt. Es wurden alle 18 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Bei einem Patienten konnte präoperativ leider keine radiologische Untersuchung (CT/MRT) erfolgen. Hier liegt nur der Operationsbericht vor (Palpation der Leber). Einschlusskriterien waren: Patienten mit bekanntem Kolonkarzinom, bei denen entsprechend eines B- Bild-Sonographischen Leberbefundes (keine Lebermetastasen oder resektable Metastasen) eine kurative Therapie vorgesehen ist Patienten mit bekanntem Kolonkarzinom, die aufgrund der kompletten präoperativen Bildgebung (CT oder MRT) einer Operation zugeführt werden Indikation zur weiteren Diagnostik bezüglich Lebermetastasen (Screening, Staging, Verlaufskontrolle, Lokalisation)

24 Material und Methoden Studienarm B 24 Schriftliche Einverständniserklärung der Patientin/des Patienten, an der Studie teilzunehmen, nach ausführlicher Aufklärung sowie Erhalt eines Informationsblattes Ausschlusskriterien waren: Leberzirrhose Sonst wie bei Studienarm A Studienprotokoll Hier wurde bei jedem/r Patienten/in die Leber mit folgenden Untersuchungsverfahren untersucht: 1. Native Ultraschalluntersuchung 2. Echosignalverstärkte Ultraschalluntersuchung 3. 3-Phasen-Spiral-CT (nativ, 15, 45 und 90 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion) oder 4. MRT (nativ und mit leberspezifischen eisenhaltigen Kontrastmittel) 5. Bei OP-Indikation Dokumentation des OP-Ergebnisses ggf. mit intraoperativem Befund Bei allen Untersuchungen wurde jeweils nur die Leber untersucht. Bei einem Patienten konnte wegen dem Operationstermin kein radiologisches Bildgebungsverfahren angewendet werden. Hier liegt nur der OP-Bericht vor. Bei einem weiteren Patienten konnte aus mangelnder Compliance nur eine native CT- Untersuchung der Leber durchgeführt werden. Vor der kontrastmittelverstärkten Sonographie erfolgten hier ebenfalls bei allen Patienten zur Standardisierung der Untersuchung eine Blutdruck-, Puls- und Temperaturkontrolle sowie die Dokumentation von Körpergewicht/-größe und BMI- Wert. Die Reihenfolge der bildgebenden Untersuchungsverfahren war hier ebenfalls nicht vorgeschrieben. Alle Untersuchungen erfolgten innerhalb von 14 Tagen.

25 Material und Methoden Studienarm B 25 In diesem Zeitraum erhielten die Patienten keine Therapie (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung). Der Ultraschalluntersucher war, wie oben beschrieben, ebenfalls gegenüber den Vorbefunden verblindet Untersuchungen (siehe Kapitel 2.1.2) Referenzdiagnose (siehe Kaptiel 2.1.3) Auswertung der Ergebnisse Die statistischen Berechnungen wurden hier ebenfalls mit Hilfe der Abteilung für Biometrie der Universität Ulm angefertigt. Sensitivität, Spezifität und Accuracy: Jeder Patient wurde im Hinblick auf Detektion oder Ausschluss von Lebermetastasen für jedes Verfahren in Bezug auf die Referenzdiagnose einer der folgenden Gruppen zugeordnet: richtig positiv richtig negativ falsch positiv falsch negativ Hieraus lassen sich die Vierfeldertafeln aufstellen, welche zur Veranschaulichung der absoluten Zahlen im Ergebnisteil aufgeführt sind. Aus diesen Tafeln wurde dann Sensitivität, Spezifität und Accuracy (prozentualer Anteil der Summe aus richtig positiven und richtig negativen Fällen bezogen auf die Gesamtfallzahl) berechnet. Für jede Vierfeldertafel wurde die zufallskorrigierte Übereinstimmung (Cohen s Kappa = Κ) bestimmt.

26 Material und Methoden Studienarm B 26 Die Differenzen der Sensitivitäten, Spezifitäten und Accuracy zwischen nativem und nativem in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall einerseits und nativem in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall und 3-Phasen-Spiral- CT andererseits wurde mit Hilfe des McNemar-Tests auf Signifikanz geprüft (Signifikanzniveau p = 0,05). Für den Vergleich hinsichtlich der Sensitivität zwischen nativem und nativem in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall wurde zusätzlich das 95%- Konfidenzintervall für die absolute Differenz berechnet. Wenn die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls die Grenz von 10% übersteigt, gilt die Überlegenheit der Kombination aus nativem und kontrastverstärktem Ultraschall als bewiesen. Positiver und negativer Vorhersagewert: Die Auswertung erfolgte analog zu der von Sensitivität, Spezifität und Accuracy. Hier wurde ein Test auf statistische Relevanz nicht durchgeführt, da in Anbetracht der Resultate bei Sensitivität, Spezifität und Accuracy hier keine Signifikanz zu erwarten ist.

