Antineoplastika. Popanda 09/10

Transkript

1 Antineoplastika

2 Übersicht Teil 3 Allgemeine Grundlagen der Therapie mit Zytostatika Wirksamkeit Nebenwirkungen Resistenzentwicklung Applikation Substanzen & Mechanismen

3 Wachstumskinetik eines Tumors

4 Zytostatische Kombinationstherapie bei Morbus Hodgkin "COPP"-Schema Cyclophosphamid 650 mg/m 2 i. v. Tag 1 und 8 Vincristin ("Oncovin") 1.4 mg/m 2 i.v. Tag 1 und 8 Procarbacin 100 mg/m 2 i.v. Tag 1 bis 14 Prednison 40 mg/m 2 i.v. Tag 1 bis 14 (nur in den Zyklen 1 und 4) Wiederbeginn ab Tag 29 Wiederholung mindestens 4mal

5 Mögliche Medikamente für die Tumortherapie (Zytostatika) 1942: Alkylantien (Louis Goodman and Alfred Gilman, Stickstoff-Lost) Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan... H 3 C H 2 C N H 2 C H 2 C H 2 C Stickstofflost Cl Cl N-Nitrosoharnstoff-Derivate Carmustin, Lomustin Platinkomplexe Cisplatin, Carboplatin H 2 C H 2 C H 2 C NHO O P H 2 C N H 2 C H 2 C H 2 C Cl Cl Alkylsulfonate Busulfan, Treosulfan Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cytoxan )

6 Weitere Derivate Cl H 2 C CH 2 H 2 C N O H 2 C H 2 C Cl Ifosfamid H 2 C P NH H 2 C O Cl H 2 C CH 2 H 2 C N O H 2 C H 2 C Cl Trofosfamid H 2 C H 2 C O P N H 2 C H 2 C Cl

7 Wirkungsmechanismus intrazelluläre Bildung hochreaktiver Metaboliten (Carboniuminonen) Alkylierung von Nukleotid-Basen (bevorzugt Position 7 des Guanin) und Schädigung der DNA Bildung falscher Basenpaare Zerstörung des Imidazolringes des Guanins Quervernetzung komplementärer DNA-Stränge (bifunktionelle Alkylantien) Die zytotoxische Wirkung trifft proliferierende Zellen während aller Zyklusphasen, ist aber während der späten G1- und S-Phase besonders ausgeprägt.

8 Cyclophosphamid: Wirkmechanismus

9 Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cytoxan ) Non-Hodgkin-Lymphome Morbus Hodgkin Multiples Myelom, Burkitt-Lymphom Leukämien: CLL, CML, AML, ALL bei Kindern kleinzelliges Bronchialkarzinom Mammakarzinom Ovarialkarzinom (in Kombination mit Doxorubicin und Cisplatin) Weichteilsarkome, Ewing-Sarkom, Neuroblastom bei Autoimmunkrankheiten als Immunsuppressivum (z. B. chronische Polyarthritis, Lupus erythematodes)

10 Pharmakokinetik (Cyclophosphamid): Dosierung oral oder intravenös: mg/tag, gute Resorption nach oraler Applikation Metabolisierung in der Leber, Induktion der metabolisierenden Enzyme durch das Medikament selbst (Dosisanpassung?) Die einzelnen Metaboliten haben unterschiedliche Plasmahalbwertszeiten und Konzentrationen. Die Metabolisierung ist altersabhängig und verläuft in der Jugend schneller. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt durch die Niere. Toxizität: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall Dosislimitierend: Myelosuppression Urotoxizität: hämorraghische Zystitis (hervorgerufen durch den Metaboliten Acrolein). Hohe Dosierung: Kardiotoxisch

11 HS C H2 C H2 SO 3 Na Mesna: 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium:

12 Prodrug Methyldiazonium-Ion Methyliert Guanin Peroral, aplizirbar, durchdringt die Blut-Hirnschranke Temozolomid Zugelassen seit 1999 bei Patienten mit rezidivierendem oder progredientem Glioblastom hemmt Teilung der Stammzellen im Knochenmark, wirkt immunsupprimierend. Defekte DNA-Reparatur verbessert Überleben Promotormethylierung des O6-methylguanin-DNA-Alkyltransferase Gens (MGMT)

13 Weitere Medikamente für die Tumortherapie (Zytostatika) 1948: Antimetaboliten (Sidney Farber, Methotrexat) Methotrexat 5-Fluoruracil,... Gemcitabin,... H Folsäure O

