VIII. DIE CARBONYLGRUPPE

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1 VIII. DIE CARBONYLGRUPPE Das Sauerstoff- und das Kohlenstoffatom sind sp 2 -hybridisiert Sie liegen in der gleichen Ebene wie die beiden C-Nachbaratome Die Bindungswinkel am C-Atom betragen etwa 120 o freie e - -Paare in sp 2 Hybridorbitalen ~120 trigonal/planar p-bindung 1

2 CARBONYLVERBINGUNGEN Aldehyd -al Anhydrid -säureanhydrid Keton -on Ester -oat Carbonsäure -säure Lacton (Cyclische Ester) -lacton Alkanoylhalogenid -säurechlorid -oylchlorid Amid (Cyclisches Amid = Lactam) -amid 2

3 ELEKTRONISCHE STRUKTUR Unterschied zu Alkenen: O ist stärker elektronegativ als C Die π-elektronenwolke der C=O-Bindung ist dementsprechend polarisiert Das Sauerstoffatom trägt zwei freie Elektronenpaare Das Kohlenstoffatom ist elektrophil Das Sauerstoffatom ist nucleophil und leicht basisch 3

4 DIE REAKTIONSMODI IM ÜBERBLICK a) nucleophiler Angriff b) Angriff an Elektrophile (H +, Lewis-Säuren) c) acides Proton pks um die 20 a) Nucleophiler Angriff am positiv teilgeladenen Carbonyl-Kohlenstoff NuI - b) Angriff des Carbonyl-Sauerstoffs an Elektrophilen H + + c) Deprotonierung eines α-h-atoms mit Basen unter Bildung eines mesomeriestabilisierten Enolat-Anions BI - 4

5 KLASSEN VON CARBONYLVERBINDUNGEN Aldehyde und Ketone Aldehyde und Ketone haben ein H-Atom bzw. eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe am Carbonyl-C. Solche Gruppen können keine negative Ladung übernehmen und nicht als Abgangsgruppe dienen. Aldehyde und Ketone besitzen ähnliche chemische Eigenschaften, unterscheiden sich aber in ihrer Chemie von den Carbonsäurederivaten. Carbonsäurederivate Der Acyl-Rest (RCO) in Carbonsäuren und ihren Derivaten ist an ein Heteroatom gebunden (-Cl, -OR, -NR 2 ). Diese elektronegativen Heteroatome können eine negative Ladung tragen und als Abgangsgruppen dienen. 5

6 REAKTIVITÄT VON ALDEHYDEN UND KETONEN Nu - Das Elektronenpaar am Nucleophil greift das elektrophile Carbonyl-C-Atom an. Die zwei π-elektronen in der C=O Doppelbindung werden zum O-Atom verschoben. Damit wird das Carbonyl-C-Atom von sp 2 nach sp 3 umhybridisiert. Das tetraedrische Zwischenprodukt nimmt ein Proton aus dem Lösungsmittel auf, und es entsteht ein neutrales Produkt. Nu = OH, OR, NRR,. 6

7 REAKTIVITÄT VON CARBONSÄUREDERIVATEN Die Additions-Eliminierungs-Reaktion: Nucleophile Substitution an Carbonsäure-Derivaten Addition Eliminierung Nu - X=Abgangsgruppe tetraedrische Zwischenstufe Im Gegensatz zu den Additionsprodukten der Aldehyde und Ketone kann das intermediär gebildete Alkoxid unter Abspaltung von X - zerfallen. Das Nucleophil ersetzt somit die X-Gruppe Den Gesamtprozess nennt man Additions-Eliminierungs-Reaktion 7

8 NOMENKLATUR DER ALDEHYDE Die systematischen Namen der Aldehyde leiten sich von denen der entsprechenden Alkane durch Hinzufügung der Endung -al ab. Die Position der C=O-gruppe wird nicht spezifiziert, sie ist immer C-1. Solange die Aldehydfunktion der längsten Kohlenstoffkette angehört, ist damit die Nummerierung der anderen C-Atome eindeutig festgelegt: 4,6-Dimethylheptanal Methanal (Formaldehyd) Ethanal (Acetaldehyd) Cyclohexancarbaldehyd Systeme die nicht so einfach durch die Endung -al benannt werden können, werden als Carbaldehyde bezeichnet. 8

9 NOMENKLATUR DER KETONE Entsprechend den IUPAC-Regeln heißen Ketone Alkanone. Endung -on wird an den Namen des entsprechenden Alkans angehängt. Die Position der Carbonylgruppe in der längsten Kette wird durch Nummerierung so festgelegt, dass das Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe die niedrigste mögliche Nummer erhält: 2-Hexanon oder Hexan-2-on 4-Chlor-6-methyl- 3-heptanon 3-Oxobuttersäure (Acetessigsäure) 9

10 NOMENKLATUR KETONE Bei komplizierten Strukturen wird die Bezeichnung oxo benutzt. Zahlreiche Substituenten, die eine Carbonylgruppe enthalten, haben spezielle Namen, z.b.: = Acetylgruppe Acylgruppe Formylgruppe 10

11 ALDEHYDE UND KETONE: REAKTIONEN Nucleophile Addition von Wasser In der Wasserlösung entsteht ein Gleichgewicht zwischen der Carbonylverbindung und dem entsprechenden geminalen Diol, das auch als Carbonylhydrat bezeichnet wird: K eq Rückreaktion Abspaltung von H 2 O Carbonylhydrate entstehen nur langsam bei ph 7. Die Reaktion wird also durch Säure oder Base katalysiert. D. h. die Produkte werden in Gegenwart von Säuren oder Basen viel schneller gebildet. Die Gleichgewichtskonstante bleibt identisch, die Reaktion erreicht die Gleichgewichtslage aber schneller. 11

12 BASENKATALYSE Im Fall einer Basenkatalyse, bei ph >7, ist OH - vorhanden, was gegenüber Wasser ein viel besseres Nucleophil ist: 2 H 2 O Im basenkatalysierten Mechanismus agiert das Hydroxid-Ion als Nucleophil. Wasser fängt das intermediäre Addukt unter Bildung des geminalen Diols ab, wobei der Katalysator wieder frei wird. 12

13 SÄUREKATALYSE Bei säurekatalysierten Reaktionen wird der Carbonyl-O protoniert Die C=O Gruppe wir polarisiert, das Carbonyl-C ein stärkeres Elektrophil und das Wassermolekül greift schneller an Ein Proton wird auf das Carbonyl-O-Atom übertragen. Das Aldehyd bzw. das Keton ist dadurch viel leichter von Nucleophilen angreifbar Der Verlust eines Protons ergibt ein neutrales Produkt, und das Proton wird zurückgewonnen Die nucleophile Addition führt zu einem protonierten geminalen Diol 13

14 NUCLEOPHILE ADDITIONEN Additionen an C=O-Gruppen sind günstiger, je elektrophiler das Carbonyl-C-Atom ist Reihenfolge der Reaktivität von C=O-Gruppen: induktiver Effekt Aldehyde sind reaktiver als Ketone!! Elektrophile Kraft des Zentrums korreliert mit der Stabilität des in der dipolaren Resonanzstruktur formulierten Carbeniumions Mit Alkylgruppen substituierte Carbeniumionen sind stabiler, weniger reaktiv Elektronenziehende Substituenten destabilisieren das positiv polarisierte C-Atom, es wird beim nucleophilen Angriff reaktiver 14

15 BEISPIEL: ADDITION VON WASSER Für Ketone liegt das Gleichgewicht normalerweise auf der Seite der Carbonylverbindungen Für Formaldehyde und Aldehyde mit elektronenziehenden Substituenten auf der Seite der Hydrate Aldehyde weisen Gleichgewichtskonstanten um 1 auf K eq > ~1 <