27 Ergebnisse Studienarm A 27 3 Ergebnisse 3.1 Studienarm A Beschreibung der Befunde Es wurden alle 25 Patienten in die Auswertung aufgenommen. Bei 13 Patienten (36,1%) wurden Hämangiome diagnostiziert (Referenzdiagnose). Vier Patienten (11,1%) hatten ein FNH (Referenzdiagnose). Drei Patienten (8,3%) hatten Leberzysten (Referenzdiagnose). Ein Patient (2,8%) hatte ein Adenom. Drei Patienten (8,3%) hatten ein Karzinom (HCC, Adenokarzinom) (Referzendiagnose). Bei Zwei Patienten (5,6%) blieb die Diagnose unklar. Ein Patient (2,8%) hatte keine Leberläsionen. Die zur Standardisierung der kontrastmittelgestützten Sonographieuntersuchung erhobenen Befunde wie Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergewicht/-größe sowie der BMI ergab folgende Ergebnisse: Der Durchschnitt vom Blutdruckwert lag bei (systolisch/diastolisch) 130/77 mmhg (Range sys./dia /65-90 mmhg), vom Pulswert bei 75/min (Range 64-90/min) und von der axillär gemessenen Temperatur bei 36,6 C (Range 35,9-37,4 C). Bei jedem Patienten wurden Gewicht und Größe erhoben und der BMI errechnet. Das Durchschnittsgewicht lag bei 74,2 kg (Range kg, Median 70 kg, SA 12,1 kg), die durchschnittliche Größe war 166 cm (Range cm, Median 167 cm, SA 8 cm) und der Durchschnitts-BMI war 26,79 kg/m² (Range 20,80-32,69 kg/m², Median 26,26 kg/m², SA 3,72 kg/m²) Vergleich von nativem Ultraschall mit Farb-/Powerdoppler-Ultraschall, kontrastverstärktem Ultraschall und mit der Referenzdiagnose Der native Ultraschall hat bezüglich der gestellten Diagnosen bei den 25 Patienten 16 Übereinstimmungen mit den Diagnosen aus der Zusammenschau vom Farb- /Powerdoppler und kontrastverstärktem Ultraschall. Im Einzelnen sind diese sieben Übereinstimmungen für die Diagnose Hämangiom, eine Übereinstimmung für FNH, drei für Leberzysten, eine für Metastase, drei für eine unklare Diagnose und eine für Fokale Minderverfettung.

28 Ergebnisse Studienarm A 28 Mit der Referenzdiagnose hat der native Ultraschall lediglich 10 Übereinstimmungen. Diese sind fünf für Hämangiome, drei für Leberzysten, eine für eine Metastase und eine für Fokale Minderverfettung (siehe Tabelle 2). Vergleich von Farb-/Powerdoppler-Ultraschall mit kontrastverstärktem Ultraschall und mit der Referenzdiagnose Die Diagnosen der Farb-/Powerdoppler-Untersuchung zeigte beim Vergleich mit den Diagnosen aus kontrastverstärktem Ultraschall 18 Übereinstimmungen von 25 Patienten. Dies sind zwei mehr als beim nativen Ultraschall. Im Einzelnen sind dies sieben Übereinkünfte für die Diagnose Hämangiom, drei für FNH, drei für Leberzysten, eine für Metastase, eine für Fokale Minderverfettung und drei für eine unklare Diagnose. Mit der Referenzmethode gibt es insgesamt 12 Übereinstimmungen für die Diagnosen der Farb-Powerdoppler-Untersuchung. Diese sind mit fünf für Hämangiome, drei für Leberzysten, zwei für FNH, eine für Fokale Minderverfettung und eine für Metastase. Somit hat der Farb- /Powerdoppler-Ultraschall im Gegensatz zum nativen Ultraschall mehr Übereinstimmungen mit den Referenzdiagnosen (siehe Tabelle 2). Vergleich von kontrastverstärktem Ultraschall mit der Referenzdiagnose Der kontrastverstärkte Ultraschall hat mit den Referenzdiagnosen 18 Übereinstimmungen von 25 Patienten und damit die höchste Anzahl der Übereinkünfte von allen anderen oben genannten Verfahren. Dabei entfallen neun für Hämangiome, drei für Leberzysten, drei für FNH, 1 für Leberadenom, eine für Fokale Minderverfettung und eine für Metastase (siehe Tabelle 2). In der folgenden Tabelle 1 werden alle Patienten mit den Diagnosen und den Untersuchungsverfahren vorgestellt. Zur besseren Übersicht wurde die darauf folgende Tabelle 2 erstellt.

