Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. L. C.

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1 Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. L. C. Rump Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus unter besonderer Berücksichtigung der seitengetrennten Nebennierenvenenblutentnahme Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Patrick Christoph Kokulinsky aus Bochum

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. L. C. Rump Korreferent: PD Dr. med. Stefan Weiner Tag der mündlichen Prüfung: 27. Mai

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Material und Methoden Patienten Laborverfahren Kochsalzbelastungstest Nebennierenvenenblutentnahme Bildgebende Verfahren Statistische Auswertung Ergebnisse Klinische Parameter Periphere Blutentnahme Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient Kalium im Serum Kochsalzbelastungstest Bildgebung Nebennierenvenenblutentnahme Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus Diskussion Screening Bestätigung Differenzierung Schlussfolgerungen Zusammenfassung Literaturverzeichnis Lebenslauf

4 1. Einleitung Eine der bedeutendsten Volkskrankheiten in den westlichen Ländern ist die arterielle Hypertonie. Bei ca. 90 % aller Bluthochdruckpatienten findet sich keine eindeutige Ursache für die Erkrankung. Diese Form nennt man essentielle oder primäre Hypertonie. In ca. 10 % der Fälle findet sich eine ursächliche Erklärung. Diese Form wird als sekundäre Hypertonie bezeichnet. Ursachen der sekundären Hypertonie sind neben renovaskulären und renoparenchymatösen Erkrankungen das Phäochromozytom, das Cushing- Syndrom, die Hyperthyreose und der primäre Hyperaldosteronismus. Der primäre Hyperaldosteronismus wurde 1955 von Jerome Conn erstmals beschrieben [1]. Die Leitsymptome des primären Hyperaldosteronismus sind Hypertonie, Hypokaliämie und metabolische Alkalose [2]. Weitere Symptome sind Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Palpitationen, Poly- und Nykturie sowie Polydypsie. Bei der Erstbeschreibung des primären Hyperaldosteronismus handelte es sich um eine Patientin mit Hypertonie, einer intermittierenden Tetanie, periodischen Muskelschwächen und -lähmungen, Polyurie und Polydypsie. In ihrem Urin wurde ein Kortikoid in erhöhter Konzentration nachgewiesen, das eine Natriumretention bewirkte. Nach einer Adrenalektomie verschwanden ihre Beschwerden und der histologische Befund ergab ein Nebennierenrindenadenom. Bei dem genannten Kortikoid handelte es sich um Aldosteron. Der Durchmesser der Aldosteron produzierenden Adenome liegt im Mittel zwischen 0.5 und 2.5 cm und zwischen Tumorgröße und der Höhe der Aldosteronproduktion ist keine Korrelation gefunden worden [3]. Das Aldosteron produzierende Adenom wurde lange als die häufigste Form des klassischen primären Hyperaldosteronismus angenommen [4]. In den folgenden Jahren nach der Erstbeschreibung traten Fälle auf, bei denen, trotz typischer klinischer Symptomatik eines primären Hyperaldosteronismus, postoperativ kein Adenom nachweisbar war. Weitere Studien zeigten, daß es sich bei dieser Form nicht um eine Rarität handelte, sondern daß sie sogar bis zu 50% der Fälle ausmachte [5, 6]. Da die Ätiologie dieser Erkrankung nicht bekannt war, nannte man sie idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA). Dieser sprach erfolgreich auf eine Behandlung mit Aldosteronantagonisten an [7]. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, daß der idiopathische Hyperaldosteronismus den größten Anteil an der Erkrankung ausmacht [6, 8]. 4

5 Neben den beiden häufigsten Formen, dem Aldosteron produzierenden Adenom und dem idiopathischen Hyperaldosteronismus, wurden noch weitere Entitäten dieser Krankheit beschrieben, die aber nur einen kleinen Anteil der Erkrankungen ausmachen (Tab. 1)[8]. Tabelle 1: Angenommene Häufigkeit der verschiedenen Subtypen des primären Hyperaldosteronismus im Vergleich der Jahre 1985 und Subtyp Häufigkeit Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom) 60% 30% Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) 30% 60% Makronoduläre Nebennierenrindenhyperplasie 1 5% 1 5% Aldosteron produzierendes Karzinom < 1% < 1% Der Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus ist als sehr seltene Form der hypokaliämischen Hypertonie zu nennen [9]. Es ist eine autosomaldominant vererbte Störung, deren zugrunde liegende genetische Abweichung 1992 von Lifton beschrieben wurde [10]. Die Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus wird in meist selektionierten Kollektiven auf 5-13 % geschätzt [11-19]. Im Vergleich zu Patienten mit essentieller Hypertonie finden sich bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus häufiger Endorganschäden beispielsweise am linken Ventrikel des Herzens, am ehesten infolge der meist unzureichenden medikamentösen Blutdruckkontrolle [20]. Es ergibt sich die Notwendigkeit Patienten mit primären Hyperaldosteronismus aus der Menge der Patienten mit Bluthochdruck herauszufiltern. Die Hypokaliämie ist kein geeignetes Screening Instrument. Denn normale Kaliumwerte im Serum hat schon Conn bei seinen Patienten mit primären Hyperaldosteronismus beobachtet [21] und in vielen anderen Untersuchungen wurde diese Beobachtung bestätigt [11, 18, 22-24]. Als erster empfahl Hiramatsu die Kombination von Aldosteron und Renin, in Form des Aldosteron-Renin-Quotienten als Screeningparameter [25]. Von einigen Autoren wird ein pathologisch erhöhtes Serumaldosteron zur Vermeidung einer hohen Rate an falsch positiven Ergebnissen als zweites Screeningkriterium empfohlen [18, 22, 26]. 5