16 NUCLEOPHILE ADDITION VON ALKOHOLEN Aldehyde und Ketone reagieren mit Alkoholen in Gegenwart eines Säure-Katalysators nach dem gleichen Prinzip Die so erhaltenen Produkte nennt man Halbacetale oder Halbketale: Halbacetal/-ketal Die verbleibende OH-Gruppe kann unter Bildung von Acetalen bzw Ketalen substituiert werden (Säurekatalyse, Substitution von OH 2+!) 2 Acetal 2 Ketal 16

17 2. SCHRITT: NUCLEOPHILE SUBSTITUTION Die Hydroxygruppe wird protoniert, wodurch eine gute Abgangsgruppe (Wasser) entsteht. Das resultierende Carbeniumion ist durch ein freies Elektronenpaar des O-Atoms resonanzstabilisiert. Halbacetal/-Ketal Das zweite Alkoholmolekül greift nun an das elektrophile C-Atom an, was zu einem protonierten Acetal /Ketal führt, das dann zum Endprodukt deprotoniert wird. 17

18 INSGESAMT: ACETALISIERUNG Die gesamte Reaktionsfolge von der Carbonylverbindung bis zum Acetal ist ein Gleichgewichtsprozess. Durch Manipulation der Reaktionsbedingungen kann das Gleichgewicht nach rechts oder nach links verschoben werden: Acetal/Ketal Bildung benötigt einen Alkoholüberschuss MeOH, kat. H + Acetal/Ketal Hydrolyse benötigt einen Wasserüberschuss H 2 O, kat. H + 18

19 ANWENDUNG: MONO- UND DISACCHARIDE -H 2 O -D-Glucopyranose D-Glucose -D-Glucopyranos Maltose 19

20 BISULFITADDUKTE Analoge Reaktion mit Natriumhydrogensulfit, wird zur Fällung von Aldehyden verwendet: 20

21 ADDITION VON AMINEN Erster Schritt: Addition Zweiter Schritt: Abspaltung von Wasser Insgesamt: Kondensation Halbaminal -H 2 O -H + Carbeniumion Iminiumion Imin E- und Z-Isomere mit R 1 = Ar und R 2 = H: Schiff sche Base 21

22 BILDUNG VON ENAMINEN Aus sekundären Aminen können sich keine Imine bilden. Bei C-H in α-stellung erfolgt Kondensation zu Enaminen. Halbaminal - H + -H + Enamin 22

23 AMINALE Darstellung von Aminalen gelingt in der Regel nur, wenn die Aminkomponente kein primäres sondern ein sekundäres Amin ist UND die Carbonylkomponente in α-stellung keine Protonen hat. Halbaminal - H + -H + Carbenium-Ion Aminal 23

24 IX. CARBONSÄUREN UND IHRE DERIVATE Ist an das Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe eine Hydroxygruppe gebunden, ergibt sich eine neue funktionelle Gruppe, die Carboxygruppe, die für die Verbindungsklasse der Carbonsäuren charakteristisch ist. Carbonsäurederivate sind Verbindungen, die zu Carbonsäuren hydrolysiert werden können, z. B. Ester, Anhydride, Carbonsäurechloride, aber auch Nitrile. Carbonsäure Ester Carbonsäureanhydrid X = F, Cl, Br, I Alkanoyl Halogenide Amide Alkannitrile Thioester 24

25 CARBONSÄUREN Nomenklatur Von vielen Carbonsäuren sind die Trivialnamen gebräuchlich. Im IUPAC-System wird der Name einer Carbonsäure aus dem Namen des Stammalkans durch Anhängen des Wortes -säure abgeleitet. Der Stamm der Alkansäure wird so nummeriert, dass der Kohlenstoff der Carboxygruppe die Nummer 1 erhält. Alle Substituenten entlang der längsten Kette, die die funktionelle Gruppe enthält, werden dann mit einem entsprechenden Zahlenvorsatz versehen. Die Carboxygruppe hat eine höhere Priorität als alle anderen bisher diskutierten Gruppen. Gesättigte cyclische Säuren bezeichnet man als Cycloalkan-carbonsäuren. Dicarbonsäuren werden systematisch als Alkandisäuren, häufig jedoch mit ihrem Trivialnamen, benannt. 25

26 WICHTIGE CARBONSÄUREN 1-Brom-2-chlorcyclopentancarbonsäure 2,3-Dimethylheptansäure, -Dimethylvaleriansäure) 5-Oxo-4-propylhexansäure 2-Brompropansäure ( -Brompropionsäure) Pentandisäure (Glutarsäure) Hexandisäure (Adipinsäure) Carbonsäure (Carboxylic acid) Acylgruppe (Acyl group) Struktur Name Natürliches Vorkommen Name Struktur HCOOH Ameisensäure (Formic) Ameisen Formyl HCO- CH 3 COOH Essigsäure (Acetic) Essig Acetyl CH 3 CO- CH 3 CH 2 COOH Propionsäure (Propionic) Milchprodukte Propionyl CH 3 CH 2 CO- CH 3 CH 2 CH 2 COOH Buttersäure (Butyric) ranzige Butter Butyryl CH 3 (CH 2 ) 2 CO- CH 3 (CH 2 ) 3 COOH Pentansäure (Valeric) Baldrianwurzeln CH 3 (CH 2 ) 4 COOH Hexansäure (Caproic) Ziegengeruch HOOC-COOH Oxalsäure Oxalyl -OCCO- HOOC-CH 2 -COOH Malonsäure (Malonic) Malonyl -OCCH 2 CO- HOOC-CH 2 CH 2 -COOH Bernsteinsäure (Succinic) Succinyl -OCCH 2 CH 2 CO- CH 2 =CHCOOH Acrylsäure (Acrylic) Acryloyl CH 2 =CHCO 26

27 STRUKTUR UND EIGENSCHAFTEN VON CARBONSÄUREN Wie bei Ketonen ist das Carboxyl-Kohlenstoffatom sp 2 -hybridisiert und deshalb planar: planar! ~120 p-orbitale p-bindung : : : : sp 2 -Hybrid-Orbitale schnell 2 planare Konformationen 27

28 STRUKTUR UND EIGENSCHAFTEN VON CARBONSÄUREN Die Carboxylgruppe ist aufgrund der polarisierbaren Carbonyl-Doppelbindung und der Hydroxygruppe stark polar. Als Reinstoffe und oft sogar verdünnten Lösungen liegen Carbonsäuren größtenteils als über Wasserstoffbrücken gebundene Dimere vor: Wasserstoff-Brücken-Bindungen Aufgrund ihrer Fähigkeit, im festen und im flüssigen Zustand Wasserstoffbrücken auszubilden, haben Carbonsäuren relativ hohe Schmelz- und Siedepunkte. z.b.: Ethan Sdp. -88,6 C Ethylchlorid Sdp. 12,3 C Ethanol Sdp. 78,5 C Essigsäure Sdp. 118,2 C 28

29 ACIDITÄT VON CARBONSÄUREN Wie schon der Name erkennen lässt, reagieren Carbonsäuren sauer. Das saure Verhalten ist weitaus stärker ausgeprägt als bei den Alkoholen, obwohl das saure Proton in beiden Fällen einer Hydroxygruppe entstammt: H 3 CCOOH pk a ~4,7 K a =1,8*10-5 d.h. 1% der Moleküle in 0,1M Lösung sind ionisiert (Vgl. 0,1M HCl Lösung~100% ionisiert) Carbonsäuren sind mittelstarke Säuren: Vgl. HCl und Essigsäure. 29