29 Tabelle 1: Befunde der Patienten mit allen Diagnosen (D= Diagnose, US 1 = nativer Ultraschall, US 2 = Farb-/Powerdoppler Ultraschall, US 3 = kontrastverstärkter Ultraschall, DD = Differentialdiagnose, RF = Raumforderung, CT = Computertomographie, MRT = Magnenetresonanztomographie) Patient Nr US 1 US 2 US 3 1 RF Segment III D: Unklar 1 RF Segment IVa D: unklar 1 RF Segment III D: Unklar DD: Adenom, HCC, FNH 3 RF Segment IVa, VI und III D: Hämangiome 1 RF Segment III D: FNH 1 RF Segment IVa D: FNH DD: Adenom 1 RF Segment III D: Unklar DD: Adenom, HCC 3 RF Segment IVa, VI und III D: Hämangiome 1 RF Segment III D: Adenom 1 RF Segment IVa D: FNH DD: Adenom 1 RF Segment III D: FNH 3 RF Segment IVa, VI und III D: Hämangiome 3-Phasen-Spiral- CT 1 RF Segment IV D: Atypisches Hämangiom DD: Adenom DD: Niedrig differenziertes Karzinom 1 RF Segment IV D: FNH MRT Histologie, Zytologie oder Intraoperative Befunde _ Zytologie: RF Segment III D: Adenom _ Zytologie: RF Segment V D: Kein FNH, Kein Adenom, Hämangiom möglich Histologie: RF Segment III D: FNH Zytologie: RF Segment IV D: Keine Malignität, Hämangiom möglich Referenzdiagnose (aus Histologie, Zytologie, CT oder MRT) RF Segment III D: Adenom 1 RF Segment IV D: FNH RF Segment III D: FNH RF Segment IV D: Hämangiom 5 4 RF Segment II, III, IVb und V D: Unklar 4 RF Segment II, III, IVb und V D: unklar 4 RF Segment II, III, IVb und V D: Atypische Hämangiome Zytologie: D: Keine Malignität D: Hämangiome Fortsetzung 29

30 Fortsetzung Tabelle 1 Patient Nr. US 1 US 2 US 3 1 RF Segment II D: Unklar 1 RF Segment II D: FNH 1 RF Segment II D: FNH RF Segment IVa und V D: Atypische Hämangiome 2 RF Segment IVa und V D: Atypische Hämangiome 2 RF Segment IVa und V D: Lebermetastasen 1 RF Segment III D: FNH 1 RF Segment III D: FNH 1 RF Segment III D: FNH RF Segment IVa und III D: Unklar 1 RF Segment II D: Unklar 2 RF Segment IVa und III D: Unklar 1 RF Segment II D: Unklar 2 RF Segment IVa und III D: atypisches Hämangiom 1 RF Segment II D: Unklar 3-Phasen-Spiral- CT MRT Histologie, Zytologie oder Intraoperative Befunde Histologie: D: FNH Zytologie: D: Keine Malignität _ 1 RF in Segment II/III/IV D: HCC (1 RF in Segment II/III als Satellitenherd vom HCC) Zytologie: D: HCC oder Maligne epitheliale NPL Histologie: D: HCC Zytologie: D: Keine Malignität Histologie: D: Keine Malignität 2 RF Segment III und IVa D: 2 Hämangiome _ Zytologie: D: Keine Malignität _ 1 RF in Segment II D: Gefäßanomalie Histologie: D: FNH Referenzdiagnose (aus Histologie, Zytologie, CT oder MRT) RF Segment II D: FNH D: HCC Segment II/III/IV mit Satellitenherd in II/III D: benigne RF in Segment III und V, Charkterisieru ng unklar D: Hämangiome D1: RF Segment II FNH Fortsetzung 30