6 Das Screening kann durch Medikamente wie ACE-Hemmer und β-blocker, durch tageszeitliche hormonelle Schwankungen oder Felhlbestimmungen falsch positiv ausfallen [27-29]. Deswegen ist eine Bestätigung der Verdachtsdiagnose erforderlich. Zu diesen Bestätigungstests zählen der Kochsalzbelastungstest, der Fludrocortisontest, sowie der Captopriltest. Der Kochsalzbelastungstest, 1971 von Kem beschrieben [30], ist ambulant und nebenwirkungsarm durchführbar. Eine fehlende Supprimierbarkeit des Aldosterons nach akuter Volumen- und Salzbelastung weist auf das Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus hin. Es existieren cut-off-werte zwischen 50 und 85 pg/ml nach Belastung [31]. Nach einem positiven Bestätigungstest erfolgt die Differenzierung zwischen einem Aldosteron poduzierenden Adenom und dem idiopathischen Hyperaldosteronismus. Die Nebennierenvenenblutentnahme ist das Mittel der Wahl [3, 32-34]. Bildgebende Verfahren bieten wichtige ergänzende Informationen [35, 36]. Besonders bei uneindeutigen Aussagen der Bildgebung hat die Nebennierenvenenblutentnahme einen großen Stellenwert beim Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms [3, 34, 37-39]. Die Nebennierenvenenblutentnahme zur Differenzierung zwischen einem Aldosteron produzierendem Adenom und dem idiopathischen Hyperaldosteronismus wurde 1967 eingeführt [3]. Es werden Proben aus beiden Nebennierenvenen und der Vena cava inferior unterhalb und oberhalb des Abgangs der Nierenvenen zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol entnommen. Je nach Bericht wird ein zwei- bis zehnfach erhöhter Aldosteron- Cortisol-Quotient im Vergleich zur Gegenseite genutzt, um ein Aldosteron produzierendes Adenom zu bestätigen [5, 40-43]. Wegen der Lage der rechten Nebennierenvene mit Einmündung in die V. cava inferior ist die Sondierung mit einem Katheter während der Nebennierenvenenblutentnahme deutlich schwerer als die Sondierung der linksseitigen Nebennierenvene. Der Erfolg hängt von der Erfahrung des Untersuchers ab [44]. Die richtige Lage der Katheter kann durch einen Vergleich der Cortisol Konzentration in der Nebennierenvene und in der Vena cava inferior bestätigt werden [37]. In einer Metaanalyse aus 47 Berichten ergab sich eine erfolgreiche Sondierung der rechten Nebenierenvene in 74% von 384 Patienten [45]. Die Erfolgsrate kann in Einzelfällen auch auf bis zu 93% ansteigen [37, 41, 44]. Um eine nur einseitig 6

7 erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme dennoch verwerten zu können, wurde der Vergleich des Aldosteron-Cortisol-Quotienten der selektiv katheterisierten Nebennierenvene mit dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der Vena cava inferior propagiert. Ist dieser Quotient <1, die Aldosteronsekretion der selektiv katheterisierten Seite also deutlich supprimiert, kann von einem Aldosteron produzierenden Adenom auf der Gegenseite ausgegangen werden [46]. Ist der Aldosteron-Cortisol-Quotient der selektiv katheterisierten Nebennierenvene jedoch deutlich höher als der Aldosteron-Cortisol-Quotient der Vena cava inferior kann nicht unterschieden werden, ob es sich um ein Aldosteron produzierendes Adenom oder den idiopathischen Hyperaldosteronismus handelt. Hier kann zur weiteren Differentialdiagnose der Orthostasetest eingesetzt werden. Im Falle eines Adenoms kommt es zu einem Abfall des Serum Aldosterons im Tagesverlauf von 8:00 Uhr liegend auf 12:00 Uhr stehend. Dieser paradoxe Abfall erklärt sich durch eine ACTH-Abhängigkeit der Aldosteronsekretion. Beim idiopathischen Hyperaldosteronismus kommt es aufgrund einer noch erhaltenen Angiotensin II-Abhängigkeit zu einem Anstieg des Aldosterons unter Orthostase. Im Rahmen der Bildgebung wird die Computertomographie seit 1976 im Rahmen der Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus eingesetzt [47-49]. Als untere Grenze der Nachweisbarkeit wird ein Adenomdurchmesser von 8mm bis 10mm angegeben [35, 50-54]. Es hat sich gezeigt, daß der Großteil der Adenome, die kleiner als 15 mm sind, der Diagnose durch Computertomographie und Magnetresonanztomographie entgehen [36, 53]. Es werden auch nicht produzierende Adenome dargestellt [55]. Zur Darstellbarkeit eines Adenoms trägt nicht nur der Größendurchmesser, sondern auch die Form, die Gewebebeschaffenheit und die Lage bei. Nach Vetter ist ein Adenom unter 10 mm nur dann gut erfassbar, wenn es im Randbereich der Nebenniere lokalisiert ist [51]. Eine erfolgreiche Auswertung der Computertomographie ist aufgrund der meist kleinen Adenome stark von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. Die darstellbare Minimalgröße variiert je nach Autor. Aldosteron produzierende Adenome, die größer als 15 mm sind, werden teilweise nicht erfasst [35, 54]. Sehr kleine Adenome werden oft nicht erkannt und fälschlicherweise als idiopathischer Hyperaldosteronismus diagnostiziert [4, 37, 40, 42, 56, 57]. Als neueres Verfahren wird die 7

8 Magnetresonanztomographie auch zur Darstellung der Nebennieren genutzt und als hilfreich bei der Darstellung von Nebennierenraumforderungen beschrieben [58-62]. Raumforderungen der Nebennieren mit hohem Fettanteil sprechen für eine geringe Hormonausschüttung [63]. Als weitere Methode zur Differentialdiagnose des primären Hyperaldosteronismus ist die Szintigraphie von Beierwaltes in den frühen siebziger Jahren eingeführt worden [64, 65]. Adenome werden als Bereiche unilateral gesteigerter Aktivität dargestellt, während der idiopathische Hyperaldosteronismus durch gesteigerte beidseitige Aktivität hervortritt. Um die Differenz der radioaktiven Inkorporation zwischen einem Adenom und der kontralateralen gesunden Nebenniere zu verbessern, wurde die Dexamethason supprimierte Nebenierenszintigraphie eingeführt. Dieses Verfahren kann gelegentlich Probleme bei der Differentialdiagnose lösen, aber auch hier ist die Sensitivtiät für Aldosteron produzierende Adenome unter 15 mm wegen des geringen Tracer Uptakes sehr klein [66-69]. Für die verschiedenen Formen des primären Hyperaldosteronismus existieren jeweils unterschiedliche therapeutische Ansätze. Im Falle eines Aldosteron produzierenden Adenoms ist die einseitige endoskopische Adrenalektomie der betroffenen Nebenniere die Therapie der Wahl. Die offene Adrenalektomie sollte nur für voroperierte Patienten, Patienten mit einer Adenomgröße von über 5 cm oder bei Karzinomverdacht zur Anwendung kommen, da sie zu einer längeren Heilungsdauer führt [70-72]. Eine präoperative Behandlung mit Spironolacton ist nötig, um einem postoperativen Hypoaldosteronismus aufgrund einer Suppression der kontralateralen Nebenniere vorzubeugen. Eine Heilung des Bluthochdrucks durch die Operation ist allerdings nicht immer zu gewährleisten, da es durch eine über längere Zeit bestehende Hypertonie zu einer renalen Fixierung des Bluthochdrucks kommen kann. Young berichtet über eine Langzeitheilungsrate von 69% bei 700 Patienten [66]. Da eine operative Entfernung beider Nebennieren nicht sinnvoll ist, stellt beim idiopathischen Hyperaldosteronismus eine dauerhafte Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton die Therapie der Wahl dar. Dabei muss Augenmerk auf die möglichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Mastodynie, Libidoabnahme und Zyklusstörungen gelegt werden, da einer der Hauptmetaboliten des Spironolactons an den steroidalen 8