14 Weitere Antimetaboliten 5-Fluoruracil Gemcitabin 6-Mercaptopurin Capecitabin und weitere

15 Metabolismus von 5-Fluoruracil Longley et al. 2003

16 Weitere Medikamente für die Tumortherapie Mitosehemmstoffe Vinca-Alkaloide Paclitaxel (Taxol) Hemmen Bildung oder Abbau von Mikrotubuli Bestehen aus α/β Tubulin Dimer von GTP-bindenden Proteinen Polymerisiert zu Mikrotubuli Bilden Mitosespindel Zelluläre Motilitäts- und Transportprozesse

17 Taxane und Vincaalkaloide beeinflussen die Dynamik der Mikrotubuli Mikrotubuli sind labile und hochdynamische Gebilde

18 Zytotoxische Wirkung der Taxane

19 Weitere Medikamente für die Tumortherapie Substanzen, die die DNA-Funktion hemmen: verschiedene Mechanismen zur Hemmung der DNA-Synthese durch Interkalation; Bindung an DNA-Strukturen; Induktion von ROS-Zwischenstufen, die mit DNA reagieren Hemmung der Topoisomerasen I und II etc. - Daunorubicin, Doxorubicin Dactinomycin Etoposid Camptothecin-Derivate: Topotecan, Irinotecan

20 Zusätzliche Medikamente für die Tumortherapie Hormone / Antihormone bei Tumoren, deren Wachstum vom Einfluss körpereigener Hormone abhängt: Prostata-Ca; Mamma-Ca; Endometrium-Ca Beispiele beim Mammakarzinom: Tamoxifen (kompetitiver Antagonist am Östrogenrezeptor) zur adjuvanten Therapie beim metastasierenden Mammakarzinom in der Prä- und Postmenopause Aromatasehemmstoffe (Hemmung der Umwandlung von Androgenen in Östrogene)

21 Zusätzliche Medikamente für die Tumortherapie II Immunmodulatoren und Cytokine Unterdrückung des Tumorwachstum Interferon-a, Interleukin-2 Hemmstoffe der Tyrosinkinase / von Oberflächenantigenen Iressa,Trastuzumab, Medikamente zur Prophylaxe oder Milderung von Nebenwirkungen Stimulierung der Hämatopoese Erythropoietin, Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF) Antiemetika Antibiotika etc.

22 Neue Substanzen in der Krebstherapie: Zahl der FDA-Zulassungen in den USA Therapie von Kolontumoren: bis 1996: 5-FU (100 $ in 4 Wochen) Stand: August 2004 Seit 1996: 5 neue Substanzen Bis zu $ in 8 Wochen Irinotecan, Capecitabine, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab

23 Warum sind die Nebenwirkungen einer Therapie mit Zytostatika so ausgeprägt? Warum ähneln sie sich derart?

24 Zusammenfassung der häufigsten Nebenwirkungen von Zytostatika Besonders geschädigt werden Gewebe mit hoher Proliferationsrate wie Knochenmark und Epithelien des Gastrointestinaltraktes!! Darüberhinaus: spezielle toxische Wirkungen einzelner Substanzen auf bestimmte Organe: Beispiele: Kardiotoxizität des Doxorubicin, Nierentoxizität von Cisplatin Lokale Toxizität (Nekrosen, Gangrän) durch Austreten des Zytostatikums an der Injektionsstelle bei i.v.-gabe von Anthracyclinen oder Vinca-Alkaloiden

25 Zusammenfassung der häufigsten Nebenwirkungen von Zytostatika Frühreaktionen Erbrechen, Übelkeit, Frösteln, Schwitzen, Fieber, allergische Erscheinungen Bei Cisplatin, Dacarbazin, Asparaginase, Mitomycin und Ifosfamid kann Erbrechen schon bereits eine Stunde nach Gabe eintreten. Zytostatika reizen das Brechzentrum (Chemorezeptor-Triggerzone) Begleittherapie mit anti-emetika! (5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, NK1-Rezeptor-Antagonisten) Gefahr des "antizipatorischen Erbrechens"

