Warum altern wir? Möglichkeiten & Grenzen der Alternsforschung

Transkript

1 Warum altern wir? Möglichkeiten & Grenzen der Alternsforschung Matthias Platzer Genomanalyse Leibniz Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI), Jena

2 Internationales Human-Genome-Konsortium Beiträge der Mitglieder Mai 2000 März 2005 Januar 2006 Sequenzanteil % 21 X 8 IHGSC Nature 409:

3 Humangenom Größe 150 m Nukleotide 3000 x 1000 x 1000 Bücher Seiten Buchstaben

4 Lebensspanne des Menschen Bibel Da sprach der Herr: Mein Geist soll nicht immerdar im Menschen walten, denn auch der Mensch ist Fleisch. Ich will ihm als Lebenszeit geben 120 Jahre. Genesis Kap 6, Vers 3

5 Lebensspanne des Menschen Beobachtung 122 Jahre Jeanne-Louise Calment ( )

6 Altern = nicht reversible Funktionsverluste von Zellen, die zwangsläufig zum Tod des Organismus führen.

7 Es ist wirklich verwunderlich, dass - nachdem das Wunderwerk der Embryogenese vollbracht ist - ein komplexes Metazoon (vielzelliges Tier) an der viel simpler erscheinenden Aufgabe scheitert, einfach das zu erhalten, was schon geschaffen ist. G.W. Williams,1956 Evolution 11:398

8 Nichts in der Biologie macht Sinn, außer im Lichte der Evolution. T. G. Dobzhansky, 1973 Am Biol Teach 35:129

9 einfach das zu erhalten, was schon geschaffen ist. G.W. Williams,1956 außer im Lichte der Evolution. T. G. Dobzhansky, 1973

10 Warum altern wir?

11 Theorien des Alterns Geschichte 1889: August Weismann Programmiertes Altern 1952: Sir Peter Medawar Akkumulation von Mutationen 1956: D. Harman Freie-Radikale Oxidativer Stress 1957: George Williams Antagonistische Pleiotropie 1972: D. Harman Mitochondrien-getrieben 1977: Thomas Kirkwood Disposabler Soma Wegwerfkörper

12 Theorien des Alterns Stand 1990: mehr als 300 Theorien des Alterns Medvedev Biol Rev Camb Philos Soc 65:

13 Lebenserwartung Variabilität zwischen Arten Lebewesen individuell nachgewiesenes Alter Lebenserwartun g Puls vermutliche Altersgrenze Eintagsfliege Min. bis Tage Min. bis Tage Min. bis Tage Maus 4 Jahre (Labor) 2 Jahre Jahre Elefant 86 Jahre Ca. 60 Jahre 90 Jahre Mensch 122 Jahre 76,6 82,1 Jahre Jahre Galapagos- 176 Jahre unbestimmt unbestimmt Riesenschildkröte Grönlandwal 211 Jahre unbestimmt Riesenmammutbaum 2560 Jahre umweltabhängig 3900 Jahre

14 Lebenserwartung Variabilität zwischen Arten

15 Lebenserwartung Langlebigstes Tier Islandmuschel Arctica islandica Jahre

16 Alternsforschung Modellorganismen Hefe Saccharomyces cerevisiae Fadenwurm Caenorhabditis elegans Taufliege Drosophila melanogaster Maus Mus musculus ca. 1-2 Wochen Tage 1-3 Monate 2-3 Jahre

17 Theorien des Alterns Abnutzung/Verschleiß 1. passives Altern durch oxidativen Stress, freie Radikale - somatische Mutationen Reparaturmechanismen (Krebs) 2. Altern als Folge von Glykosylierungsprozessen an Proteinen 3. Chronische niederschwellige Entzündungsprozesse Degenerative Veränderungen, Verlust von Elastizität z.b. der Gefäßwände

18 Theorien des Alterns Reaktive Sauerstoffspezies / Reactive Oxygen Species, ROS

19 Theorien des Alterns ROS Quellen

20 Theorien des Alterns ROS Verteidigung

21 Theorien des Alterns Akkumulation von Mutationen T G C A A C G T G C A A C G T T G C C G T Single-strand break Inter-strand crosslink Thymine dimer Double-strand break Missing base Damaged base

22 Theorien des Alterns Akkumulation von Mutationen Source Lesion Estimated number of lesions induced per cell/day Spontaneous hydrolysis Oxidation Methylation SSBs AP sites Deamination 8-OxoG Thymine glycol N 7 -Methylguanine N 3 -Methyladenine O 6 -Methylguanine 20,000-40,000 1, , , Glucose Glucose adducts 3 Sun exposure Pyrimidine dimer/ 60,000-80, photoproduct Smoking PAHs 100-2,000 BaP diol epoxide 70,00-70,000 Radon SSBs 2 Geschätzte Zahl von DNA-Schäden in einer humanen Zelle pro Tag

23 Theorien des Alterns Akkumulation von Mutationen 100 wild type 80 Maus Alive (%) Ku80 / Age (Weeks) w. +/+ 2.5 w. / 31 w. +/ 31 w. / 75 w. +/ 79 w. / 120 w. +/