9 Sexualhormonrezeptor bindet. Allerdings reichen geringe Dosen zur Therapie der durch primären Hyperaldosteronismus bedingten Hypertonie aus und Nebenwirkungen sind selten [73]. Der selektive Mineralokortikoid-Rezeptor- Antagonist Eplerenon zeigt antiandrogene Nebenwirkungen in deutlich geringerem Ausmaß, muß allerdings in höheren Tagesdosen verabreicht werden [74]. Zusätzlich können kaliumsparende Diuretika, Ca-Antagonisten oder ACE-Hemmer gegeben werden. Bei einer einseitigen makronodulären Hyperplasie sollte wie bei Aldosteron produzierenden Adenomen eine Adrenalektomie vollzogen werden. Bei beidseitiger makronodulärer Hyperplasie sollte wie beim idiopathischen Hyperaldosteronismus vorgegangen werden. Der Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus kann durch die Gabe des lang wirkenden Dexamethasons behandelt werden. Es unterdrückt die ACTH- Ausschüttung, wodurch die Aldosteronsekretion gehemmt wird. Auf die mögliche Nebenwirkung eines iatrogenen Cushing-Syndroms muss geachtet werden. Die hohe Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus erfordert eine optimale klinische Indikationsstellung und Diagnosesicherung. Im Rahmen dieser Studie wurden retrospektiv die Daten von Patienten evaluiert, die der radiologischen Abteilung des Marienhospitals Herne zur Nebennierenvenenblutentnahme vorgestellt wurden. Ziel der Studie ist es einen für die Nebennierenvenenblutentnahme effizienten Schwellenwert des Aldosteron- Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich zu ermitteln, sowie die Wertigkeit des Aldosteron-Cortisol-Quotienten (Nebennierenvene / Vena cava inferior) bei einseitig erfolgreicher Nebennierenvenenblutentnahme zu beurteilen. Weitere Ziele sind die Evaluation des Aldosteron-Renin-Quotienten im Rahmen des Screening auf einen primären Hyperaldosteronismus sowohl allein als auch in Kombination mit einem Aldosteronschwellenwert und unter Einfluss antihypertensiver Medikamente. Der Schwellenwert des Kochsalzbelastungstests als Bestätigungstest sowie die Möglichkeiten bildgebender Verfahren werden beurteilt. 9

10 2. Material und Methoden 2.1. Patienten Im Zeitraum wurden der Medizinischen Klinik I im Marienhospital Herne 93 Patienten mit Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus zur selektiven Nebennierenvenenblutentnahme überwiesen. Der Verdacht wurde entweder aufgrund eines mit mehreren Antihypertensiva unzureichend einstellbaren Hypertonus, eines erhöhten Aldosteron-Renin- Quotienten oder einer mittels bildgebenden Verfahren festgestellten Nebennierenraumforderung gestellt. Wir untersuchten retrospektiv die Daten und teilten die Patienten in folgende Gruppen ein: 1. Primärer Hyperaldosteronismus (PHA) a) Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom) b) Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) 2. Kein primärer Hyperaldosteronismus (Kein PHA) Ein eindeutig negativer Kochsalzbelastungstest (cut-off 70 pg/ml) schloß das Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus aus. Bei fehlendem Kochsalzbelastungstest sprach gegen das Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus ein unter stationären Bedingungen unauffällig gemessener Aldosteron-Renin-Quotient, eine unauffällige bildgebende Diagnostik sowie eine nicht vorhandene Seitendifferenz (<3) bei der Nebennierenvenenblutentnahme. Die Diagnose eines Aldosteron produzierenden Adenoms basierte auf dem Vorliegen eines positiven histopathologischen Befundes nach Adrenalektomie. Die Diagnose des idiopathischen Hyperaldosteronismus wurde aufgrund einer fehlenden Suppression nach Kochsalzbelastungstest sowie fehlender Seitendifferenz der Aldosteron-Cortisol-Quotienten bei beidseitig selektiv katheterisierter Nebennierenvenenblutentnahme gestellt. Eine negative Bildgebung und die deutliche Verbesserung der arteriellen Hypertonie nach Spironolactonbehandlung wurden als Hinweis für das Vorliegen eines idiopathischen Aldosteronismus gewertet, auch wenn kein Ergebnis des Kochsalzbelastungstests vorlag. 10

11 2.2. Laborverfahren Von 1996 bis 2004 wurden die Proben der peripheren Blutentnahme und der Nebennierenvenenblutentnahme in das Labor von Prof. Gatermann in Bochum gesendet, wo Aldosteron, Cortisol und Renin bestimmt wurden (84 Patienten). Von Juni bis Oktober 2004 wurden die Untersuchungen der drei Hormone der verbleibenden 9 Patienten im Labor von Prof. Eberhardt in Dortmund durchgeführt (Tab. 2). Aldosteron im Serum wurde im Labor Eberhardt mit Coat-A-Count der Firma Diagnostic Products Corporation (DPC), Los Angeles, U.S.A. bestimmt. Im Coat-A-Count Radioimmunoassy der DPC zur Bestimmung von Aldosteron konkurriert 125 J-markiertes Aldosteron eine vorgegebene Zeit mit dem Aldosteron im Patientenserum um die Bindung an Aldosteron spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen- Röhrchen fest aufgebracht sind. Nach der Reaktion wird das freie nicht an die Antikörper gebundene Aldosteron dekantiert oder abgesaugt und in einem Gamma-Counter gemessen. Die ungebundene markierte Antikörper-Menge ist direkt proportional zu der Konzentration von Aldosteron in der Probe. Die Menge von Aldosteron in einer Patientenprobe wird an einer Standardkurve ermittelt. Tabelle 2: Laborverfahren und Referenzbereiche für Aldosteron, Renin, und Cortisol im Serum Eberhardt Gatermann Aldosteron im Serum DPC Coat-A-Count Nichols Advantage Erwachsene, liegend pg/ml pg/ml Renin im Serum Nichols Advantage Nichols Advantage Renin-direkt Renin-direkt Erwachsene, liegend pg/ml 2-16 pg/ml Cortisol im Serum DPC Coat-A-Count Roche E170 Erwachsene, liegend 8:00 h 9 24 µg/dl μg/dl 11