30 RESONANZSTABILISIERUNG (SIEHE PHENOLE!) Warum sind Carbonsäuren saurer als Alkohole, wo doch beide OH- Gruppen besitzen? (wichtig!) Vergleich der relative Stabilität von Alkoxid-Anionen und Carboxylat-Anionen: Resonanzstabilisierung - neg. Ladung wird über zwei O-Atome delokalisiert Die negative Ladung in Carboxylgruppen ist über zwei O-Atome delokalisiert. Es erfolgt eine Resonanzstabilisierung des resultierenden Carboxylat-Ions. 30

31 Zunahme der Säurenstärke EINFLUSS VON SUBSTITUENTEN Wie bei Alkoholen und Phenolen wird die Acidität der Carbonsäure durch Substituenten in Nachbarschaft zur Carboxygruppe beeinflusst: Verbindung pk a Verbindung pk a CH 3 COOH 4.72 CH 3 CH 2 CH 2 COOH 4.9 ClCH 2 COOH 2.86 ClCH 2 CH 2 CH 2 COOH 4.5 Cl 2 CHCOOH 1.26 CH 3 CHClCH 2 COOH 4.1 Cl 3 CCOOH 0.64 CH 3 CH 2 CHClCOOH 3.8 F 3 CCOOH

32 RELATIVE ACIDITÄTEN: INDUKTIVE EFFEKTE Die Dissoziation einer Carbonsäure ist ein Gleichgewicht-Prozess. Ein Substituent, der das Carboxylat-Anion stabilisiern kann, führt zu einer Steigerung der Acidität, weil der Dissoziationskoeffizient erhöht wird. Elektronenziehende Substituenten in Nachbarschaft zur Carboxygruppe erhöhen deshalb deren Acidität: Induktive-Effekt d.h. neg. Ladung wird besser delokalisiert ClCH 2 COOH pk a ~2.9 CF 3 COOH pk a ~0.2 d.h. Anion wird stabiler d.h. Säure wird stärker Verbindung pk a Der induktive Effekt ist weitaus weniger ausgeprägt, wenn sich der Substituent in einiger Entfernung von der funktionellen Gruppe befindet. Argumentation stets über die Stabilität der konjugierten Base!!!!! HCl -7 Cl 3 CCOOH 0.64 HCOOH 3.75 PhCOOH 4.19 H 3 CCOOH 4.72 H 3 CH 2 COH 16 32

33 HERSTELLUNG VON CARBONSÄUREN Die meisten der Verfahren wurden schon bei der Beschreibung der Chemie anderer funktionellen Gruppen erwähnt Oxidation Alkylgruppen an aromatischen Ringen können mit Kaliumpermanganat zu Carboxylgruppen oxidiert werden: KMnO 4 H 2 O, 95 C Primäre Alkohole sowie Aldehyde können zu Carbonsäuren oxidiert werden: CrO 3 H 2 O/H 2 SO 4 CrO 3 H 2 O/H 2 SO 4 33

34 HERSTELLUNG VON CARBONSÄUREN Hydrolyse von Nitrilen Nitrile werden durch wässerige Säuren oder Basen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert: H 3 O + oder OH - /H 2 O Weil Nitrile oftmals aus Halogenalkanen hergestellt werden, können also Halogenalkane in zwei Schritten zu Carbonsäuren umgewandelt werden: 1) KCN 2) H 2 O + Fenoprofen (pharm. Antiflammatorisch) Diese Methode läuft am besten mit primären Alkylhalogeniden. Bei sekundären und besonders bei tertiären Alkylhalogeniden können Eliminierungen auftreten. 34

35 HERSTELLUNG VON CARBONSÄUREN Carboxylierung von Grignard Reagenzien Grignard-Reagenzien reagieren unter nucleophiler Addition mit Aldehyden und Ketonen. Analog wird auch Kohlendioxid von Grignard Reagenzien angegriffen. Es entsteht dabei ein Carboxylat, aus dem man nach wässeriger Aufarbeitung und Ansäuern die Säure erhält: X=Br,I,Cl Mg (Metall) CO 2 Et 2 O H 3 O + Aufarbeitung Mechanismus: XMg + MgX + Eine zweite Methode für die Herstellung der Carbonsäuren aus den entsprechenden Halogenalkanen: Mg (Metall) 1) CO 2 2) H 3 O + 35

36 REAKTIONEN VON CARBONSÄUREN Reduktion von Carbonsäuren Durch Reduktion können Carbonsäuren in primäre Alkoholen umgesetzt werden, z.b. mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH 4 ). LiAlH 4 ist ein extrem starkes Nucleophil. Dieses Reagenz reduziert Carbonsäuren vollständig und man erhält nach wässriger Aufarbeitung den entsprechenden Alkohol: 1) LiAlH 4 2) H 2 O 1 -Alkohol LiAlH 4 1) LiAlH 4 2) H 2 O 36

37 REAKTIONEN VON CARBONSÄUREN Sauerkatalysierte Veresterung Gibt man eine Carbonsäure und einen Alkohol zusammen, findet keine Reaktion statt. Bei Zugabe katalytischer Mengen einer anorganischen Säure (H 2 SO 4, oder HCl) reagieren jedoch beide Komponenten langsam miteinander, wobei ein Ester und Wasser gebildet werden, z.b.: EtOH H + (Katalysator) H 2 O mit Überschuss an Alkohol Man kann das Gleichgewicht in Richtung der Produkte verschieben, indem man entweder eine der beiden Ausgangsverbindungen im Überschuss einsetzt, oder indem man den Ester oder das Wasser selektiv aus dem Reaktionsgemisch entfernt. So werden Veresterungen häufig in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt (Fischer Veresterung). 37

38 MECHANISMUS Die Carboxylatgruppe wird durch die Säure protoniert. Dadurch ist der nucleophile Angriff an die Carbonylgruppe erleichtert. + Nucleophiler Angriff vom Alkohol. Ein sp 3 - hybridisiertes tetraedrisches Zwischenprodukt wird gebildet. Umprotonierung der O-Atome Ein Protonentransfer findet statt. Ein Verlust von H 2 O und einem Proton gibt den Ester und den Katalysator zurück. 38

39 CARBONSÄUREDERIVATE Durch formalen Austausch der OH-Gruppe gegen andere funktionelle Gruppen, wie z.b. Cl -, OR oder NR 1 R 2 erhält man Carbonsäurederivate. Carbonsäurederivate haben einen Kohlenstoff mit einer Doppelbindung zu einem Hetero-Atom und gleichzeitig einer Einfachbindung zu einem Heteroatom. Er kann aber auch eine Dreifachbindung zu einem Heteroatom (Stickstoff) enthalten oder drei Einfachbindungen zu Heteroatomen haben. -II III -II I Carbonsäure -II III -I -II III -II -II III Carbonsäurederivate -II -II III -II III -II -II -II III -II III -II Säurechlorid Anhydrid Ester ortho-ester Amid Nitril Die Oxidationsstufe am reaktiven Kohlenstoffatom hat den Wert +III. Da kein acides Proton der OH-Gruppe mehr vorhanden ist reagieren Carbonsäurederivate mit basischen Nucleophilen nach dem sogenannten Additions- Eliminierungs-Mechanismus (siehe später). 39

