12. Die Carbonylgruppe : Reaktionen in α-stellung

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1 12. Die arbonylgruppe : eaktionen in α-stellung 1 In Kapiteln 10 und 11 wurde gezeigt, dass die arbonylgruppe von Elektrophilen am Sauerstoff und von Nucleophilen am Kohlenstoff angegriffen wird. Ein andere Art der eaktivität tritt an dem der arbonylgruppe benachbarten -Atom (in α-stelle) auf Keto-Enol Tautomerie Wenn ein Wasserstoffatom an einem α-kohlenstoffatom steht, kann eine Tautomerisierung eintreten: Die zwei Isomere heissen Tautomeren, weil sie rasch ineinander durch eine Proton-Transfer- eaktion umgewandelt werden können. Wenn man in Wasser bei p7 arbeitet findet man bei typischen Aldehyden und Ketonen nur Spuren, des Enol-Tautomers vor : Bei arbonsäuren, Estern und Amiden ist der prozentuale Anteil der Enol-Form noch kleiner. Unter diesen Bedingungen können Enol-Tautomere nicht isoliert werden, aber ihre chemischen Eigenschaften sind trotzdem wichtig. Keto-Enol-Tautomerisierung wird durch Säuren und Basen katalysiert. Mit Säure-Katalyse wird das arbonyl--atom zuerst protoniert, und schliesslich wird ein Proton von α abgespaltet : Bei der basen-katalysierten Tautomerisierung wird das α -Atom einfach deprotoniert: d.h. die Protonen in α-stelle sind etwas sauer (ihre genaue Acidität werden wir bald betrachten). Daraus entsteht ein Enolat-Anion welches wieder ein Proton von dem Lösungsmittel aufnehmen kann, um die Enol-Form zu bilden :

2 2 Nur Protonen in der α-stellung sind sauer. Protonen an anderen Stellen können nicht abgespalten werden, denn die resultierenden Anionen können nicht durch eine benachbarte arbonylgruppe stabilisert werden : 12.2 α-substitutionsreaktionen ; Die eaktion von Enolen mit alogenen Enole sind elektronreich und reagieren als Nucleophile. Sie sind aber viel reaktiver als Alkene. In einer durch Säure katalysierten Substitution reagiert das Enol sehr rasch mit einem Elektrophil nach dem folgenden chanismus :. Säure-katalysierte Enolisierung Ein Elektronenreiches Enol greift das Elektrophil an. Eine neue σ-bindung entsteht, und die positive Ladung an dem arbonyl-est wird durch esonanz stabilisiert (2 esonanz -Strukturen). E E. Der Verlust eines Protons von dem -Atom gibt ein neutrales Produkt. Aldehyde und Ketone reagieren mit alogenen am α-kohlenstoff unter Säure- oder Basenkatalyse. Das Ausmass der alogenierung hängt davon ab, ob Säure- oder Basenkatalyse angewandt wurde. Die alogenierung bei Säurekatalyse kommt zum Erliegen, sobald das erste alogenatom eingeführt wurde, z.b.:

3 Die Acidität der α-wasserstoffatome : Die Bildung von Enolat-Anionen Wir haben festgestellt, dass relativ starke Basen unter Bildung eines esonanz-stabilisierten Enolat- Ions ein α-wasserstoffatom abspalten können: Die pk a von Aceton ist ca. 19: Enolat-Anion Um die Acidität dieses Wasserstoffatoms zu verstehen, ist es nötig die besondere Stabilität des Enolat-Anions zu erklären. Das kann man am besten mit einem rbitalbild erreichen : Die - σ-bindung muss parallel zu den p-rbitalen stehen, so dass die Elektronen (d.h. die negative Ladung) auf das elektronegativste Atom (d.h. Sauerstoff) delokalisiert werden kann. Diese esonanzstabilisierung kann man durch die zwei esonanzstrukturen beschreiben. Es ist dann auch verständlich, warum einfache Alkane und Alkene kein saures Wasserstoffatom enthalten. In solchen Fällen würde keine esonanzstabilisierung entstehen. Aber im Vergleich zu arbonsäuren (-) sind die α-wasserstoffatome in arbonylverbindungen nur sehr schwach sauer. Dass heisst in dem folgenden Gleichgewicht :