12 Das Labor Gatermann benutzte den Aldosteron Assay Advantage von Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, U.S.A. Er basiert auf einer kompetitiven Bindung zwischen Aldosteron im Patientenserum und einem mit Akridinium- Ester markierten Aldosteron an einem monoklonalen Maus-Antikörper für menschliches Aldosteron. Zuerst wird das Patientenserum für 10 min bei 37 C zusammen mit dem biotinmarkierten monoklonalen Antikörper inkubiert. Dann wird das mit Akridinium-Ester markierte Aldosteron hinzugegeben. In weiteren 10 min Inkubation konkurrieren Patienten-Aldosteron und markiertes Aldosteron um den Antikörper. In weiteren 10 min Inkubation werden Strepatvidin beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer hinzugegeben. Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und Streptavidin binden sich die biotinmarkierten monoklonalen Antikörper sofort an die mit Streptavidin beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel gebundene gefangene Komplex wird dann vom Instrument gewaschen, um ungebundenes Patienten- Aldosteron und ungebundenes markiertes Aldosteron zu entfernen. Die Küvettenwannen mit den gewaschenen Magnetpartikeln werden in den System-Lumnionometer transportiert, der automatisch Triggerlösung 1 (Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2 (verdünntes Natriumhydroxid) injeziert und die Chemilumineszenzreaktion initiiert. Das Licht wird vom Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU ausgedrückt. Das RLU Signal ist umgekehrt proportional zur Aldosteronkonzentration in der Probe und lässt sich durch Vergleich mit unter gleichen Bedingungen behandelten Standards aus der Standardkuve ablesen. Für die Messung der Renin Konzentration im Serum wurde sowohl im Labor Eberhardt als auch im Labor Gatermann der Immunluminometrische Assay Advantage Direkt-Renin der Firma Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, U.S.A benutzt. Der Direkt-Renin-Assay ist ein an zwei Stellen durchgeführter immunochemiluminometrischer Assay. Zwei spezifische monoklonale Antiköper werden benutzt. Ein monoklonaler Antikörper wird biotinmarkiert und zum Einfangen benutzt, und der zweite monoklonale Antikörper wird mit Akridinium-Ester markiert und zum Nachweis benutzt. Der zum Einfangen benutzte Antikörper erkennt Renin und Prorenin, wogegen der markierte Antikörper Renin und aktiviertes Porenin feststellt. Die Plasmaprobe wird mit den zwei Antirenin Antikörpern eine vorgegebene Zeit inkubiert. Die 12

13 Bildung eines löslichen Sandwich-Komplexes findet nur bei Vohandensein von Renin-Molekülen, die die beiden Antikörper überbrücken, statt. Streptavidin beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer werden hinzugegeben und eine vorgegebene Zeit inkubiert. Aufgrund der hohen Affinität zwischen dem biotinmarkierten Antikörper und Streptavidin wird der Sandwich-Komplex eingefangen und auf die Streptavidin-Magnetpartikel platziert. Der an die Magnetpartikel gebundene eingefangene Komplex wird dann vom Instrument gewaschen, um ungebundene Plasmakomponenten und mit Akridium-Ester markierte Antikörper zu entfernen. Die Küvettenwannen mit den gewaschenen Magnetpartikeln werden in den System-Luminometer transportiert, der automatisch Triggerlösung 1 (Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2 (verdünntes Natriumhydroxid) injeziert und die Chemilumineszenzreaktion initiiert. Das Licht wird vom Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU ausgedrückt. Die gebundene markierte Antikörper-Menge ist direkt proportional zu der Konzentration von Renin in der Probe. Die Bestimmung der Cortisol-Konzentration im Serum erfolgte im Labor Eberhardt mit Coat-A-Count der Firma Diagnostic Products Corporation (DPC), Los Angeles, U.S.A. Der Cortisol Coat-A-Count Radioimmunoassay ist ein Festphasen-Radioimmunoassay, bei dem 125 J-markiertes Cortisol eine vorgegebene Zeit mit dem Cortisol im Patientenserum um die Bindung an spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-Röhrchen fest aufgebracht sind, konkurriert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird der Überstand abgegossen oder abgesaugt und die an den Antikörper gebundene Fraktion in einem Gamma-Counter gemessen. Die Counts sind zu der Konzentration umgekehrt proportional. Die Konzentration des Cortisol im Serum lässt sich aus der Standardkurve ablesen. Der Cortisol Assay E170 von Roche, verwendet im Labor Gatermann, basiert auf einer kompetitiven Bindung von Cortisol im Patientenserum und einem mit Ruthenium-markierten Cortisol an einen spezifischen Antikörper für menschliches Cortisol. Das Patientenserum wird mit dem biotinmarkierten Antikörper und dem mit Ruthenium markierten Cortisol inkubiert. In Abhängigkeit von der Cortisolkonzentration im Serum formen sich Cortisol-Antikörper- Immunkomplexe. In einer zweiten Inkubation werden Streptavidin beschichtete Magnetpartikel hinzugegeben. Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und 13

14 Streptavidin, binden sich die biotinmarkierten Antikörper sofort an die mit Streptavidin beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel gebundene Komplex wird dann gewaschen, um ungebundenes Patienten- Cortisol und ungebundenes Ruthenium- markiertes Cortisol zu entfernen. Durch Anlegen einer Spannung wird eine Elektrochemilumineszenzreaktion initiiert. Das Licht wird mittels Photomultiplikator gemessen. Die Signalintensität ist umgekehrt proportional zur Cortisolkonzentration in der Probe und lässt sich aus der Standardkurve ablesen. Aus der peripheren Blutentnahme wurde Kalium im Serum mittels Flammenphotometrie im hauseigenen Labor gemessen. Der Referenzbereich liegt zwischen 3.5 und 5.2 mmol/l. Aldosteron und Renin der peripheren Blutentnahme ergaben den Aldosteron (pg/ml)-renin(pg/ml)-quotienten (ARQ) Kochsalzbelastungstest Nach Ausschluß von Kontraindikationen erhielten Patienten einen Kochsalzbelastungstest. Nach Blutentnahme aus einer Unterarmvene zur Aldosteronbestimmung erhielten die Patienten eine Venenverweilkanüle und über den Zeitraum von 4 Stunden wurde ihnen 2 Liter Kochsalzlösung (0.9%) liegend infundiert. Danach wurde ihnen wiederum Blut aus einer Unterarmvene zur Aldosteronbestimmung entnommen Nebennierenvenenblutentnahme Die Nebennierenvenenblutentnahme erfolgte in der radiologischen Abteilung und wurde von darin erfahrenen Ärzten durchgeführt. Nach Lokalanästhesie erfolgte die Punktion der rechten oder linken Vena femoralis. Eine 5 F-Schleuse wurde eingebracht. Die Position der Katheterspitze wurde durch eine kleine Menge nicht ionischen Kontrastmittels und einer Röntgenkontrollaufnahme verifiziert. Anschließend wurde mittels Sidewinder-Katheter an den folgenden Lokalisationen Blut entnommen: V. cava inferior infrarenal, V. suprarenalis linksseitig, V. suprarenalis rechtsseitig. Es erfolgte ein sofortiger Weitertransport zur laborchemischen Aufarbeitung. Der Patient erhielt einen Leistenkompressionsverband und musste für 6 Stunden liegen. 14