26 Emetogene Eigenschaften von Zytostatika: Mittlere Häufigkeit des durch Zytostatika (äquipotente Dosierung) ausgelösten Erbrechens (nach Riess und Ludat, DMW, 1991) Substanz Häufigkeit des Erbrechens Cisplatin > 90 % Dacarbazin Cyclophosphamid % Dactinomycin Asparaginase % Daunorubicin, Doxorubicin Fluoruracil Mitomycin Bleomycin % Cytarabin Ifosfamid Melphalan Methotrexat Tamoxifen Vinblastin Vincristin > 10% Gefahr von Wasser- und Elektrolytverlust Gefährdet Compliance

27 Nebenwirkungen von Zytostatika Spätreaktionen Myelosuppression im Knochenmark: Leukopenie, Thrombopenie, Anämie, Granulozytopenie Indirekte Wirkungen Immunsuppression aufgrund des Rückgangs der Granulozyten: erhöhte Infektionsgefahr erhöhte Blutungsneigung (Abfall der Thrombozyten) Erhöhung des Harnsäurespiegels infolge des Abbaus der freiwerdenden Nukleinsäuren Hyperurikämie mit dem Risiko eines Gichtanfalls, aber auch akute Harnsäurenephropathie und Nierenversagen (Prophylaxe: Flüssigkeitszufuhr und Allopurinol)

28 Zeitpunkt des maximalen Abfalls der Leukozyten- bzw. Thrombozytenzahl (Nadir) sowie Dauer der Erholung des Knochenmarks bei verschiedenen Zytostatika Substanz Grad der Nadir der Dauer der Toxizität * Myelotoxizität Erholung (Tage) (Tage) Fluoruracil III Vinblastin I-II Vincristin I-II Cisplatin II Carboplatin III Cyclophosphamid III Doxorubicin III Methotrexat III Paclitaxel II * I, milde; II, mäßige; III, schwere Toxizität (berücksichtigt man allgemein gültige Therapieschemata) (nach M. C. Perry, The chemotherapy source book, 1996)

29 Nebenwirkungen von Zytostatika Spätreaktionen II Haarausfall, meist reversibel Beeinträchtigung der Schleimhäute, Stomatitis, Oesophagitis, Appetitlosigkeit, Bauschschmerzen, Diarrhoe, Resorptionsstörungen Verhinderung von Ovulation und Spermatogenese (bleibende oder reversible Unfruchtbarkeit) Hepatotoxizität: Leberfibrose, Leberzirrhose Mutagene und teratogene Wirkung, kanzerogene Wirkung, v. a. bei Alkylantien (Vorsicht beim Umgang mit Zytostatika!)

30 Charakteristika von Sekundärneoplasien Risikofaktoren Strahlentherapie Therapie mit alkylierenden Zytostatika (COPP-Schema bei Morbus Hodgkin, Etoposid, Teniposid bei akuten lymphatischen Leukämien) Lange Applikationsdauer einer Chemotherapie (Erhaltungstherapie, Immunsuppressive Therapie) Kokarzinogene (Rauchen!) Alter

31 Folgeerkrankungen durch Zytostatika Schwere therapiebedingte Organinsuffizienzen möglich, die über das Langzeitüberleben bestimmen können Kardiale Toxizität Anthrazykline, Amsacrin, Cyclophosphamid, Cisplatin, Fluorouracil, Trastuzumab Pulmonale Toxizität Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie; Bleomycin, Strahlentherapie, Carmustin, Lomustin Latenzzeiten bis zu 5 Jahren Renale Toxizität Hepatoxizität Neurotoxizität Immunsystem tubuläre Dysfunktion, Abnahme der Kreatininclearance Nitrosoharnstoffe, Cisplatin, Cyclophosphamid chronische Schädigung ZNS (hochdosiertes Methotrexat + Bestrahlung des Schädels), peripher (Vincaalkaloide, Cisplatin, Paclitaxel) schwere, langanhaltende Immundefekte (Purinanaloge, Rituximab) Lebenslange Nachsorge zur Erfassung therapiebedingter Spätschäden!