40 ALKANOYLHALOGENIDE (SÄURECHLORIDE) Nomenklatur Die Verbindungen des Typs RCOX benennt man nach der IUPAC-Nomenklatur derart, das man an den Namen des Stammalkans der Carbonsäure, von der sie sich ableiten, die Endung -oylhalogenid anhängt. In der noch meist verwendeten Nomenklatur wird der Name aus der Bezeichnung des Stamms der Säuregruppe und der Endung-halogenid gebildet. Das Chlorid der Essigsäure würde nach der neuesten Nomenklatur Ethanoylchlorid, im anderen Fall Acetylchlorid heißen: Ethanoylchlorid (Acetylchlorid) Propanoylchlorid 3-Methylbutanoylbromid 40

41 DARSTELLUNG VON SÄURECHLORIDEN Die Reaktion einer Carbonsäure mit Thionylchlorid (SOCl 2 ) oder Phosphorpentachlorid (PCl 5 ) ergibt die entsprechenden Alkanoylchloride. Dadurch wird die OH-Gruppe durch eine Cl-Gruppe ersetzt: SOCl 2 Der Hydroxysubstituent ist nicht nur bei S N 2-, sondern auch bei Additions- Eliminierungs-Reaktionen (Mechanismus siehe später) eine schlechte Abgangsgruppe. Da die Halogene in den Alkanoylhalogeniden gute Abgangsgruppen sind und die benachbarte Carbonylfunktion aktivieren, sind diese Carbonsäure-Derivate wertvolle synthetische Zwischenprodukte bei der Darstellung anderer Carbonsäurederivaten. 41

42 CARBONSÄUREANHYDRIDE Carbonsäureanhydride entstehen aus den Carbonsäuren durch Dehydratisierung (Wasserabspaltung). Werden benannt, indem man das Wort anhydrid an den Namen der Säure anhängt: Ethansäureanhydrid (Acetanhydrid) Ethansäure-Propansäure- Anhydrid Butandisäureanhydrid (Bernsteinsäureanhydrid) 42

43 DARSTELLUNG VON SÄUREANHYDRIDEN Wie aus dem Namen ersichtlich, leiten sich die Anhydride der Carbonsäuren formal von diesen durch Abspaltung von Wasser ab. Nur bei gewissen cyclischen Dicarbonsäuren ist auf diese Weise leicht eine intramolekulare Wasserspaltung zu cyclischen Anhydriden möglich 200 C -H 2 O Bei anderen Carbonsäuren ist der Zusatz starker Dehydratisierugsreagenzien notwendig /P 2 O 5 43

44 CARBONSÄUREESTER Nach der neuesten IUPAC-Nomenklatur bezeichnet man Ester als Alkylalkanoat. Im deutschen Sprachraum werden allerdings drei unterschiedliche Nomenklaturen benutzt, z.b.: Methylethanoat Ethylpropanoat (Essigsäuremethylester) (Propionsäureethylester) (Methylacetat) (Ethylpropionat) 3-Methylbutylpentanoat (Valeriansäureisopentylester, Bestandteil des Apfelaromas) -Propiolacton -Butyrolacton Cyclische Ester bezeichnet man als Lactone. 44

45 CARBONSÄUREESTER Ester sind die wichtigste Klasse von Derivaten der Carbonsäuren. Viele Ester haben einen charakteristischen angenehmen Geruch. Sie sind wichtige Komponenten von natürlichen und künstlichen Fruchtaromen. Ester langkettiger Carbonsäuren und Alkohole sind die Hauptbestandteile der tierischen und pflanzlichen Wachse. Wachse und Fette gehören zu den Lipiden. Sie dienen als "Brennstoff" und Energiedepot und sind Bestandteile biologischer Membranen. Darstellung von Estern Eine wichtige Methode ist die nucleophile Substitution (S N 2), dabei reagieren Carboxylat-Ionen als Nucleophil. Diese Estersynthese verläuft sehr gut, wenn die Substrate primäre Halogenalkane sind: S N 2- Reaktion Carboxylat-Anion Halogenalkan 45

46 AMIDE Systematisch bezeichnet man Amide als Alkanamide, bei den Trivialnamen wird an den Wortstamm der Säure die Endung -amid angehängt. Substituenten am Stickstoff werden durch den Vorsatz N- oder N,N-, je nach Anzahl der gebundenen Gruppen gekennzeichnet. Je nach Anzahl der an den Stickstoff gebundenen Gruppen unterscheidet man primäre, sekundäre und tertiäre Amide. Methanamid (Formamid) N-Methylethanamid (N-Methylacetamid) 4-Brom-N-ethyl-N-methylpentanamid ( tertiäres Amid) Cyclische Amide nennt man Lactame. -Butyrolacta -Valerolacta Penicillin ( -Lactam Derivat) 46

47 DARSTELLUNG VON AMIDE Amine sind nucleophiler und basischer als Alkohole, und sie können auf beide Arten mit Carbonsäuren reagieren. Gibt man eine Säure und ein Amin zusammen, bildet sich sofort das Ammoniumsalz (nicht das Amid!): Säure Base Salz Da das Carboxylat-Anion eine negative Ladung trägt, wird es jetzt von Nucleophilen nicht angegriffen. Nur bei viel höheren Temperaturen verlieren solche Salze H 2 O und bilden dann Amide. Deswegen ist es meist notwendig über ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder ein Ester zu gehen, um ein Amid zu bilden. H 2 N-R 2 -Amid NH 3 1 -Amid HNRR 3 -Amid 47

48 NITRILE Systematisch bezeichnet man diese Verbindungsklasse als Alkannitrile. Bei dem Trivialnamen wird gewöhnlich an den Wortstamm der Säure die Endung -nitril angehängt. Gelegentlich hängt man auch an den Namen der Alkylgruppe die Endung -cyanid an. Butandinitril Cyclohexancarbonitril Ethylcyanoethanoat (Cyanessigsäureethylester) 48

49 DARSTELLUNG/ REAKTIONEN VON NITRILEN Eine einfache Methode, Nitrile herzustellen ist die S N 2-Reaktion an Halogenalkanen, z.b.: CN - KCN, EtOH (S N 2-Reaktion) Ein Vergleich zwischen Carbonyl-Verbindungen und Nitrilen zeigt eine große Ähnlichkeit in ihrer Reaktivität gegenüber Nucleophilen. Beispiele: LiAlH 4 oder Pt, H 2 + H 2 O Amin REDUKTION Säure- oder Base-Kat. HYDROLYSE Carbonsäure 49

50 REAKTIVITÄT VON CARBONSÄUREDERIVATEN Der Additions-Eliminierungs-Mechanismus Nucleophile Substitution an Carbonsäure-Derivaten X Addition X Eliminierung Nu - X=Abgangsgruppe tetraedrische Zwischenstufe Im Gegensatz zu den Additionsprodukten der Aldehyde und Ketone kann das intermediäre Alkoxid durch Abspaltung von X - zerfallen. Diesen Prozess, in dem das Nucleophil an Stelle der X-Gruppe ins Molekül eintritt, nennt man Additions- Eliminierungs-Reaktion (sehr wichtig!!). Vergleiche mit der S N 2-Substitution an sp 3 -Zentren: Nu - Inversion kein Zwischenprodukt! X - Kein Zwischenprodukt, sondern nur ein Übergangszustand. 50

51 REAKTIONSMECHANISMUS BEI CARBONSÄUREDERIVATEN Auch andere Reaktionen von CarbonsäureCarbonsäure-Derivaten verlaufen nach einem sehr ähnlichen Mechanismus wie die beschriebene Reduktion. Der Carbonyl-Kohlenstoff ist durch Nucleophile leicht angreifbar. Der weitere Verlauf der Reaktion ist jedoch anders als bei Aldehyden und Ketonen. Vergleich: Nucleophile Addition an Aldehyden und Ketonen Nu - 51