15 Aus den gewonnenen Daten wurden folgende Quotienten errechnet: - Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior) - Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene 1/Nebennierenvene2) Dabei gilt : Aldosteron-Cortisol-Quotient Nebennierenvene 1 > Aldosteron-Cortisol- Quotient Nebennierenvene 2 - Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene/Vena cava inferior) 2.5. Bildgebende Verfahren Die Durchführung und Auswertung der computertomographischen und magnetresonaztomographischen Untersuchungen der Nebennieren erfolgte durch erfahrene Ärzte in der radiologischen Abteilung des Marienhospitals Herne oder in auswärtigen Praxen. Bei Nachweis einer mindestens 10 mm großen Raumforderung bei einer unauffälligen kontralateralen Nebenniere wurde der Verdacht auf ein Aldosteron produzierendes Adenom gestellt Statistische Auswertung Im Rahmen der statistischen Auswertung wurden die Programme SPSS for Windows sowie Microsoft Excel verwendet. Der Vergleich der Mittelwerte der Gruppen erfolgt mittels einer einfaktoriellen ANOVA nach Bonferroni. Als statistisch signifikant wurden p-werte < 0.05 gewertet. Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert und Negativ prädiktiver Wert eines Tests wurden folgendermaßen berechnet: Sensitivität: Anzahl richtig positive/anzahl Kranke Spezifität: Anzahl richtig negative/ Anzahl Gesunde Positiv prädiktiver Wert: Anzahl richtig positive/ Anzahl aller positiven Negativ prädiktiver Wert: Anzahl richtig negative/ Anzahl aller negative 15

16 3. Ergebnisse 3.1. Klinische Parameter Es wurden die Daten von 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und 49 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (Kein PHA) ausgewertet (Tabelle 3). Von den 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom waren 6 rechtsseitig und 16 linksseitig betroffen. Tabelle 3: Verteilung der Gruppen Adenom rechts, Adenom links, Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA), Kein primärer Hyperaldosteroismus (PHA) mit Geschlechterverteilung n männlich weiblich Adenom (links/rechts) 22 (16/6) 14 (10/4) 8 (6/2) IHA Kein PHA Alter, systolischer und diastolischer Blutdruck (RRsys, RRdia) bei Aufnahme, Body-Mass-Index (BMI) und Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva bei Aufnahme sind in Tabelle 4 dargestellt. Es besteht ein signifikanter Unterschied bei der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva zwischen der Gruppe der Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom und der Gruppe der Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.04). Bei den übrigen Messwerten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten Gruppen. Tabelle 4: Klinische und biochemische Parameter der Gruppen Adenom, IHA und Kein PHA mit Mittelwert (MW), Standardfehler (σ) und Signifikanz (p<0,05). p: Kein PHA Adenom (+), p: Kein PHA - IHA (#), p: Adenom IHA(*) Kein PHA Adenom IHA + # * MW σ MW σ MW σ p p p Alter RRsys RRdia BMI Antihypertensiva

17 3.2. Periphere Blutentnahme Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient In 18 von 22 Fällen von Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom wurde ein Aldosteron im Serum 150 pg/ml ( pg/ml ± pg/ml) gemessen. Die Aldosteronwerte der Patienten mit idiopatischem Hyperaldosteronismus ( pg/ml ± pg/ml) liegen hingegen nur in der Hälfte der Fälle über 150 pg/ml (Tab. 5). Ab einem Reninwert <2 pg/ml lag dieser unterhalb des Referenzbereichs unserer Labore. Nur 19 von 44 Patienten mit PHA hatten ein Renin im Serum <2 pg/ml. Der mittlere Reninwert der Patienten mit Adenom war 7.94 pg/ml ± 4.85 pg/ml. Etwas niedriger lag er bei Patienten mit IHA (6.64 pg/ml ± 4.17) pg/ml und für Patienten ohne PHA lagen die Reninwerte im hoch normalen Bereich (39.12 pg/ml ± pg/ml). Die Verteilung von Aldosteron und Renin in den verschiedenen Patientengruppen zeigt Abbildung 1. Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Aldosteronmittelwerte von Patienten mit Adenom und ohne PHA gegeben (p=0.015). Aldosteron i.s. (pg/ml) Renin i.s. (pg/ml) Abbildung 1: Aldosteron und Renin im Serum (pg/ml) der Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*p= Adenom-Kein PHA) 17

18 Ein Aldosteron (pg/ml)-renin(pg/ml)quotient (ARQ)> 50 wurde bei 17 von 22 Patienten mit Adenom ( ± 73.46) und 15 von 22 Patienten mit IHA (96.18 ± 14.74) gemessen (Tab.5). In 20% der Fälle (9/46) ohne PHA war der ARQ falsch positiv (51.78 ± 12.07). Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) von Patienten mit Adenom und Patienten ohne PHA gegeben (p=0.037). Dem gegenüber sind die ARQ-Werte der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus nicht signifikant verschieden gegenüber Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.553) und Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.962) (Abbildung 2). Aldosteron-Renin-Quotient Abbildung 2: Aldosteron-Renin-Quotient [(pg/ml)/(pg/ml)] der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). (*Adenom - Kein PHA P=0.037) 18

19 Die Kombination der Screeningparameter Aldosteron im Serum 150 pg/ml und dem Aldosteron-Renin-Quotienten 50 erhöht die Spezifität auf 98% (Tab. 5, Abb. 3). Die Sensitivität sinkt jedoch auf 75% bei Aldosteron produzierenden Adenomen und auf 41% beim idiopathischen Hyperaldosteronismus. Nur einer von 46 Patienten ohne PHA wurde falsch positiv getestet. Aldosteron-Renin-Quotient IHA Adenom Kein PHA Aldosteron i.s. (pg/ml) Abbildung 3: Aldosteron im Serum (pg/ml) und Aldosteron-Renin-Quotient von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA), 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und 46 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). Grenzwerte: Aldosteron i.s. : 150 pg/ml, Aldosteron- Renin-Quotient:

