12. Die Carbonylgruppe : Reaktionen in a-stellung

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1 Inhalt Index 12. Die Carbonylgruppe : Reaktionen in a-stellung In Kapiteln 10 und 11 wurde gezeigt, dass die Carbonylgruppe von Elektrophilen am Sauerstoff und von Nucleophilen am Kohlenstoff angegriffen wird. Zwei andere Arten der Reaktivität treten an dem der Carbonylgruppe benachbarten C-Atom (in a- Stellung) auf Keto-Enol Tautomerie Wenn ein Wasserstoffatom an einem a-kohlenstoffatom steht, kann eine Tautomerisierung eintreten: Die zwei Isomere heissen Tautomeren, weil sie rasch ineinander durch eine Proton- Transfer-Reaktion umgewandelt werden können. Wenn man in Wasser bei ph7 arbeitet findet man bei typischen Aldehyden und Ketonen nur Spuren, des Enol-Tautomers vor : Bei Carbonsäuren, Estern und Amiden ist der prozentuale Anteil der Enol-Form noch kleiner. Unter diesen Bedingungen können Enol-Tautomere nicht isoliert werden, aber ihre chemischen Eigenschaften sind trotzdem wichtig. Keto-Enol-Tautomerisierung wird durch Säuren und Basen katalysiert. Mit Säure-Katalyse wird das Carbonyl-O-Atom zuerst protoniert, und schliesslich wird ein Proton von C a abgespaltet : Mechanismus:

2 Bei der basen-katalysierten Tautomerisierung wird das C a -Atom einfach deprotoniert: d.h. die Protonen in a-stellung sind etwas sauer (ihre genaue Acidität werden wir bald betrachten). Daraus entsteht ein Enolat-Anion welches wieder ein Proton von dem Lösungsmittel aufnehmen kann, um die Enol-Form zu bilden : Mechanismus: Nur Protonen in der a-stellung sind sauer. Protonen an anderen Stellen können nicht abgespalten werden, denn die resultierenden Anionen können nicht durch eine benachbarte Carbonylgruppe stabilisert werden : 12.2 a-substitutionsreaktionen ; Die Reaktion von Enolen mit Halogenen Enole sind elektronreich und reagieren als Nucleophile. Sie sind aber viel reaktiver als Alkene. In einer durch Säure katalysierten Substitution reagiert das Enol sehr rasch mit einem Elektrophil nach dem folgenden Mechanismus :

3 Aldehyde und Ketone reagieren mit Halogenen am a-kohlenstoff unter Säure- oder Basenkatalyse. Das Ausmass der Halogenierung hängt davon ab, ob Säure- oder Basenkatalyse angewandt wurde. Die Halogenierung bei Säurekatalyse kommt zum Erliegen, sobald das erste Halogenatom eingeführt wurde, z.b.: 12.3 Die Acidität der a-wasserstoffatome : Die Bildung von Enolat-Anionen Wir haben festgestellt, dass relativ starke Basen unter Bildung eines Resonanzstabilisierten Enolat-Ions ein a-wasserstoffatom abspalten können:

4 Der pk a von Aceton ist ca. 19: Um die Acidität dieses Wasserstoffatoms zu verstehen, ist es nötig die besondere Stabilität des Enolat-Anions zu erklären. Das kann man am besten mit einem Orbitalbild erreichen : Die C-H s-bindung muss senkrecht zu den p-orbitalen stehen, so dass die Elektronen (d.h. die negative Ladung) auf das elektronegativste Atom (d.h. Sauerstoff) delokalisiert werden kann. Diese Resonanzstabilisierung kann man durch die zwei Resonanzstrukturen beschreiben: Es ist dann auch verständlich, warum einfache Alkane und Alkene kein saures Wasserstoffatom enthalten. In solchen Fällen würde keine Resonanzstabilisierung entstehen. Aber im Vergleich zu Carbonsäuren (R-COOH) sind die a-wasserstoffatome in Carbonylverbindungen nur sehr schwach sauer. Dass heisst in dem folgenden Gleichgewicht : muss eine relativ starke Base eingesetzt werden, um das Gleichgewicht in Richtung des Enolat-Ions zu verschieben. Wo eine C-H Bindung an zwei Carbonylgruppen verknüpft ist, bilden einige spezielle Carbonylverbindungen besonders stabile Enolat-Anionen. Beispiele sind ß-Diketone wie 2,4-Pentandion, 1,3-ß-Ketoester wie Acetessigsäureethylester, und 1,3-Diester wie Malonsäureethylester. Die Enolat-Anionen von solchen ß-Dicarbonyl- Verbindungen sind besonders stabil, weil die negative Ladung über beide Carbonyl- Sauerstoffatome delokalisiert werden kann.