52 REAKTIVITÄTS-REIHENFOLGE VON CARBONSÄUREDERIVATEN Vergleicht man die Reaktivität von verschiedener Acyl-Derivaten, wird die folgende Reaktivitätsreihenfolge beobachtet: Säurechlorid Säureanhydrid Ester Amid Reaktivität Diese Reihenfolge ergibt sich aus Dem Austrittsvermögen und den elektronenziehenen Eigenschaften des an der Carbonylgruppe gebundenen Substituenten der Stärke seines Mesomerieeffekts (bei -OR, -NHR stark; bei -Cl schwächer). 52

53 KONSEQUENZEN DIESER REAKTIVITÄTS-REIHENFOLGE Reaktivere Derivate können durch eine Additions-Eliminierungs-Reaktion in die weniger reaktiven Derivate umgewandelt werden: Säurechlorid Säureanhydrid Ester Reaktivität Austrittsvermögen und Elektronegativität Amid Es ist zu beachten, dass das Hydroxy-Proton einer Carbonsäure sauer reagiert und die meisten Nucleophile basisch sind. bei Carbonsäuren selbst steht die Säure-Base-Reaktion in Konkurrenz zu einem nucleophilen Angriff. 53

54 REAKTIONEN VON SÄURECHLORIDEN Alkanoylchloride reagieren mit Nucleophilen über einen Additions-Eliminierungs- Mechanismus. Säurechloride sind hochreaktiv und lassen sich in zahlreiche andere funktionelle Gruppen überführen. die Reaktionen sind nicht reversibel Carbonsäure Ester Amid 1 Alkohol H 2 O schnell auch bei ph 7 1) LiAlH 4 in Et 2 O 2) H 2 O R`OH NH 3 1) 2 R MgX in Et 2 O 2) H 2 O 3 Alkohol 54

55 REAKTION MIT WASSER ODER ALKOHOLEN Säurechloride reagieren zum Beispiel mit Wasser zu Carbonsäuren: Addition Eliminierung H 2 O tetraedrische Zwischenstufe Die Reaktion von Säurechloriden mit Alkoholen verläuft über einen ähnlichen Mechanismus und ist eine sehr gute Möglichkeit zur Darstellung von Estern, z.b.: Pyridin Pyr. HCl Pyridin Pyr. HCl Meist gibt man eine Base (z.b. Pyridin) zur Neutralisation des als Nebenprodukt entstehenden Chlorwasserstoffs hinzu. 55

56 WEITERE REAKTIONEN VON ALKANOYLHALOGENIDEN Sekundäre und primäre Amine sowie Ammoniak setzen sich mit Alkanoylchloriden nach dem gleichen Mechanismus zu Amiden um. Das entstandene HCl wird durch zugesetzte Base (die ein Überschuss Amin sein kann) neutralisiert, z.b.: H 2 O/NaOH Die Reduktion mit Lithium Aluminium Hydrid (LiAlH 4 ) erfolgt auch über einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus (vergleiche die Reduktion von Carbonsäuren zu Alkoholen). Das Hydrid dient als Nucleophil 56

57 DIE CHEMIE DER CARBONSÄUREANHYDRIDE Reaktionen Die Reaktionen der Carbonsäureanhydride verlaufen - wenn auch weniger heftig - analog zu denen der Alkanoylhalogenide. Die Abgangsgruppe ist ein Carboxylatanstelle eines Halogenid-Ions. Ester 1 Alkohol Carbonsäure H 2 O Säure oder Base kat. 1) LiAlH 4 in Et 2 O 2) H 2 O R 2 OH (Überschuss) + H 2 SO 4 Kat. RNH 2 1) 2 R 2 MgX in Et 2 O 2) H 2 O Amid 3 Alkohol 57

58 BEISPIELE H 2 O/NaOH Pyridin Acetaminophen Paracetamol Panadol Ester Aspirin Pyridin 58

59 DIE CHEMIE DER ESTER Amide aus Estern Ester reagieren nur langsam mit den nucleophileren Aminen ohne Zugabe eines Katalysators zu Amiden, z.b.: NH 3 Die Reaktion verläuft über einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus. Reduktion Die Reduktion von Estern zu Alkoholen benötigt 0.5 Äquivalente Lithiumaluminium- Hydride pro Esterfunktion: Man kann das Nucleophil hier als Hydrid-Donor (H-) betrachten (vgl. oben). LiAlH 4 /Et 2 O Reduktion Aufarbeitung H 2 O Ester 1 Alkohol 59

60 GRIGNARD REAGENZIEN ALS NUCLEOPHILE Ester reagieren mit zwei Äquivalenten Grignard-Reagenz zu Alkoholen. Auf diese Weise entstehen aus Ameisensäureestern sekundäre und aus allen anderen Estern tertiäre Alkohole: Ester MeMgBr/Et 2 O Addition/ Substitution Aufarbeitung H 2 O 3 Alkohol Mechanismus: R 2 MgBr R 2 MgBr H 2 O Diese Reaktion verläuft, wie die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, über einen nucleophilen Additions-Eliminierungs-Mechanismus bis zu einem Aldehyd und dann weiter über eine nucleophile Addition bis zum Alkohol. 60

61 HYDROLYSE VON ESTERN Im Gegensatz zu den Alkanoylhalogeniden und den Carbonsäure-anhydriden reagieren Ester in Abwesenheit eines Katalysators nicht mit Wasser und Alkoholen. Erhitzt man Ester in einem Überschuss von Wasser in Gegenwart von Mineralsäuren, so hydrolysieren sie, man spricht von der Esterhydrolyse (Verseifung). Der Mechanismus ist die Umkehrung der säurekatalysierten Veresterung. Ester H 2 O/H + oder OH - /H 2 O Carbonsäure Im Gegensatz zu der säurekatalysierten Hydrolyse ist die basekatalysierte Reaktion kein Gleichgewichtsprozess: OH - starke Base! Der letzte Schritt, in dem die Säure in das Carboxylat-Ion überführt wird, ist unter diesen Reaktionsbedingungen irreversibel (warum?) 61

62 DIE CHEMIE DER AMIDE Die Carbonylgruppe der Carbonsäureamide wird von allen Carbonsäure-Derivaten am wenigsten leicht von Nucleophilen angegriffen. Die besonderen Fähigkeit des freien Elektronenpaars am Stickstoff, in Resonanz zu treten macht sie so reaktionsträge. partielle Doppelbindung hindert Rotation sp 2 N-Atom planar Aus diesem Grund sind Amidgruppen PLANAR! (wichtig in Peptiden und Proteinen). Die Rotation um die C-N-Bindung ist gehindert (NMR!). für nucleophile Additions-Eliminierungs-Reaktionen an Amiden energische Bedingungen (hohe Temperatur) erforderlich. 62

63 HYDROLYSE VON AMIDEN eine Hydrolyse erfolgt nur bei langem Erhitzen in stark saurer (oft HCl) oder basischer (meist Natronlauge) wässriger Lösung: OH - /H 2 O, oder H + /H 2 O, Mechanismus (basisch): Additions-Eliminierung OH - Amin Carboxylat-Anion In wässriger Lösung bei ph = 7 werden Amide mit einer Halbzeit von ca. 500 Jahre (!) hydrolysiert. 63