20 Tabelle 5: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ prädiktiver Wert (NPW) der Merkmale Aldosteron 150pg/ml, Renin <2 pg/ml, Aldosteron-Renin-Quotient 50 und Aldosteron 150pg/ml + Aldosteron-Renin- Quotient 50 im Vergleich von Patienten mit und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA) Aldosteron Renin 150pg/ml <150 <2 pg/ml 2pg/ml pg/ml PHA (Adenom/IHA) 29 (18/11) 15 (4/11) (9/10) 25 (13/12) 44 kein PHA Sensitivität Spezifität PPW NPW Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron + Aldosteron-Renin-Quotient 50 <50 150pg/ml + 50 <150pg/ml + <50 PHA (Adenom/IHA) 32 (17/15) 12 (5/7) (16/9) 19 (6/13) 44 kein PHA Sensitivität Spezifität PPW NPW Die Werte von Aldosteron (Abb. 4), Renin (Abb. 5) und des Aldosteron-Renin- Quotienten (Abb. 6) werden in unserem Patientengut weder in der Gruppe mit primärem Hyperaldosteronismus noch in der Gruppe ohne primären Hyperaldosteronismus signifikant durch die Einnahme verschiedener Medikamente beeinflusst. Es besteht ein signifikanter Unterschied (p=0.04) bei der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva (Tab. 4) zwischen der Gruppe der Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom (3.59 ±0.46) und der Gruppe der Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (2.47 ±0.21). Die mittlere Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus unterschied sich nicht signifikant von der der anderen Gruppen (2.95 ±3.57). 20

21 Aldosteron i.s. (pg/ml) Aldosteron i.s. (pg/ml) PHA Kein PHA Abbildung 4: Aldosteron im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente (Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide, Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). Renin i.s. (pg/ml) Renin i.s. (pg/ml) N = keine Medik Alphabl Monox Thiazide Ca-Antag Betabl Sartane Ace-Hemmer Spiro PHA Kein PHA Abbildung 5: Renin im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente (Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidine, ACE-Hemmer, Thiazide, Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). 21

22 Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron-Renin-Quotient PHA Kein PHA Abbildung 6: Aldosteron-Renin-Quotient im Serum unter Einfluss verschiedener Medikamente (Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide, Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA) Kalium im Serum Es wurden die Kaliumwerte bei Aufnahme von 47 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus, 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom und 20 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus ausgewertet. Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus sind in ca. 60% der Fälle normokaliämisch. Ein Kalium im Serum 3.5 mmol/l bei Aufnahme ist bei 55% (12/22) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom vorhanden. Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus sind nur in 20% (4/20) der Fälle unterhalb des Normbereichs. Von 47 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus hatten sieben eine Hypokaliämie (Tabelle 6). Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Mittelwerte von Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (4.00 mmol/l ±0.09 mmol/l) und Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (3.57 mmol/l ±0.14 mmol/l) gegeben (p=0.022) (Abb. 7). Dagegen sind die Kaliumwerte der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (3.79 mmol/l ±0.11 mmol/l) nicht signifikant verschieden gegenüber dem Kaliumwerten der Patienten mit 22

23 Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.752) und den Kaliumwerten der Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.565). Tabelle 6: Kalium im Serum bei Patienten mit und ohne primärem Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW), Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Kalium 3.5 mmol/l 3.5 mmol/l >3.5mmol/l PHA (Adenom/IHA) 16(12/4) 26(10/16) 42 Kein PHA Sensitivität Spezifität PPW NPW Kalium i.s. ( mmol/l) Abbildung 7: Kalium im Serum (mmol/l) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). (*Adenom-kein PHA p=0.022) 23

24 3.3. Kochsalzbelastungstest Nach Ausschluss von Kontraindikationen erhielten 29 Patienten einen Kochsalzbelastungstest. Darunter waren 6 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, 11 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und 12 Patienten ohne einen primären Hyperaldosteronismus. Die Aldosteronmittelwerte der Patienten vor und nach Kochsalzbelastung sowie der prozentuale Abfall sind in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7: Mittleres Aldosteron im Serum vor und nach Kochsalzbelastungstest (NaCl) bei Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) sowie ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). Adenom (n=6) IHA (n=11) Kein PHA (n=12) Aldosteron vor NaCl (pg/ml) Aldosteron nach NaCl (pg/ml) Abfall % % % Bei einem cut-off von Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest von 70 pg/ml statt 85 pg/ml, steigt die Sensitivität von 83 auf 100% bei gleicher Spezifität (100%) (Tab. 8). Tabelle 8: Aldosteron im Serum nach Kochsalzbelastungstest (NaCl) bei Patienten mit und ohne primärem Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv Prädiktiver Wert (PPW), Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Aldosteron 85 und 70 pg/ml Aldosteron nach NaCl 85 pg/ml Aldosteron nach NaCl 70 pg/ml positiv negativ positiv negativ PHA PHA Kein PHA Kein PHA Sensitivität Sensitivität 100 Spezifität 100 Spezifität 100 PPW 100 PPW 100 NPW 80 NPW

25 Die Aldosteronwerte nach Kochsalzbelastungstest von Patienten mit Adenom ( pg/ml ± pg/ml) und Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus ( pg/ml ±10.42 pg/ml) unterschieden sich nicht signifikant (p=0.069). Für den Vergleich der Aldosteronwerte nach Kochsalzbelastungstest von Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (39.46 pg/ml ±5.12 pg/ml) mit den Werten der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (p= 0.001) und idiopathischem Hyperaldosteronismus (p= 0.006) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede (Abb. 8). Aldosteron i.s. (pg/ml) Abbildung 8: Aldosteron im Serum (pg/ml) nach Kochsalzbelastungstest der Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*P<0.05) 25