4 4 muss eine relativ starke Base eingesetzt werden, um das Gleichgewicht in ichtung des Enolat-Ions zu verschieben. Wo eine - Bindung an zwei arbonylgruppen verknüpft ist, bilden einige spezielle arbonylverbindungen besonders stabile Enolat-Anionen. Beispiele sind ß-Diketone wie 2,4- Pentandion, 1,3-ß-Ketoester wie Acetessigsäureethylester, und 1,3-Diester wie Malonsäureethylester. Die Enolat-Anionen von solchen ß-Dicarbonyl-Verbindungen sind besonders stabil, weil die negative Ladung über beide arbonyl-sauerstoffatome delokalisiert werden kann. Aciditätskonstanten für einige organische Verbindungen Verbindung pk a arbonsäure 1,3-Diketon 1,3-Keto-Ester 1,3-Diester Wasser Primär Alkohol Säurechlorid Aldehyd l Keton Ester Nitril Dialkylamid Ammoniak N 2 N 2 N Die eaktionen von Enolat-Anionen mit Elektrophilen Die Enolform von arbonyl-verbindungen liegt nur in sehr geringer Konzentration vor und reagiert nur mit starken Elektrophilen wie Brom schnell. Anderseits können Enolat-Anionen fast quantitativ aus arbonyl-verbindungen gebildet werden wenn man ein Äquivalent einer starken Base wie Na oder NaN 2 einsetzt. Da sie eine negative Ladung tragen, sind sie auch stärkere Nucleophile :

5 5 Enolat-Anion Enolat-Anionen können mit Elektrophilen entweder am Kohlenstoff oder am Sauerstoff reagieren. Beide Prozesse sind möglich, aber die eaktion am Kohlenstoff kommt häufiger vor. Die zwei wichtigsten eaktionstypen sind Alkylierungsreaktionen und Kondensationsreaktionen Alkylierungsreaktionen : Die Malonestersynthese und die Acetessigestersynthese Enolat-Anionen können mit alogenalkanen über eine S N 2-eaktion alkyliert werden. Die egeln und Grenzen von S N 2-eaktionen gelten natürlich auch für solche Alkylierungsreaktionen. Man kann die Anionen in guten Ausbeuten mit thyl- oder primären alogenalkanen umsetzten. Tertiäre alogenalkane ergeben aber Eliminierungsprodukte. Die Malonestersynthese ist eine der bekanntesten arbonyl-alkylierungsreaktionen, die für die Synthese von substitutierten Essigsäuren besonders geeignet ist. Malonsäurediethylester wird durch Behandlung mit Na + Et - in sein Enolat-Anion übergeführt. Dieses Enolat-Anion kann mit einem alogenalkan umgesetzt werden. Daraus entsteht ein α-substituierter Malonsäureester : Et Et Et Et Et Et Das Produkt dieser ersten Alkylierungsreaktion enthält immer noch ein saures Wasserstoffatom an α. Wenn nötig kann eine zweite Alkylierungsreaktion durchgeführt werden : - 2 Et Et - 2 Et Et - 2 Et Et Die alkylierten Malonsäureester können jetzt hydrolysiert werden, und durch Erhitzen mit l verlieren sie 2 in einer Decarboxylierungreaktion : Et - 2 Et Es ist eine besondere Eigenschaft von 1,3-Keto-arbonsäuren und 1,3-Dicarbonsäuren, dass sie durch Erhitzen mit l Kohlenstoffdioxid verlieren. Solche Decarboxylierungsreaktionen finden mit einfachen arbonsäuren nicht statt.

6 6 Die Acetessigestersynthese bildet eine thode für die erstellung von α-substituierten Acetonderivaten (thylketonderivaten): 2 Et - 2 Et 2 - Ethyl-3-xobutanat (Acetessigsäureethylester) enthält zwei saure Wasserstoffatome, an α zwischen den zwei arbonylgruppen. Durch Behandlung mit Base und alogenalkan können zuerst monoalkylierte und dann dialkylierte Acetessigsäureester gebildet werden : Et Et Et Die synthetische Bedeutung der Alkylierungsreaktionen von 3-Ketoestern liegt darin, dass sie nach erfolgter ydrolyse leicht decarboxylieren, wobei Ketone entstehen : Et + 2 Ein Beispiel : NaEt 3 ( 2 ) 17 ()( 2 ) 6 2 -Br NaEt I Et Et 2 - Sexuallockstoffe der Küchenschabe 3, Δ Et Angriff von Enolaten auf arbonylgruppen : Die Aldolkondensation Wir haben gesehen, dass arbonyl-verbindungen sich entweder als Nucleophile oder als Elektrophile verhalten können : Elekrophile arbonylgruppe (Nucleophile Additions- und -Substitutionsreaktionen) Nucleophile Enolat-Anionen (Enolat-Alkylierung und Kondensationen)