64 DIE CHEMIE DER NITRILE Nitrile, R-CN, zählt man zu den Derivaten der Carbonsäuren weil der Kohlenstoff in den Nitrilen in derselben Oxidationsstufe wie in der Carboxylgruppe vorliegt. weil sich Nitrile leicht in andere Derivate von Carbonsäuren überführen oder aus ihnen darstellen lassen. In den Nitrilen sind beide Atome der funktionellen Gruppen sp-hybridisiert, das freie Elektronenpaar am Stickstoff besetzt das sp-hybridorbital: lineare Geometrie sp-hybridisierung : sp-hybridorbital Die elektronenziehende Kraft des N-Atoms in der Nitrilgruppe lässt sich über eine dipolare Resonanzstruktur darstellen. zwei Resonanzformeln Das freie Elektronenpaar an N kann auch leicht protoniert werden. 64

65 REAKTIONEN VON NITRILEN 1) LiAlH 4, Et 2 O 2) H 2 O Amin H 2 O/OH - HYDROLYSE H 2 O/OH - HYDROLYSE Amid Carbonsäure 65

66 POLYMERE AUS CARBONSÄUREDERIVATE Stufenwachstumspolymere entstehen durch eine Reaktion zwischen zwei unterschiedlichen Monomeren. Hier handelt es sich oftmals um eine nucleophile Acyl- Substitutionsreaktion. Die PET-Trinkflaschen bestehen aus Polyethylen-Terephthalat. Zuerst wird Ethylenglykol und Terephthalsäure (oder Dimethylterephthalat) zu bis-(2- Hydroxyethyl-terephthalat (BHET) umgesetzt. Danach wird BHET mit ein Sb/Ge/Ti-Katalysator polymerisiert. Momentan wird jährlich ca. 9.5 mill Tonnen PET produziert. BHET Sb/Ge/Ti-Kat. PET

67 NYLON, POLYESTER UND VERWANDTE POLYMERE Monomere Strukturen Handelsname Anwendung Adipinsäure HOOH-(CH 2 ) 4 -COOH Hexamethylendiamin H 2 N-(CH 2 ) 6 -NH 2 Nylon 66 Fasern Kleider Reifen-Korde Ethylenglycol Dimethylterephthalat HO-CH 2 CH 2 -OH Dacron Terylen Mylar Fasern Kleider Reifen-Korde Caprolactam Nylon 6 Perlon Fasern andere Artikel 1,4-Benzoldicarbonsäure 1,4-Benzoldiamin Kevlar Ski Kugelsichere Westen Nylon 66 67

68 THIOLESTER IN DER BIOLOGISCHEN CHEMIE Die Natur verwendet weder Säurechloride noch Carbonsäureanhydride. Nucleophilen Acyl-Substitutionsreaktionen gibt es aber im Stoffwechsel viele wie ist das möglich? Thiolester dienen als reaktive Carbonylverbindungen pka-werte von Alkylthiolen liegen zwischen Alkoholen und Carbonsäuren Reaktivität der Thioester liegt daher zwischen Carbonsäureanhydriden und Estern pka~8-9 H 2 O H 3 O + ein sehr starkes Nucleophil Obwohl ein Thiolat-Anion ein sehr gutes Nucleophil ist, ist es in nucleophilen Acyl- Substitutionsreaktionen eine recht gute Abgangsgruppe. 68

69 ACETYL-COENZYM-A Acetyl-Coenzym-A übernimmt in der Natur oft die Rolle des Acetylchlorids oder Essigsäureanhydrids, obwohl seine Struktur etwas komplizierter ist: Coenzym-A Der Mechanismus ist der gleiche ADDITION ELIMINATION Nu - 69

70 BEISPIEL Biosynthese von N-Acetylglucosamin, einem wichtigen Bestandteil von bakterielle Zellmembranen: Addition Elimination Acetyl-Transferase Thioester spielen auch eine wichtige Rolle im Immunsystem - in der sogenannten Komplementkaskade. Das Plasmaprotein C3b enthält eine Thioestergruppe. Durch eine Posttranslationale-Modifikation wird ein Glutaminrest in C3b in einen Thioester umgewandelt. Die Thioestergruppe ist sehr reaktiv, und kann z.b. mit Nucleophilen (Alkohol- oder Amin-Gruppen) auf der Zelloberfläche reagieren. Am besten reagiert C3b mit Bakterien oder Viren. Dadurch wird die Oberfläche des Mikrorganismus mit vielen Kopien von C3b dekoriert. Danach binden andere Proteine aus der Komplementkaskade an dieses membrangebundene-c3b und schließlich wird die Membran des Mikroorganismus zerstört. 70

71 X. DIE CARBONYLGRUPPE: REAKTIONEN IN -STELLUNG In Kapiteln VIII und IX wurde gezeigt, dass die Carbonylgruppe von Elektrophilen am Sauerstoff und von Nucleophilen am Kohlenstoff angegriffen wird. Zwei andere Arten der Reaktivität treten an dem der Carbonylgruppe benachbarten C-Atom (in α-stellung) auf. Keto-Enol Tautomerie Wenn ein Wasserstoffatom an einem α-kohlenstoffatom steht, kann eine Tautomerisierung eintreten: Enol-Tautomer Die zwei Isomere heißen Tautomere, weil sie rasch ineinander durch eine Proton- Transfer-Reaktion umgewandelt werden können. 71

72 KETO-ENOL TAUTOMERIE Wenn man in Wasser bei ph = 7 arbeitet findet man bei typischen Aldehyden und Ketonen nur Spuren, des Enol-Tautomers vor: ca in H 2 O Bei Carbonsäuren, Estern und Amiden ist der prozentuale Anteil der Enol-Form noch kleiner. Unter diesen Bedingungen können Enol-Tautomere nicht isoliert werden, aber ihre chemischen Eigenschaften sind trotzdem wichtig. Keto-Enol-Tautomerisierung wird durch Säuren und Basen katalysiert. 72

73 SAUER KATALYSIERTE KETO-ENOL TAUTOMERIE Mit Säure-Katalyse wird das Carbonyl-O-Atom zuerst protoniert, und schließlich wird ein Proton von C α abgespaltet: Enol-Tautomer 73

74 BASENKATALYSIERTE KETO-ENOL TAUTOMERIE Bei der basenkatalysierten Tautomerisierung wird das C α -Atom einfach deprotoniert: die Protonen in α-stellung sind etwas sauer. Das Enolat-Anion übernimmt ein Proton vom Lösungsmittel: H 2 O Enol-Tautomer Enolat-Anion Nur Protonen in der α-stellung sind sauer. Protonen an anderen Stellen können nicht abgespalten werden, denn die resultierenden Anionen können nicht durch eine benachbarte Carbonylgruppe stabilisert werden: α β γ 74

75 α-substitutionsreaktionen Die Reaktion von Enolen mit Halogenen Enole sind elektronreich und reagieren als Nucleophile. Sie sind aber viel reaktiver als Alkene. In einer durch Säure katalysierten Substitution reagiert das Enol sehr rasch mit einem Elektrophil nach dem folgenden Mechanismus: Säurekatalysierte Enolisierung Ein elektronenreiches Enol greift das Elektrophil an. Eine neue σ-bindung entsteht, und die positive Ladung am Carbonylrest wird durch Resonanz stabilisiert (2 Resonanzstrukturen) Der Verlust eines Protons am O-Atom führt dann zum neutralen Produkt 75

76 SAURE KATALYSE Aldehyde und Ketone reagieren mit Halogenen am α-kohlenstoff unter Säure- oder Basenkatalyse. AcOH Br 2 AcOH Br 2 Das Ausmaß der Halogenierung hängt davon ab, ob Säure- oder Basenkatalyse angewandt wurde: Die Halogenierung bei Säurekatalyse kommt zum Erliegen, sobald das erste Halogenatom eingeführt wurde, z.b.: 76