26 3.4. Bildgebung Fünfzig Personen erhielten im Rahmen der Abklärung des primären Hyperaldosteronismus eine Computertomographie. Darunter waren sechzehn Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, neun Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und 25 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus. Eine Übersicht der diagnostischen Genauigkeit von Computertomographie und Magnetresonanztomographie erhält man in Tabelle 9. Einen zu einem Adenom passenden Befund hatten neun der sechzehn Patienten mit einseitigem Aldosteron produzierendem Adenom. In 40 % der Fälle (10/25) ohne primären Hyperaldosteronismus waren die Ergebnisse der Computertomographie falsch positiv. Die mittlere Größe der in der Computertomographie richtig erkannten Aldosteron produzierenden Adenome war 1.69 cm ± 0.33 cm. Die Befunde der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus waren alle unauffällig. Eine Person erhielt sowohl eine Computertomographie als auch eine Magnetresonanztomographie. Die Magnetresonanztomographie von 23 Patienten kam zu folgenden Ergebnissen: Bei vier von sieben Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom wurde dieses erkannt. Zwei von sechs Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus hatten ein nicht produzierendes Inzidentalom. Einer der elf Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus wies eine Nebennierenraumforderung auf (Größe 1 cm). Die mittlere Größe der in der Magnetresonanztomographie erkannten Aldosteron produzierenden Adenome war 1.93 cm ± 0.75 cm. Tabelle 9: Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) bei Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA) ); Positiv prädiktiver Wert (PPW), Negativ prädiktiver Wert (NPW) MRT CT positiv negativ positiv negativ Adenom Adenom Kein PHA Kein PHA Sensitivität Sensitivität Spezifität Spezifität 60 PPW PPW NPW NPW

27 3.5. Nebennierenvenenblutentnahme Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) Der Erfolg der Nebennierenvenenblutentnahme, im Sinne einer selektiven Katheterisierung der jeweiligen Nebennierenvene, lässt sich je nach Autor durch einen mindestens 1.1fach erhöhten Quotienten aus den Cortisolwerten der Nebennierenvene und der Peripherie, in unserem Falle der Vena cava inferior infrarenal, nachweisen. In 87 von 93 Fällen wurden die erforderlichen Werte von Cortisol in der Nebennierenvene und Cortisol in der Vena cava inferior gesammelt. Darunter waren neunzehn Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, zwanzig Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und 48 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus. Es ergaben sich folgende Ergebnisse bei einem Quotienten Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior) 1.1: Die rechte Seite wurde zu 55% selektiv katheterisiert (48/87). Die linke Seite wurde in 92% der Fälle selektiv katheterisiert (80/87). Gleichzeitig wurden beide Nebennierenvenen in 53% der Fälle (46/87) getroffen. Setzt man höhere cut-offs für den Quotienten aus den Cortisolwerten der Nebennierenvene und der Vena cava inferior erhält man schlechtere Werte für die Selektivität der Nebennierenvenenblutentnahme (Abb. 9) IVC 1.1 IVC 2 IVC 3 IVC 4 IVC 5 Rechts Links Rechts UND Links Abbildung 9: Selektive Sondierung einer Nebennierenvene bei einem IVC (Cortisol (Nebennierenvene)/ Cortisol (Vena cava inferior)) cut-off von 1.1, 2, 3, 4, und 5 in Prozent. 27

28 Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich Der Aldosteron-Cortisol-Quotient der Nebennierenvenen im Seitenvergleich (AC-Quotient) ist nur in Fällen mit beidseits gelungener Katheterisierung aussagekräftig. Er zeigt, ob die Aldosteronausschüttung einer Nebenniere die der gegenüberliegenden um ein Vielfaches übersteigt. Ergebnisse für 21 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, bei denen die beidseitige Katheterisierung gelang, sind in Abbildung 11 zu sehen. AC-Quotienten von 2 bis 42 (Mittelwert ) wurden bei Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom ermittelt. Bei Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus reichten die Werte von 1.11 bis 4.95 (Mittelwert ). Im Falle einer beidseitig gelungenen Katheterisierung der Nebennierenvenen diskriminiert der Aldosteron-Cortisol-Quotient mit einem cut-off>3 am besten zwischen Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (Tab. 10) mit einer Sensitivität von 84.6% (11/13) und einer Spezifität von 87.5% (1/8). Aldosteron-Cortisol-Quotient Abbildung 10 : Aldosteron-Cortisol-Quotient bei beidseitig gelungener Katheterisierung der Nebennierenvenen im Vergleich von Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA). *p=

29 Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ prädiktiver Wert (NPW) im Vergleich bei verschiedenen cut-offs für den Aldosteron- Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich Sensitivität Spezifität PPV NPV Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron- Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) Der Quotient aus dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten einer Nebennierenvene und dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der Vena cava inferior, kurz Zentral- Peripher-Quotient, dient der Entscheidung, ob eine Supprimierung oder Überproduktion der Aldosteronausschüttung einer Nebenniere im Vergleich zur Peripherie vorliegt. Sechzehn Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus hatten einen Zentral-Peripher-Quotienten >1, bei vier Patienten war der Zentral-Peripher- Quotient supprimiert. Die Werte der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und beidseitig getroffener Nebennierenvenenblutentnahme (n=8) wurden aus linker und rechter Seite gemittelt. Bei den übrigen Werten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus wurde der Zentral-Peripher-Quotient der getroffenen Seite genutzt (n=12). Der mittlere Zentral-Peripher-Quotient der Adenompatienten mit gegenüberliegend erfolgreich katheterisierter Nebennierenvene war 0.79 ± Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p= 0.794) zu den mittleren Zentral-Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (2.08 ± 0.32; n=20). Der mittlere Zentral-Peripher- Quotient aus einer Adenom tragenden Nebennierenvene (n=17) lag bei 5.58 ± (Abb. 11). Hier ergab sich ein signifikanter Unterschied zu den Zentral- Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (p=0.008). 29

30 Tabelle 11: Zentral-Peripher-Quotien <1 von Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom) aus der dem Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver Wert, NPW: Negativ prädiktiver Wert positiv negativ Adenom IHA Sensitivität Spezifität 80 PPW NPW 80 Tabelle 12: Zentral-Peripher-Quotient >1 von Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom) aus der Adenom tragenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver Wert, NPW: Negativ prädiktiver Wert positiv negativ Adenom IHA Sensitivität Spezifität 20 PPW 50 NPW 80 30

31 Zentral-Peripher-Quotient Abbildung 11 : Zentral-Peripher-Quotient bei Patienten mit Adenom aus der dem Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene (Adenom Kontralateral) sowie aus der das Adenom tragenden Nebennierenvene (Adenom Ipsilateral) und bei Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) im Vergleich 3.6. Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus Im Falle eines Verdachts auf primären Hyperaldosteronismus bietet es sich im klinischen Alltag an nach einem festgelegten Schema vorzugehen, um Patienten nicht unnötigen Untersuchungen zu unterziehen (Abb. 12). Nach positivem Screening und erhöhtem Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest muss eine Unterscheidung der verschiedenen Entitäten erfolgen. Der beste Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms kann durch eine beidseitig erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme erfolgen. Eine einseitig erfolgreiche Katheterisierung der Nebennierenvenen, ein positiver Orthostasetest mit paradox ansteigendem Aldosteron sowie eine einseitige Raumforderung in Computertomographie oder Magnetresonanztomographie können immer nur in Zusammenschau aller Untersuchungsbefunde interpretiert werden. Im Rahmen der Diagnosefindung dürfen aber auch die selteneren Formen des primären Hyperaldosteronismus nicht vergessen werden. 31