7 7 Die vierte und letzte auptkategorie von arbonylgruppenreaktionen beruht auf beiden Arten von eaktivität. Enolate können arbonylverbindungen unter Bildung von ß- ydroxycarbonylverbindungen angreifen : die Aldol-eaktion (oder Aldol-Addition). Ein allgemeiner chanismus lautet : Eine arbonyl-verbindung mit einem α--atom wird mit einer Base umgesetzt und bildet ein Enolat-Anion Das Enolat-Anion reagiert nucleophil und greift die elektrophile arbonylgruppe der zweiten arbonyl-verbindung an Das sp 3 -hybridisierte Alkoxid wird protoniert und gibt das neutrale Produkt. Wenn ein Aldehyd oder Keton mit einer Base behandelt wird, findet eine rasche Addition statt, z.b.: Wenn keine α--atome vorhanden sind, findet keine Kondensation statt! Diese eaktion ist reversibel, und die Gleichgewichtslage ist stark von den eaktionsbedingungen abhängig. Das Aldol-Produkt reagiert nicht weiter, wenn die eaktion bei niedriger Temperatur (5 o - T) ausgefürt wird. Bei erhöhter Temperatur reagiert das Aldol-Product (ß-ydroxy-Aldehyd/Keton) weiter unter Eliminierung von Wasser und Bildung eines konjugierten-enons (α,ß-ungesättigte arbonylverbindung) (Aldol-Kondensation). Die meisten Alkohole sind unreaktiv gegenüber der Eliminierung von Wasser, jedoch eine ydroxylgruppe in ß-Stelle zu einer arbonylgruppe wird in Gegenwart von Säure oder Base leicht eliminiert. Das Aldolprodukt wird in sein Enolat-Anion umgewandelt, welches ein ydroxid- Ion zum Endprodukt abspaltet:

8 8 Wenn man Aldol-Kondensationen bei erhöhten Temperaturen durchführt, werden solche α,ßungesättigten arbonylgruppen direkt isoliert. Ein konjugiertes Enonsystem ist thermodynamisch viel stabiler als das entsprechende nicht konjugierte System : 2 2 Der synthetische Nutzen der Aldolkondensation liegt darin, dass eine neue --Bindung gebildet wird, wobei entweder eine ß-ydroxycarbonylgruppierung oder eine α,ß-ungesättigte arbonylverbindung gebildet wird Die laisen-kondensation der Ester Die Acidität des α-wasserstoffs ist bei Estern noch gross genug, um bei Behandlung mit starker Base zur Bildung von Ester-Enolaten zu führen. Ester-Enolate reagieren wie Enolate von Aldehyden und Ketonen. Sie gehen zum Beispiel Alkylierungen und Kondensationen ein. Ester-Enolate greifen auch die arbonylgruppe von Estern an. Bei dieser Umsetzung, die als laisen-kondensation bekannt ist, reagiert das Enolat-Ion über einen Additions-Eliminierungs- chanismus mit der Esterfunktion, wobei ein 3-Ketoester entsteht, z.b.: 2 NaEt / Et 3 Et Allgemeiner chanismus : Et Die Base greift das α--atom an, und bildet das Ester-Enolat: - Das Ester-Enolat greift ein zweites Ester-Molekül an, und bildet ein tetraedrisches Zwischenprodukt. Das instabile Zwischenprodukt verliert sehr rasch ein Alkoxid-Anion. Dadurch ensteht das Produkt und erneut die Alkoxid-Base. Sowohl das Alkoxid wie der Ester sollten sich von demselben Alkohol ableiten, um Nebenreaktionen durch Umesterung zu verhindern Beispiele aus der biologischen hemie arbonyl-kondensations eaktionen kommen in der Natur häufig vor. Ein wichtiger Schritt in der Glykolyse ist eine etro-aldolreaktion :

9 9 2 2 P P 3 Fructose-1,6-bisphosphat Aldolase 2 2 P 3 2 Dihydroxyacetonphosphat P 3 Glycerinaldehyd- 3-phosphat Wir haben schon auf Seite 121 gesehen, wie Acetyl-oA als Acetyl-Donator fungieren kann. Acetyl-oA ist aber in der Biochemie auch an anderen wichtigen eaktionen beteiligt, die eigentlich als laisenreaktionen angesehen werden sollen. Die Enol- oder Enolat-Anion-Form von Acetyl-oA kann dann andere arbonylverbindungen angreifen. Zwei Beispiele folgen : 2 xalacetat Acetyl-oA Acetyl-oA 2 SoA 2 SoA Acetyl-oA SoA 3-Ketothiolase itrat-synthase (Nucleophile-Addition) 2 SoA SoA Nucleophile-Addition-Eliminierung 2 2 itrat +oa-s SoA Acetoacetyl-oA +oa-s

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