77 DIE ACIDITÄT DER α-wasserstoffatome Relativ starke Basen spalten unter Bildung eines Resonanz-stabilisierten Enolat-Ions ein α-wasserstoffatom ab: Der pka von Aceton ist ca. 19: pk a ~19 ~16 ~4.7 77

78 DIE BILDUNG VON ENOLAT-ANIONEN Die Acidität des Wasserstoffatoms ergibt sich aus der besonderen Stabilität des Enolat-Anions (siehe Phenole/Carbonsäuren): Die C-H σ-bindung muss senkrecht zu den p-orbitalen stehen, so dass die Elektronen (d.h. die negative Ladung) auf das elektronegativste Atom (d.h. Sauerstoff) delokalisiert werden kann. Diese Resonanzstabilisierung kann man durch die zwei Resonanzstrukturen beschreiben: Base - : : Alkane und Alkene haben kein saures Wasserstoffatom, da es keine Resonanzstabilisierung gibt. 78

79 REAKTIVITÄT VON ENOLATEN Angriff des ambidenten Enolats an elektrophile Zentren harte Elektrophile bevorzugen den Sauerstoff weiche Elektrophile bevorzugen den Kohlenstoff Base - CH 3 I - 79

80 REAKTIVITÄT DES ENOLAT-ANIONS Das höchste besetzte Orbital ist stärker am Kohlenstoff lokalisiert! In orbitalkontrollierten Reaktionen greift das Nucleophil am Kohlenstoff an, in ladungskontrollierten am Sauerstoff 80

81 RELATIVE ACIDITÄTEN im Vergleich zu Carbonsäuren (R-COOH) sind die α-wasserstoffatome in Carbonylverbindungen nur sehr schwach sauer. Base BH + eine starke Base ist erforderlich, um das Gleichgewicht in Richtung des Enolat-Ions zu verschieben (LDA, tert.-butoxide, NaH). Wo eine C-H Bindung an zwei Carbonylgruppen verknüpft ist, bilden einige spezielle Carbonylverbindungen besonders stabile Enolat-Anionen, weil die negative Ladung über beide Carbonyl-Sauerstoffatome delokalisiert werden kann. Beispiele sind ß- Diketone wie 2,4-Pentandion, 1,3-ß-Ketoester wie Acetessigsäureethylester, und 1,3- Diester wie Malonsäureethylester. pk a ~9 RO - 3 Resonanzstrukturen 81

82 ACIDITÄTSKONSTANTEN FÜR EINIGE ORGANISCHE VERBINDUNGEN (WICHTIG!) Verbindung Struktur pk a Verbindung Struktur pk a Carbonsäure R-COOH 5 Säurechlorid 16 1,3-Diketon 9 Aldehyd 17 1,3-Keto-Ester 11 Keton 19 1,3-Diester 13 Ester 25 Wasser H 2 O 16 Nitril 25 Primärer Alkohol R-CH 2 -OH 16 Dialkylamid 30 Ammoniak NH

83 SUBSTITUTIONSREAKTIONEN MIT ENOLATEN Enolat-Anionen können mit Halogenalkanen über eine S N 2-Reaktion alkyliert werden: Enolat-Anion (Nucleophil) Die Regeln und Grenzen von S N 2-Reaktionen gelten natürlich auch für solche Alkylierungsreaktionen. Man kann die Anionen in guten Ausbeuten mit Methyl- oder primären Halogenalkanen umsetzten. Tertiäre Halogenalkane ergeben aber Eliminierungsprodukte. Die Malonestersynthese ist eine der bekanntesten Carbonyl-Alkylierungs-reaktionen, die für die Synthese von substitutierten Essigsäuren besonders geeignet ist. Malonsäurediethylester wird durch Behandlung mit Na + EtO - in sein Enolat-Anion überführt. Dieses Enolat-Anion kann mit einem Halogen-alkan umgesetzt werden. Daraus entsteht ein α-substituierter Malonsäureester: NaOEt EtOH 83

84 MALONESTERSYNTHESE Das Produkt dieser ersten Alkylierungsreaktion enthält immer noch ein saures Wasserstoffatom an C α. Wenn nötig kann eine zweite Alkylierungsreaktion durchgeführt werden: NaOEt EtOH Die alkylierten Malonsäureester können jetzt hydrolysiert werden, und durch Erhitzen mit HCl verlieren sie CO 2 in einer Decarboxylierungsreaktion: H 3 O + -CO 2 Es ist eine besondere Eigenschaft von 1,3-Keto-Carbonsäuren und 1,3- Dicarbonsäuren, dass sie durch Erhitzen mit HCl Kohlenstoffdioxid verlieren. Solche Decarboxylierungsreaktionen finden mit einfachen Carbonsäuren nicht statt. 84

85 ACETESSIGESTERSYNTHESE Die Acetessigestersynthese bildet eine Methode für die Herstellung von α- substituierten Aceton-Derivaten (Methylketonderivaten): Acetessigsäureethylester ein Keton Ethyl-3-Oxobutanat (Acetessigsäureethylester) enthält zwei saure Wasserstoffatome, an C α zwischen den zwei Carbonylgruppen. Durch Behandlung mit Base und Halogenalkan können zuerst monoalkylierte und dann dialkylierte Acetessigsäureester gebildet werden: NaOEt EtOH S N 2-Reaktion EtO - 85

86 ACETESSIGESTERSYNTHESE Die synthetische Bedeutung der Alkylierungsreaktionen von 3-Ketoestern liegt darin, dass sie nach erfolgter Hydrolyse leicht decarboxylieren, wobei Ketone entstehen: H 3 O + -CO 2 Ein Beispiel: NaOEt H 3 O + EtOH -CO 2 86

87 DIE ALDOLREAKTION Nucleophile Addition eines Enolates an eine Carbonylverbindung H + Das Enolat-Nucleophil greift die elektrophile Carbonylgruppe der zweiten Carbonylverbindung an. Das sp 3 -hybridisierte Alkoxid wird protoniert und es entsteht das neutrale Produkt. 87

88 DIE ENTDECKUNG DER ALDOLREAKTION Adolphe Wurtz ( ) und Alexander Borodin ( ) 1842: Student von Justus von Liebig 1855: Wurtz-Kupplung 1887: Dictionnaire de chimie pure et appliquée 1859: Postdoc bei Erlenmeyer 1861: Hunsdiecker -Reaktion : Sinfonie Nr. 1 in Es-Dur Eine Steppenskizze aus Mittelasien 1872: Dimerisierung von Acetaldehyd zu 3-Hydroxybutanal (Aldol) * * Bis 2010: > Publikationen, Aldolreaktion von Butyraldehyd: jato 88

89 DIE ALDOLREAKTION ALS DREAM-REACTION? Nucleophile Addition von Enolen bzw. Enolaten an C=O-Bindungen Abfallfreie C-C-Verknüpfung zwischen einfach verfügbaren Bausteinen Gleichzeitige Einführung von zwei Stereozentren Vielfältige Anwendungsmöglichkeiten z. B. (Bio-)Synthese von Polyketiden * * * * * *... A-B-Kreuzprodukt 4 Stereoisomere A-A-Dimer 4 Stereoisomere B-B-Dimer 4 Stereoisomere Herausforderung Steuerung von Regio- und Stereochemie (relativ und absolut) insbesondere bei gekreuzten Aldolreaktionen (Claisen-Schmidt-Reaktion) 89