5 Aciditätskonstanten für einige organische Verbindungen Verbindung Struktur pk a Verbindung Struktur pk a Carbonsäure R-COOH 5 Säurechlorid 16 1,3-Diketon 9 Aldehyd 17 1,3-Keto-Ester 11 Keton 19 1,3-Diester 13 Ester 25 Wasser H 2 O 16 Nitril 25 Primärer Alkohol R-CH 2 -OH 16 Dialkylamid 30 Ammoniak NH Die Reaktionen von Enolat-Anionen mit Elektrophilen Die Enolform von Carbonyl-Verbindungen liegt nur in sehr geringer Konzentration vor und reagiert nur mit starken Elektrophilen wie Brom schnell. Anderseits können Enolat- Anionen fast quantitativ aus Carbonyl-Verbindungen gebildet werden wenn man ein Äquivalent einer starken Base wie NaH oder NaNH 2 einsetzt. Da sie eine negative Ladung tragen, sind sie auch stärkere Nucleophile : Enolat-Anionen können mit Elektrophilen entweder am Kohlenstoff oder am Sauerstoff reagieren. Beide Prozesse sind möglich, aber die Reaktion am Kohlenstoff kommt

6 häufiger vor. Die zwei wichtigsten Reaktionstypen sind Alkylierungsreaktionen und Kondensationsreaktionen Alkylierungsreaktionen : Die Malonestersynthese und die Acetessigestersynthese Enolat-Anionen können mit Halogenalkanen über eine S N 2-Reaktion alkyliert werden. Die Regeln und Grenzen von S N 2-Reaktionen gelten natürlich auch für solche Alkylierungsreaktionen. Man kann die Anionen in guten Ausbeuten mit Methyl- oder primären Halogenalkanen umsetzten. Tertiäre Halogenalkane ergeben aber Eliminierungsprodukte. Die Malonestersynthese ist eine der bekanntesten Carbonyl-Alkylierungsreaktionen, die für die Synthese von substitutierten Essigsäuren besonders geeignet ist. Malonsäurediethylester wird durch Behandlung mit Na + EtO - in sein Enolat-Anion überführt. Dieses Enolat-Anion kann mit einem Halogenalkan umgesetzt werden. Daraus entsteht ein a-substituierter Malonsäureester : Das Produkt dieser ersten Alkylierungsreaktion enthält immer noch ein saures Wasserstoffatom an Ca. Wenn nötig kann eine zweite Alkylierungsreaktion durchgeführt werden : Die alkylierten Malonsäureester können jetzt hydrolysiert werden, und durch Erhitzen mit HCl verlieren sie CO 2 in einer Decarboxylierungsreaktion : Es ist eine besondere Eigenschaft von 1,3-Keto-Carbonsäuren und 1,3- Dicarbonsäuren, dass sie durch Erhitzen mit HCl Kohlenstoffdioxid verlieren. Solche Decarboxylierungsreaktionen finden mit einfachen Carbonsäuren nicht statt. Die Acetessigestersynthese bildet eine Methode für die Herstellung von a- substituierten Aceton-Derivaten (Methylketonderivaten):