32 Auswahl genereller und organotoxischer Nebenwirkungen von Zytostatika Organ Symptome Substanz Bemerkungen Knochenmark Gastrointestinaltrakt Haut Herz Ableitende Harnwege, Niere Leber ZNS, peripheres Nervensystem Leukopenie, Thrombopenie, Anämie Alle außer Bleomycin und L-Asparaginase; Vincristin relativ gering Stomatitis, Ösophagitis, Diarrhoe Antimetaboliten, zytotoxische Antibiotika Dermatitis, Hyperkeratose; Hyperpigmentierung; Alopezie Reizleitungsstörung, Insuffizienz; akut und verzögert Hämorrhagische Zystitis, Blasentumore Nephrotoxizität Tubulusschäden Einschränkung der Funktion ( Fibrose, Zirrhose) Periphere Neuropathie Constipation, Ileus, Ototoxizität Bleomycin; v. a. Vinca-Alkaloide, zytotoxische Antibiotika, Cyclophosphamid, Ifosfamid Doxorubicin, Daunorubicin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosphamid Cisplatin Hochdosis-Methotrexat Methotrexat Cytarabin Vincristin Cisplatin Pankreas Pankreatitis L-Asparaginase Haarausfall ist reversibel Effekt ist kumulativ, Gesamthöchstdosis beachten Prophylaxe mit Mesna präventiv: Hydration, osmotische Diurese auch bei Langzeittherapie mit Methotrexat Dosis-limitierend Lunge Einschränckung der Funktion, Bleomycin, Busulfan, Gesamthöchstdosis,

33 Warum sind oder werden Tumorzellen resistent gegen eine Therapie?

34 Resistenzen, die mit einer Chemotherapie einhergehen Pharmakokinetische Resistenz Tumorzellen sind durch die Therapie nicht zu erreichen aufgrund - der Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke - schlechter Durchblutung des Tumors - optimale Dosis kann wegen toxischer NW nicht ereicht werden - Zellen sind nur in einer bestimmten Zellzyklusphase sensibel gegenüber Zytostatika Biochemische Resistenz verursacht durch Mutation spontan, während des Tumorwachstums selektioniert (und induziert) durch die Chemotherapie

35 Zellzyklus R R

36 Hauptangriffspunkte ausgewählter Zytostatika im Zellzyklus Substanz Alkylantien BCNU Methotrexat 6-Mercaptopurin Cytosin-Arabinosid Hydroxyharnstoff Doxorubicin Daunorubicin Bleomycin Mitomycin C Vincristin Vinblastin Sensibelste Zellzyklusphase alle Phasen G1/S S S S S S S frühe G1-Phase M,G1 und/oder G2 M, S S, späte G1-Phase, M

37 Aufnahme des Wirkstoffs in die Zelle Organic anion uptake transporters OATPs D. Keppler 1999 Multidrug resistance proteins (MDR1, MRP1-9)

38 Aufnahme des Wirkstoffs in die Zelle Verminderter Zytostatikatransport in die Zelle: Methotrexat (Folat-Carrier) Cytosin-Arabinosid (Salvage pathway für nuceoside) Verschieden aktive Transportmechanismen Organic anion uptake transporters (OATPs)

39 Folatantagonist Methotrexat H Folsäure O

40 Wirkmechanismus von Methotrexat Dihydrofolat Reduktase Thymidilatsynthase Hochdosistherapie von Methotrexat: Antagonist: Leucovorin (Hochdosis-Therapie)

41 Methotrexat Anwendung Akute lymphatische Leukämie; Non-Hodgkin Lymphome; Osteosarkom, Mammakarzinom Wirkmechanismus zellzyklusphasenspezifisch in der S-Phase Hemmung der DNA-Synthese und der DNA-Reparatur Hemmung der Dihydrofolatreduktase Thymidylat-Synthase Hemmung der Purin-Neusynthese Dosierung mg/m 2 oral oder i.v. Hochdosistherapie: <1.5 g/m 2 i.v. ; Drugmonitoring! wenn THF-Rezeptor defekt, zusätzliche Gabe von Leucovorin (Folsäure)

42 Methotrexat Pharmakokinetik Aufnahme in die Zelle durch aktives Transportsystem bei µm (physiologisch für N 5 -Methyl-FH 4 ) Ausscheidung renal als 7-OH-MTX oder als 4-Desoxy-4-Amino-N-10-Methyl-Pteroinsäure Toxizität stark: Knochenmarksdepression, Schleimhautschädigung Nephrotoxizität (Ausscheidung renal; Hydratation!) neurotoxisch bei hohen Dosen teratogen

43 Multi-Drug Resistance Erhöhter Zytostatikatransport aus der Zelle, ATP-dependent efflux pump: ABCC-proteins (ATP-binding cassettes) P170-Glykoprotein ("multi-drug-resistance" protein, MDR1): Multidrug resistance proteins (MRP1-9) Zahlreiche physiologische Substrate Antitumorantibiotika, Vinca-Alkaloide, Etoposid, Teniposid Können in Tumoren überexprimiert sein: Resistenz / Kreuzresistenz Entwicklung und Einsatz von Inhibitoren von MDR1-Pumpen bisher ohne klinische Relevanz