90 ALDOLREAKTIONEN IN LEBENDEN ORGANISMEN Aldolase Typ 1 Aktivierung der Carbonylkomponente durch Imin-Bildung: Organokatalyse Form der Enzymtasche bevorzugt nur eines der möglichen Produkte Aldolase Typ 2 Ein Lewis-saures Metallzentrum aktiviert die Carbonylkomponente Nur einer der möglichen Übergangszustände wird energetisch abgesenkt Review: S. M. Dean, W. A. Greenberg, C.-H. Wong, Adv. Synth. Catal. 2007, 349,

91 RELATIVE STEREOCHEMIE BEI ALDOLREAKTIONEN mit präformierten Enolaten ist die Regiochemie vorgegeben * * Geometrie des Enolats bestimmt die relative Stereochemie im Produkt Faustregel: mit LDA bilden Ester E-Enolate, Amide und Ketone Z-Enolate Lithiumdiisopropylamid tiefe Temp. kinetische Kontrolle E-Enolat Z-Enolat Mit Borverbindungen kann man gezielt E- und Z-Enolate erzeugen große Reste am Bor, kleine Base: Cy 2 BCl, NEt 3 kleine Reste am Bor, sperrige Base: n Bu 2 BOTf, ( i Pr) 2 EtN Z-Enolat E-Enolat 91

92 DAS ZIMMERMANN-TRAXLER MODELL Reaktion verläuft über sechsgliedrigen Übergangszustand Carbonylverbindung wahlweise im Vorder- oder Hintergrund syn-pentan-wechselwirkung minimal wenn R 1 äquatorial M syn-pentan-ww syn-produkt + Enantiomer Z-Enolat anti-produkt + Enantiomer Die Reaktion von Z-Enolaten (Aldehyde, Ketone) führt zu syn-produkten 92

93 DAS ZIMMERMANN-TRAXLER MODELL Analoge Zeichnung auch für E-Enolate Carbonylverbindung wahlweise im Vorder- oder Hintergrund syn-pentan-wechselwirkung minimal wenn R 1 equatorial M syn-pentan-ww anti-produkt + Enantiomer E-Enolat syn-produkt + Enantiomer Die Reaktion von E-Enolaten (Aldehyde, Ketone) führt zu anti-produkten 93

94 KATALYTISCHE ANTIKÖRPER Haptensynthese als Übergangszustands-analogon Maßgeschneiderte Aldolasen aus Immunreaktion Kopplung mit immunogenem Trägerprotein Maus-Immunisierung Extraktion der B-Zellen Immortalisierung (Hybridomzellen) Trägerprotein Modell für Zimmermann-Traxler-ÜZ dient als Vorlage Form der Kavität mit katalytischer Aminogruppe definiert die Stereochemie darin ablaufender Aldolreaktionen Antikörperproduktion und Reinigung katalytische Aldol-Reaktion Überschuss 90% Umsatz ~2 turnover / h extrem selektiv, aber teuer und nur wenig aktiv J. Wagner, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, Science 1995, 270,

95 ENANTIOSELEKTIVE ALDOLREAKTIONEN Die Evans-Auxiliar-Methode Verwendung von chiralen Oxazolidinonen aus Aminosäuren als Auxiliare Deprotonierung der Imide (mit BR 2 X/Hünig-Base) zu E-Enolaten -> syn-produkte Umsetzung der Produkte unter Abspaltung des Auxiliars z. B. zu Estern, Aldehyden 1. LiAlH 4 H 2. (EtO) 2 CO 1. BuLi 2. Bu 2 BOTf DIPEA RCHO RCHO NaOMe 95

96 DIREKTE ASYMMETRISCHE ALDOLREAKTION Einsatz unveränderter Ketone bzw. Aldehyde anstelle von Enolaten 10 mol% bimetallische Katalysatoren mit großen Molmassen Lange Reaktionszeiten, große Überschüsse der Ketonkomponente * * bis 90% Ausbeute, bis 94% ee Shibasaki: LLB-Katalysator Trost: Zinkalkoxid-Katalysator 96

97 ORGANOKATALYTISCHE ALDOLREAKTION Direkte Aldolreaktion: Katalytische Mengen einfacher Moleküle z. B. Prolin Aktivierung der -Protonen durch reversible Enamin-Bildung 10 mol% L-Prolin H DMF, 4 C, 24 h anti : syn bis 24:1 ee bis 99% Iminiumsalz-Bildung Hydrolyse des Iminiumsalzes L-Prolin Tautomerisierung zum nucleophilen Enamin H Aldolreaktion 97

98 WEITERFÜHRENDE LITERATUR Lehrbücher J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2000, R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg, 2004, , Übersichtsartikel T. D. Machajewski, C.-H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, Übungsaufgaben Interaktive Übung E/Z-Enolate 98

99 DIE ALDOLKONDENSATION Wenn ein Aldehyd oder Keton mit einer Base behandelt wird, findet eine schnelle Addition statt, z.b.: Wenn keine α-h-atome vorhanden sind, findet keine Kondensation statt! Diese Reaktion ist reversibel, und die Gleichgewichtslage ist stark von den Reaktionsbedingungen abhängig. Das Aldol-Produkt reagiert nicht weiter, wenn die Reaktion bei niedriger Temperatur (5 o C - RT) ausgefürt wird. Bei erhöhter Temperatur reagiert das Aldol-Product (β- Hydroxy-Aldehyd/Keton) weiter unter Eliminierung von Wasser und Bildung eines konjugierten-enons (α, β-ungesättigte Carbonylverbindung) (Aldol-Kondensation). 99

100 DIE ALDOLKONDENSATION Die meisten Alkohole sind unreaktiv gegenüber der Eliminierung von Wasser, jedoch eine Hydroxylgruppe in β-stelle zu einer Carbonylgruppe wird in Gegenwart von Säure oder Base leicht eliminiert. Das Aldolprodukt wird in sein Enolat-Anion umgewandelt, welches ein Hydroxid-Ion zum Endprodukt abspaltet: RO - 100

101 DIE ALDOLKONDENSATION Wenn man Aldol-Kondensationen bei erhöhten Temperaturen durchführt, werden solche α,β-ungesättigten Carbonylgruppen direkt isoliert. Ein konjugiertes Enonsystem ist thermodynamisch viel stabiler als das entsprechende nicht konjugierte System: sp 3 nicht konjugiertes System konjugiertes System Der synthetische Nutzen der Aldolkondensation liegt darin, dass eine neue C-C- Bindung gebildet wird, wobei entweder eine β-hydroxycarbonylgruppierung oder eine α,β-ungesättigte Carbonyl-verbindung gebildet wird. 101

102 DIE CLAISEN-KONDENSATION DER ESTER Die Acidität des α-wasserstoffs ist bei Estern noch groß genug, um bei Behandlung mit starker Base zur Bildung von Ester-Enolaten zu führen. Ester-Enolate reagieren wie Enolate von Aldehyden und Ketonen. Sie gehen zum Beispiel Alkylierungen und Kondensationen ein. Ester-Enolate greifen auch die Carbonylgruppe von Estern an. Bei dieser Umsetzung, die als Claisen-Kondensation bekannt ist, reagiert das Enolat-Ion über einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus mit der Esterfunktion, wobei ein 3-Ketoester entsteht, z.b: 2 NaOEt/EtOH 102

103 REAKTION VON CARBONSÄUREDERIVATEN MIT ENOLATEN Claisenkondensation Additions/Eliminierungsreaktion eines Carbonsäurederivates mit einem Enolat H + EtO - Das Enolat greift den Carbonyl-C an, es entsteht ein tetraedrisches Zwischenprodukt Durch Eliminierung eines Alkoxid- Anions entsteht das Produkt. 103