24 Theorien des Alterns Telomere Markierung der telomeren DNA-Sequence (TTAGGG) n

25 Theorien des Alterns Telomere

26 Theorien des Alterns Telomere Verlust der Telomere führt zu programmiertem Zelltod

27 Theorien des Alterns Stoffwechsel & Wachstum Somatotrophe Achse ist sehr ähnlich in vielen Lebewesen

28 Theorien des Alterns Stoffwechsel & Wachstum Zwergwuchs aufgrund von Mutationen im Insulin/IGF-1 Signalweg: 50 % verlängerte Lebenspanne

29 Theorien des Alterns Seneszenz Zunehmender Niedergang und Verlust von Zellen führt zu kontinuierlichem Funktionsverlust von Geweben, Organen 1. Eingeschränkte Funktion des Immunsystems (z.b. Rückbildung des Thymus ab dem 20. Lebensjahr) 2. Altern als Folge eines hormonellen Mangels

30 Lebensverlängerung Genmanipulation

31 Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans

32 Maus Lebensverlängerung Resveratrol

33 Lebensverlängerung kalorische Restriktion Drosophila Maus normal CR normal CR

34 Lebensverlängerung Genetisch identische Individuen C. elegans wt age 1 Gene age-1 1x Umwelt 3x Stochastik 20x Kirkwood & Finch, Nature 419:794 (2002)

35 Theorien des Alterns Altern vs. Krebs

36 Altern beim Menschen Gendefekte Progerie frühes Altern 15 Jahre 48 Jahre Werner-Syndrom

37 Altern beim Menschen Gendefekte Progerie frühes Altern Hutchinson-Gilford-Syndrom

38 Altern beim Menschen Gendefekte Lamin Azellkernmembr.

39 Altern beim Menschen Altersassoziierte Krankheiten Alzheimer Dickdarmkrebs Häufigkeit >90 Alter

40 Genetisches Risiko Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s ) 850 Mukoviszidose We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes James Watson, ,5 chronisch-entzündliche Darmerkrankungen multiple Sklerose Schizophrenie Psoriasis Diabetes Typ I Asthma Bluthochdruck

41 Lebenserwartung Genetische Komponente Zwillingsstudien McGue et al Herskind et al Familien-Analysen Bocquet-Appel & Jacobi Gavrilova et al Cournil et al Leiden Longevity Study Danish Study, Odense 0.25

42 Lebenserwartung Umweltbedingt

43 Lebenserwartung Weltweit (max) & Deutschland: Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:

44 Lebenserwartung Männern und Frauen in Deutschland: Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:

45 Lebenserwartung Europa Jahrgang 2002 Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:

46 Lebenserwartung Regionen mit vielen Langlebigen Sardinien Okinawa Intakte Umwelt Körperliche Aktivität Ernährung vorwiegend vegetarisch und mit viel Fisch Geringere Körpergröße bzw. Körpergewicht als der Durchschnitt Traditionelle Familienstrukturen Genetische Faktoren, die den Insulinstoffwechsel beeinflussen

47 Alternsforschung Untersuchungen an Langlebigen - GEHA-Studie

48 Alternsforschung Untersuchungen an Langlebigen - GEHA-Studie 40% sind Überlebenskünstler - im Alter von 60 bis 70 Jahren brachen chronische Krankheiten aus, denen sie dann ganze Dekaden trotzen 40% sind Hinhaltetaktiker sie zögern das Ausbrechen chronischer Leiden hinaus, bis sie Mitte achtzig sind 20%Prozent sind Flüchtlinge sie vermeiden alle schweren Krankheiten, bis sie über hundert sind - Abwesenheit von Krankheitsgenen /-dispositionen Langlebigkeitsgene (DNA-Reparatur)

49 Neues Modell für die Alternsforschung: Prachtgrundkärpfling - Nothobranchius furzeri

50 Einjährige Fische Lebensraum

51 Natürliche Variabilität der Lebensspanne Populationsspezifische Unterschiede Tanzania GRZ Angola Namibia Zambia Zimbabwe Mozambique Niederschlag 300 mm / Jahr max. Lebensspanne Wochen Botswana MZM-0403 South Africa source: FAO/Agrhymet Network and ESRI Niederschlag 600 mm / Jahr max. Lebensspanne Wochen

52 Variabilität der Lebensspanne Laborstämme GRZ MZM-0403 adapted from D.R. Valenzano, PhD thesis, 2006

53 Variabilität der Lebensspanne Laborstämme GRZ MZM-0403 GRZxMZM-0403 adapted from D.R. Valenzano, PhD thesis, 2006

54 Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: x F1: F1 x F1 F2:

55 Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment

56 Genetische Determinanten der Lebensspanne Koppungsanalysen weak linkage to 3 loci LG

57 Zusammenfassung Thesen Altern beginnt mit der Befruchtung jede Spezies hat eine maximale Lebensspanne Altern ist genetisch bedingt Altern ist umweltbedingt Altern ist ein stochastischer Prozess Die Lebensspanne ist verlängerbar

58 Gesundes Altern Kann jeder auf seine Weise befördern

59

60 ENDE