7 Ethyl-3-Oxobutanat (Acetessigsäureethylester) enthält zwei saure Wasserstoffatome, an C a zwischen den zwei Carbonylgruppen. Durch Behandlung mit Base und Halogenalkan können zuerst monoalkylierte und dann dialkylierte Acetessigsäureester gebildet werden : Die synthetische Bedeutung der Alkylierungsreaktionen von 3-Ketoestern liegt darin, dass sie nach erfolgter Hydrolyse leicht decarboxylieren, wobei Ketone entstehen : Ein Beispiel : 12.6 Angriff von Enolaten auf Carbonylgruppen : Die Aldolkondensation Wir haben gesehen, dass Carbonyl-Verbindungen sich entweder als Nucleophile oder als Elektrophile verhalten können : Elektrophile Carbonylgruppe Nucleophile Additions- und - Substitutionsreaktionen Nucleophile Enolat-Anionen Enolat-Alkylierung und Kondensationen Die vierte und letzte Hauptkategorie von Carbonylgruppenreaktionen beruht auf

8 beiden Arten von Reaktivität. Enolate können Carbonylverbindungen unter Bildung von ß- Hydroxycarbonylverbindungen angreifen : die Aldol-Reaktion (oder Aldol-Addition). Ein allgemeiner Mechanismus lautet : Wenn ein Aldehyd oder Keton mit einer Base behandelt wird, findet eine rasche Addition statt, z.b.: Wenn keine a-h-atome vorhanden sind, findet keine Kondensation statt! Diese Reaktion ist reversibel, und die Gleichgewichtslage ist stark von den

9 Reaktionsbedingungen abhängig. Das Aldol-Produkt reagiert nicht weiter, wenn die Reaktion bei niedriger Temperatur (5 o C - RT) ausgefürt wird. Bei erhöhter Temperatur reagiert das Aldol-Product (b- Hydroxy-Aldehyd/Keton) weiter unter Eliminierung von Wasser und Bildung eines konjugierten-enons (a, b-ungesättigte Carbonylverbindung) (Aldol-Kondensation). Die meisten Alkohole sind unreaktiv gegenüber der Eliminierung von Wasser, jedoch eine Hydroxylgruppe in b-stelle zu einer Carbonylgruppe wird in Gegenwart von Säure oder Base leicht eliminiert. Das Aldolprodukt wird in sein Enolat-Anion umgewandelt, welches ein Hydroxid-Ion zum Endprodukt abspaltet: Wenn man Aldol-Kondensationen bei erhöhten Temperaturen durchführt, werden solche a, b-ungesättigten Carbonylgruppen direkt isoliert. Ein konjugiertes Enonsystem ist thermodynamisch viel stabiler als das entsprechende nicht konjugierte System : Der synthetische Nutzen der Aldolkondensation liegt darin, dass eine neue C-C- Bindung gebildet wird, wobei entweder eine b-hydroxycarbonylgruppierung oder eine a, b-ungesättigte Carbonylverbindung gebildet wird Die Claisen-Kondensation der Ester Die Acidität des a-wasserstoffs ist bei Estern noch gross genug, um bei Behandlung mit starker Base zur Bildung von Ester-Enolaten zu führen. Ester-Enolate reagieren wie Enolate von Aldehyden und Ketonen. Sie gehen zum Beispiel Alkylierungen und Kondensationen ein. Ester-Enolate greifen auch die Carbonylgruppe von Estern an. Bei dieser Umsetzung, die als Claisen-Kondensation bekannt ist, reagiert das Enolat-Ion über einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus mit der Esterfunktion, wobei ein 3-Ketoester entsteht, z.b:

10 Allgemeiner Mechanismus : Sowohl das Alkoxid wie der Ester sollten sich von demselben Alkohol ableiten, um Nebenreaktionen durch Umesterung zu verhindern Beispiele aus der biologischen Chemie Carbonyl-Kondensations Reaktionen kommen in der Natur häufig vor. Ein wichtiger Schritt in der Glykolyse ist eine Retro-Aldolreaktion: Wir haben schon in Kapitel gesehen, wie Acetyl-CoA als Acetyl-Donator fungieren kann. Acetyl-CoA ist aber in der Biochemie auch an anderen wichtigen Reaktionen beteiligt, die eigentlich als Claisenreaktionen angesehen werden sollen. Die Enol- oder Enolat-Anion-Form von Acetyl-CoA kann dann andere

11 Carbonylverbindungen angreifen. Zwei Beispiele folgen : Inhalt Index