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45 Aufnahme des Wirkstoffs in die Zelle Beschleunigte Inaktivierung des Zytostatikums oder seiner aktiven Metaboliten: Alkylantien und Cisplatin durch Konjugation mit Glutathion (Glutathion-Stransferase), Metallothionein; Cytosin-arabinosid durch Cytidin- Desaminase; 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin durch Phosphohydrolase

46 Cisplatin-Addukte an der DNA: DNA-Intrastrang-Quervernetzung 3' 5' H 3 N H 3 N Pt G G C C Bindung an DNA

47 Cisplatin und mögliche Resistenzmechanismen: verringerte Aufnahme, erhöhter Export, Abfangen aktiver Moleküle durch Glutathion Kelland, Nature Rev Cancer Aug. 2007

48 Resistenzentwicklung gegenüber Cisplatin nach Bindung an die DNA Hodentumoren sind überempfindlich gegenüber Cisplatin (>80% der Fälle werden geheilt). Die Zellen dieser Tumoren haben einen Defekt der NER-Reparatur (wenig XPA, XPF und ERCC1) Hohe ERCC1-Mengen werden als Marker für Therapieresistenz getestet! (Ovarialkarzinom)

49 Wesentliche Cisplatin- Resistenzmechanismen Unfähigkeit der Zelle, durch Apoptose abzusterben

50 Weiterentwicklung von Cisplatin Ziele Bessere Verträglichkeit Bessere Wirkung durch Kombination: Oxaliplatin + 5-FU + LV bei Colontumoren FDA: 2002 Orale Applikation Umgehung von CTR1 Hemmung von Reparatur Kombination mit Trastuzumab etc. FDA:

51 Mögliche Resistenzmechanismen Erhöhte DNA-Reparatur: Alkylantien, Cisplatin, Antitumorantibiotika, Topoisomerase II-Inhibitoren (Topoisomerase II) Eröffnung alternativer Stoffwechselwege zur Bereitstellung von Metaboliten: Methotrexat, 5-Fluorouracil (Thymidinbereitstellung über "salvage pathway") Erhöhte Produktion des Zielenzyms infolge Genamplifikation in den Tumorzellen: Methotrexat (Dihydrofolat-Reduktase), 5-Fluorouracil (Thymidylat- Synthase) Veränderung des Zielenzyms durch Mutation führt zu reduzierter Zytostatikabindung: Methotrexat (Dihydrofolat-Reduktase), 5-Fluorouracil (Thymidylat- Synthase), Anthrazykline, Epipodophyllotoxine (Topoisomerase II), Vinca- Alkaloide (Tubulin)

52 "Mutator-Phänotyp": Resistenzen akkumulieren während der Tumorentwicklung Bielas and Loeb 2005

53 Tumorstammzellen und Therapieresistenz M. Vaish, Molecular Cancer 2007, 6:26

54 Tumorstammzellen und Therapieresistenz Folgen für die Therapie - Tumorstammzellen teilen sich seltener: Zytostatika erfassen nur Zellen in Teilung - Normal- und Tumor-Stammzelltypen sind "multidrug resistant": Tumorstammzellen sind resistent gegen Therapie - Tumorstammzellklone können lange Zeit "versteckt" bleiben. werden von einer Therapie nicht erfasst Stammzellkompartiment ist für Medikamente nicht erreichbar Folge: Nach anfänglich gutem Therapieerfolg bildet sich Rezidiv

55 Anwendung und Dosierung von Zytostatika

56 Theoretische Überlegungen und Hypothesen zum Wachstum und zur Behandlung humaner Tumoren entwickelt von Howard Skipper et al. (1964) aufgrund von Experimenten mit der Mäuse-Leukämiezellinie L1210 Eine einzige in den Organismus eingebrachte (oder dort verbliebene) Tumorzelle vermehrt sich exponentiell, führt also bereits zu einer tödlichen Erkrankung. Das Überleben eines Tieres ist umgekehrt proportional zur Tumorlast. Je höher die applizierte Dosis, desto mehr Zellen werden getötet. Fractional Cell Kill : Eine konstante Dosis eines Medikamentes tötet immer den gleichen prozentualen Anteil (z. B. 99 %) einer Leukämiezellpopulation beliebiger Größe. Die absolute Zahl der getöteten Zellen wird dabei immer geringer. Werden zwei Substanzen kombiniert, die jedes für sich 90 % der Tumorzellen abtöten, erhöht sich der zytostatische Effekt auf 99 % (multiplikativer Effekt der Kombinationstherapie).