31 Fortsetzung Tabelle 1 Patient Nr US 1 US 2 US 3 3-Phasen-Spiral-CT MRT 5 RF Segment im re. Leberlappen Segment V, VI, VII D: Hämangiome 2 RF Segment IV/VII und VI D: Hämangiome 1 RF Segment IVb D: Fokale Minderverfettung DD: Metastase 2 RF Segment III und VII D: Leberzysten 5 RF Segment im re. Leberlappen Segment V, VI, VII D: Hämangiome 2 RF Segment IV/VII und VI D: Hämangiome 1 RF Segment IVb D: Fokale Minderverfettung DD: Metastase 2 RF Segment III und VII D: Leberzysten 5 RF Segment im re. Leberlappen Segment V, VI, VII D: Hämangiome 2 RF Segment IV/VII und VI D: Hämangiome 1 RF Segment IVb D: Fokale Minderverfettung 2 RF Segment III und VII D: Leberzysten Mehrere RF re Leberlappen D: Unklar 1 RF Segment VI D: Atypisches Hämangiom DD: Metastase 1 RF Segment IV D: Segmentale Mehrverfettung _ 3 RF Segment II, IVa/b, VIII D: Leberzysten Histologie, Zytologie oder Intraoperative Befunde Referenzdiagnose (aus Histologie, Zytologie, CT oder MRT) D: unklar D: Hämangiome D: Segmentale Mehrverfettun g _ D: 3 RF Leberzysten RF Segment II, III, IVb, V, VII und VIII D: Leberzysten 6 RF Segment II, III, IVb, V, VII und VIII D: Leberzysten 6 RF Segment II, III, IVb, V, VII und VIII D: Leberzysten 8 RF Segment I, III, IVb, V, VI und VIII(3x) D: Leberzysten DD: Zystische Filiae 7 RF Segment I, III, IVb, V, VI und VIII(2x) D: Leberzysten _ D1: 7 RF Leberzysten Fortsetzung

32 Fortsetzung Tabelle 1 Patient Nr. US 1 US 2 US 3 3-Phasen-Spiral-CT MRT RF Segment IVa D: Hämangiom DD: Metastase 5 RF Segment II, III, IVa, VII D: Metastase 1 RF Segment IVa D: Unklar 3 RF Segment III, IVb und VI D: Unklar DD: Metastase, HCC 1 RF Segment IVa D: Hämangiom DD: Metastase 5 RF Segment II, III, IVa, VII D: Metastase 1 RF Segment IVa D: Unklar 3 RF Segment III, IVb und VI D: Unklar DD: Metastase, HCC 1 RF Segment IVa D: Hämangiom 5 RF Segment II, III, IVa, VII D: Metastase 1 RF Segment IVa D: Unklar 3 RF Segment III, IVb und VI D: Unklar DD: Hämangiom _ D: Kein Nachweis von RFs, kein Hämangiom 2 RF Segment II und IV D: Metastasen; 1 RF Leberhilus D: Gallengangskarzinom Histologie, Zytologie oder Intraoperative Befunde Referenzdiagnose (aus Histologie, Zytologie, CT oder MRT) _ D: Keine RF _ Zytologie: D: Kleinzelliges Karzinom der Leber; Histologie: D: Adenokarzinom _ Zytologie: D: Maligner, epithelialer Tumor in der Leber Zytologie: D: Metastase D: alle RFs maligne, Adenokarzino m/kleinzelliges Karzinom/Met astasen D: RF maligne, epithelialer Tumor D: Metastasen Fortsetzung 32