32 Screening Aldosteron-Renin-Quotient 50 (+) Aldosteron 150 pg/ml Bestätigung Aldosteron 70 pg/ml nach NaCl-Belastungstest Subtypisierung Nebennierenvenenblutentnahme Beide Seiten IVC 1.1 Eine Seite IVC 1.1 QACQ 3 QACQ<3 ACQ 5 Orthostase- Test + Bildgebung + ACQ 5 Orthostase- Test - Bildgebung - ACQ<1 Orthostase- Test + Bildgebung + Adenom IHA Adenom gleiche Seite IHA Adenom gegenüber Abbildung 12: Übersichtsbild zur Differentialdiagnose von Aldosteron produzierendem Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) QACQ: Aldosteron-Cortisol-Quotient Vv. suprarenales; ACQ: Aldosteron-Cortisol- Quotient (Vena suprarenalis/vena cava inferior); IVC (Cortisol Vena suprarenalis/vena cava inferior). 32

33 4. Diskussion 4.1. Screening Der primäre Hyperaldosteronismus ist als Ursache der arteriellen Hypertonie, aufgrund verbesserter Screeningmethoden und dem Wissen um seine normokaliämische Form, häufiger als bisher angenommen [11-19]. Aus diesem Grund ist es nötig in der Differentialdiagnostik der arteriellen Hypertonie, den primären Hyperaldosteronismus als eine mögliche Ursache auszuschließen. In unserem Patientengut bestätigte sich das Vorhandensein einer großen Gruppe von normokaliämischen Patienten (60%) mit primärem Hyperaldosteronismus. Von Kalium als Screeninparamenter Gebrauch zu machen, ist deshalb generell abzuraten [75, 76]. Demgegenüber wird bei der Erfassung von Patienten mit primären Hyperaldosteronismus für den Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) über eine Sensitivität von 92% -100% und einer Spezifität von 100% berichtet, wenn der cut-off für den ARQ bei 50 festgesetzt wird [16, 77]. In unserem Patientengut zeigt der Aldosteron-Renin- Quotient bei einem cut-off von 50 in der Erfassung des Aldosteron produzierenden Adenoms eine Sensitivität von 77% (IHA 68%) und eine Spezifität von 80%. Das Merkmal Aldosteron im Serum 150 pg/ml als zweites Kriterium erhöht die Spezifität auf 98%, die Sensitivität sinkt jedoch auf 73%. In einigen Studien wird die Unabhängigkeit des Aldosteron-Renin-Quotienten von Medikamenten propagiert [6, 16]. In vielen Studien wurde allerdings der Einfluss antihypertensiver Medikamente auf Aldosteron und Renin klar herausgestellt. Von β-blockern wurde eine Suppression der Reninkonzentration beschrieben [28, 29, 75, 78-80]. Auf die Aldosteronausschüttung scheinen sie jedoch keinen Einfluss zu haben [27, 81, 82]. ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor-Blocker schwächen infolge der Enzymblockade bzw. der Rezeptorblockade die Aldosteronausschüttung ab [29, 83, 84]. Die Reninkonzentration steigt durch den fehlenden negativen Feedback des Angiotensin II auf die Reninausschüttung [28, 29, 75, 80, 83-86]. Kalziumantagonisten und α-blocker haben keinen Effekt auf Renin oder Aldosteron [80, 87]. Die Reninkonzentration steigt aufgrund der Gabe von Aldosteronantagonisten [88, 89]. Die Reninkonzentration und Aldosteronkonzentration wird durch Diuretika erhöht [29, 75, 80, 90]. In unserem Patientengut ist die Therapie mit nur einem einzelnen 33

34 Antihypertensivum kaum zu beobachten. Unter dem Einfluss von einer mehrfach antihypertensiven Therapie, deren einzelne Wirkungen auf Aldosteron und Renin sich aufheben können, kommt es zu keinen signifikanten Unterschieden bei Aldosteron, Renin und Aldosteron-Renin-Quotient gegenüber den Patienten ohne Medikation. Allerdings nehmen acht von elf Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus, die im primären Screening einen Aldosteron- Renin-Quotienten 50 hatten, β-blocker. Da in zahlreichen Studien der Einfluss von β-blockern und Aldosteronantagonisten beschrieben wurde, ist ein Absetzen dieser Medikamente vor einem Screening anzuraten, wenn es der Zustand des Patienten zulässt [31] Bestätigung Streeten beschreibt eine Sensitivität von 95% für den Kochsalzbelastungstest [76]. Für den cut-off Aldosteron 85 pg/ml nach Kochsalzbelastungstest erhalten wir eine Sensitivität von 83,3% und eine Spezifität von 100%. Bei einem cut-off von 70 pg/ml, steigt die Sensitivität auf 100% und die Spezifität bleibt bei 100%. Sensitivitäten und Spezifitäten anhand eines diagnosebestimmenden Tests sind wenig aussagekräftig. Zur Verifizierung bräuchte es einen Referenztest. Dazu könnte in folgenden Studien eine Messung von Aldosteronmetaboliten im 24-Stunden-Urin als Bestätigungstest dienen. In einer Arbeit von Abdelhamid wies das Tetrahydroaldosteron eine Sensitivität von 96% und eine Spezifität von 95% auf. Die Sensitivitäten für freies Aldosteron und Aldosteron-18-Glucuronid im Urin lagen mit 87% und 81% darunter [91]. Der Captopril-Belastungstest wurde erstmalig 1981 von Hiramatsu [25] vorgeschlagen und durch weitere Untersuchungen bestätigt [92-95]. Die anfängliche Hoffnung, den Captopril-Belastugstest auch zur Differenzierung der Entitäten verwenden zu können, hat sich nicht erfüllt [96] Differenzierung Bei einer Untersuchung von Young et al. wird durch die Nebennierenvenenblutentnahme eine einseitige Aldosteronüberproduktion bei 36% der Patienten gefunden, die in der Computertomographie keine Auffälligkeiten haben [37]. Nur bei 50% der Personen dieser Studie, die in der Computertomographie eine einseitige Raumforderung vorweisen, ist es letztendlich ein Adenom. In unserem Patientengut hatten 10 von 19 (53%) Patienten mit in der Computertomographie diagnostizierten Läsionen, auch 34