57 Die Wachstumsgeschwindigkeit einer Tumorzellpopulation liegt fest. Sie bleibt auch nach Gabe einer Einzeldosis eines Zytostatikums konstant. Die Wachstumsgeschwindigkeit des normalen Gewebes erhöht sich nach Schädigung durch ein toxisches Medikament. Das Normalgewebe erreicht seine ursprüngliche Zellzahl daher schneller als das Tumorgewebe.

58 Wirkung eines einzigen Zytostatikums auf Tumorzellen und Normalgewebe

59 Wirkung mehrerer Zytostatikagaben auf Tumorzellen und Normalgewebe

60 Grundregeln für eine Therapie mit Zytostatika Applikation einer maximal tolerablen Dosis der Substanzen (um möglichst viele Tumorzellen in einem Therapiezyklus abzutöten) kurze Dauer der Chemotherapeutika-Applikation (geringe Schädigung des normalen Gewebes) Anwendung einer intermittierenden Therapie (soll ausreichende Therapiepausen zur Erholung des Knochenmarks gewährleisten) ausreichend häufige Wiederholung eines Therapiezyklus Anwendung effektiver Kombinationen (synergistische Wirkung der Therapeutika, Verteilung der Toxizität, Reduzierung von Resistenzbildung) Minimierung toxischer Effekte, unterstützende Behandlung (u. a. antiemetische Therapie, Blutbildkontrolle, Infektionsprophylaxe, Förderung der Diurese zum Schutz vor Nephrotoxizität)

61 Anforderungen an die Kombination eingesetzter Zytostatika Jede Einzelkomponente muß gegen den Tumor wirksam sein. Einzelkomponenten sollen unterschiedliche biochemische Wirkmechanismen haben. Einzelkomponenten sollen in unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus angreifen. Einzelkomponenten sollen eine nicht überlappende Toxizität gegenüber den gesunden Organsystemen haben. Mögliche Kreuzresistenzen sollten berücksichtigt werden.

62 Pharmakokinetische Besonderheiten von Krebspatienten: individuelle Dosierung erforderlich Prozess Aufnahme Verteilung Elimination Tumor- oder therapiebedingte Einflussfaktoren Operative Eingriffe im GIT Nausea und Emesis durch Zytostatika Comedikation mit Cyp-P450-Induktoren Tumorkachexie Aszites Pleuraergüsse Hypoalbuminämie Tumorinfiltration von Ausscheidungsorganen (AO) Toxische Schädigung der AO Comedikation mit Cyp-P450-Induktoren Konsequenzen Veränderte Resorption, Bioverfügbarkeit Verändertes Verteilungsvolumen, Veränderung des Anteils freier Substanz Clearance verändert

63 Applikation der Zytostatika Problem bei der Dosierung: Gleichzeitige Anwendung von bis zu 8 Substanzen in einem Zyklus zeitliche Reihenfolge, zu applizierende Dosis (Stoßtherapie), Therapiefreie Intervalle Früher: Dosierung nach Körperoberfläche Dosisanpassung bei eingeschränkter Organfunktion Kreatinin-Clearance als Indikator für Nierenfunktion, Serumbilirubin und Transaminasen repräsentativ für Leberfunktion

64 Dosierung nach Ziel-AUC Kann Wirksamkeit und Toxizität vieler Zytostatika besser erklären als Maximalkonzentration

65 Ziel: Individualisierte Therapie Dosisanpassung, die den persönlichen Zustand des Patienten berücksichtigt Genetische Variation im Stoffwechsel des Medikamentes Genaue molekulare Charakterisierung des Tumors "Targeted" Therapeutika gegen im Tumor veränderte Gene

66 Zusammenfassung der Inhalte Substanzen, Mechanismen und Gene, die zum Tumorwachstum beitragen Verschiedene Wirkmechanismen der Zytostatika, Substanzen, die gezielt tumorspezifische Veränderungen für ihre Wirksamkeit nutzen Applikation, Nebenwirkungen, Resistenz Aufgabe: Neue Substanzen entwickeln sowie Marker für Therapieerfolg identifizieren