33 Fortsetzung Tabelle 1 Patient Nr US 1 US 2 US 3 3-Phasen-Spiral-CT MRT 1 RF Segment III D: Leberzyste 1 RF Segment VII D: Hämangiom 1 RF Segment III D: Hämangiom 1 RF Segment II/III D: Unklar 3 RF Segment II, III und IVa D: Fokale Minderverfettung 2 RF Segment IVb und VII D: Hämangiome 1 RF Segment III D: Leberzyste 1 RF Segment VII D: Hämangiom 1 RF Segment III D: Hämangiom 1 RF Segment II/III D: Unklar 3 RF Segment II, III und IVa D: Fokale Minderverfettung 2 RF Segment IVb und VII D: Hämangiome 1 RF Segment III D: atypische dysontogenetische Leberzyste mit Verkalkung 1 RF Segment VII D: Low-flow Hämangiom DD: Atypisches Hämangiom 1 RF Segment III D: Hämangiom 1 RF Segment II/III D: Atypisches Hämangiom 3 RF Segment II, III und IVa D: Low-flow Hämangiom 2 RF Segment IVb und VII D: Hämangiome 1 RF Segment III D: Unklar DD: Hepatoblastom, cholangiozelluläres Karzinom oder Metastase aus Colon, Mamma oder Magen _ 2 RF Segment VI/VII und VI D: Hämangiome 1 RF Segment II D: Hämangiom 2 RF Segment II und VII D: Hämangiome _ 4 RF re/li Leberlappen D: Atypische 2 RF Segment IV D: Hämangiome Histologie, Zytologie oder Intraoperative Befunde _ Zytologie: D: Keine Malignität Referenzdiag nose (aus Histologie, Zytologie, CT oder MRT) D: Leberzyste _ D: 2 RF Hämangiome D: Hämangiom D: 2 RF Hämangiome Hämangiome _ D: 4 RF atypische Hämangiome D: 2 RF Hämangiome 33

34 Ergebnisse Studienarm A 34 Tabelle 2 (Studienarm A): Übersicht über die Diagnosen in den einzelnen Verfahren. Die Übereinstimmung der Diagnosen in den einzelnen Verfahren ist grau markiert. Legende: 1 = Hämangiom, 2 = Leberzyste, 3 = FNH, 4 = Adenom, 5 = fokale Minderverfettung, 6 = HCC, 7 = Metastase, 8 = keine (weitere) RF, 9=unklar, 10=andere maligne RF; (MRT = Magnetresonanztomographie, CT = Computertomographie, RF = Raumforderung) Patient Nr. Nativer Ultraschall Nativer Farb- /Powerdoppler Ultraschall Echosignalverstärkter Ultraschall Referenzmethode (CT, MRT, Histologie oder Zytologie)

35 Ergebnisse Studienarm A 35 Die folgende Tabelle 3 zeigt eine Einteilung der gestellten Diagnosen in die Entität benigne, maligne und unklar. Mit Hilfe dieser Tabelle wurden im Folgenden die Vierfeldtertafeln für die verschiedenen Ultraschallmethoden erstellt. Tabelle 3 (Studienarm A): Einteilung der Leberläsionen in benigne (1), maligne (2) und unklar (3) in den verschiedenen diagnostischen Verfahren. Die Übereinstimmung der Entität in den jeweiligen Verfahren wurde grau markiert. Referenzmethode (Computertomographie und/oder Magnetresonanztomographie und/oder Histologie/ Zytologie) Patient Nr. Nativer Ultraschall Nativer Farb-/ Powerdoppler Ultraschall Echosignalverstärkter Ultraschall Referenzmethode

36 Ergebnisse Studienarm A Charakterisierung der Leberläsionen nach ihrer Dignität Zum Vergleich der einzelnen Verfahren untereinander wurden zunächst für nativen Ultraschall (US 1), farbdopplerkodierten Ultraschall (US 2) und für den kontrastverstärkten Ultraschall (US 3) Vierfeldertafeln aufgestellt. Es wurde jeweils Bezug auf die Referenzdiagnose genommen. Anhand der Vielfeltertafeln wurde dann die zufallskorrigierte Übereinstimmung (Cohen s Kappa = K) für jedes Verfahren in Bezug auf die Referenzdiagnose bestimmt. Der Kappa-Wert zeigt als statistisches Maß die Konkordanz (Ausmaß an Übereinstimmungen) von zwei Methoden, die gegeneinander verglichen werden, an. Ein Kappa-Wert von <0 bedeutet schlechte Übereinstimmung ( poor agreement ). Ein Kappa-Wert zwischen Null und 0,20 bedeutet etwas (slight) Übereinstimmung, 0,21-0,40 bedeutet ausreichende (fair) Übereinstimmung, 0,41-0,60 bedeutet mittelmäßige (moderate) Übereinstimmung, 0,61-0,80 bedeutet beachtliche (substantial) Übereinstimmung und 0,81-1,00 bedeutet (fast) vollkommene (almost perfect) Übereinstimmung. Die folgenden Tabellen (Tabelle 4, 5 und 6) zeigen jeweils für die 3 Ultraschallmodalitäten Vielfeldertafeln, anhand welcher der Kappa-Wert für das jeweilige Verfahren errechnet wurde. Die einzelnen Werte werden in der Diskussion dieser Arbeit weiter erörtert.