Neue Befunde der funktionellen Hirnbildgebungbei bei bipolaren Störungen: Differentialdiagnostische Marker, Endophänotypenund Kandidatengene

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1 Neue Befunde der funktionellen Hirnbildgebungbei bei bipolaren Störungen: Differentialdiagnostische Marker, Endophänotypenund Kandidatengene Oliver Gruber Georg-August August-Universität Göttingen DGBS-Kongress 2012 Hannover, den 29. September 2012

2 Funktionelle Bildgebungbei bei bipolaren Störungen: Stand der Forschung Emotionale Aufgaben : Relativ konsistent Hyperaktivierungen in limbischen Gehirnregionen sowohl bei symptomatischen (manischen/depressiven) als auch bei euthymen Patienten (Blumberg et al. 2005; Lawrence et al. 2004; Malhi et al. 2004; Pavuluri et al. 2007; Rich et al. 2006; Yurgelun-Todd et al. 2000) Kognitive Aufgaben : Hyper-und Hypoaktivierungen in verschiedenen präfrontalen Subregionen (OFC, ACC, DLPFC) und in Basalganglien (Blumberg et al. 2003a; Blumberg et al. 2003b; Gruber et al. 2003; Gruber et al. 2004; Kronhauset al. 2006; Strakowskiet al. 2005)

3 Differenzierte Untersuchung der Subkomponenten des Arbeitsgedächtnisses Gruber (2001) Cerebral Cortex 11: Gruber & von Cramon(2001) Neuroscience Letters 297:29-32 Gruber & von Cramon(2003) Neuroimage 19:

4 Pathologische Amygdala-Aktivierung Aktivierung als Neuroimaging- Marker bei bipolaren Patienten (Subgruppe) Artikulatorisches Rehearsal: Bipolare > Kontrollen = Schizophrene Gruber et al. (2010) Human Brain Mapping

5 Gestörte kortiko-amygdaläre amygdaläreinteraktionen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung Kontrollen (n = 18) Kontrollen > Bipolare Bipolare (n = 18) Usher et al., in preparation

6 Therapeutische Relevanz der Differentialdiagnostik affektiver Störungen 14% 12% 10% 8% TCAs SSRIs Placebo 11,20% 6% 4% 3,70% 4,20% 2% 0% 0,52% 0,72% 0,21% Unipolar Depression Bipolar Depression Signifikanz: TCA = SSRI > Placebo TCA > SSRI = Placebo (Peet, 1994)

7 Metaanalyse zu neuronalen Korrelaten emotionaler Verarbeitung bei Depression und bipolarer Störung Delvecchioet et al.; ECNP NeuroimagingNetwork Network (2011)

8 Metaanalyse zu neuronalen Korrelaten emotionaler Verarbeitung bei Depression und bipolarer Störung Delvecchioet et al.; ECNP NeuroimagingNetwork Network (2011)

9 Multifunktionelle MRT-Untersuchung pathophysiologisch relevanter neuronaler Systeme Gruber & von Cramon (2003) Neuroimage Gruber et al. (2009) Brain and Cognition Diekhof & Gruber (2010) Journal of Neuroscience

10 Störungen von Belohnungsverarbeitung und Impulskontrolle bei affektiven Störungen

11 Schlüsselstrukturen des Belohnungssystems Haber/Knutson (2010), Neuropsychopharmacology 35, 1: 4 26

12 Neurophysiologie der Belohnungsverarbeitung Schultz (2011), Neuron 69, 4:

13 Interaktionen des dopaminergensystems mit anderen Hirnstrukturen in der Verhaltenssteuerung Grace et al. (2007) TINS

14 Belohnungssystem und Impulskontrolle im Desire Desire-Reason Dilemma (DRD) -Paradigma Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci

15 Kontextabhängige Modulation des Belohnungssignals in N. accumbens und VTA Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci

16 Zielorientiertes Verhalten durch präfrontale Modulation des Belohnungssignals Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci

17 Belohnungssignale bei unipolarer Depression und bei bipolarer affektiver Störung Kontrollen Unipolare Depression Bipolare Störung

18 Defizitäre Suppression von Belohnungssignalen bei Depression und bei bipolarer affektiver Störung Kontrollen Unipolare Depression Bipolare Störung

19 Defizitäre Suppression von Belohnungssignalen bei Depression und bei bipolarer affektiver Störung Unipolare < Kontrollen Bipolare < Kontrollen Unipolare < Bipolare

20 Gestörte funktionelle Interaktion zwischen Nucleus accumbens und avpfc bei affektiven Störungen Kontrollen Unipolare Depression (niederschwellig niederschwellig) Bipolare Störung (niederschwellig niederschwellig)

21 Gestörte funktionelle Interaktion zwischen Nucleus accumbens und avpfc bei affektiven Störungen Unipolare < Kontrollen Bipolare < Kontrollen

22 Zusammenfassung der neuropathophysiologischen Veränderungen bei Patienten mit bipolarer Störung Figure 2. Disturbed reward responsiveness (A-C), modulation and connectivity (D-E) of the ventral striatum/nucleus accumbens (Nacc) in bipolar disorder. A B C D E avpfc Nacc A-C. Bottom-up activation of the Nacc during presentation of conditioned reward stimuli in bipolar patients (A) and matched healthy controls (B). Significantly reduced reward signals in the Nacc of bipolar patients (C). D-E: Reduced functional coupling between anteroventral prefrontal cortex (avpfc) and Nacc in bipolar patients compared to healthy controls (D; p<0.05, FDR-corrected for multiple comparisons across the entire brain), and decreased topdown regulation of reward signals in the Nacc of bipolar patients (E; p<0.05, FWE-corrected for small volume 6mm box at , a-priori coordinates from Diekhof&Gruber, 2010). For more details see Tables 2 and 3. Trost et al. (submitted)

23 Intermediäre Phänotypen als Schlüssel zu pathogenetisch wirksamen Faktoren Klinische Phänotypen Endophänotypen Genotypen Hasler et al. (2006) Biol Psychiatry

24 Untersuchung des Einflusses genetischer Faktoren auf neurofunktionelle Mechanismen Meyer-Lindenberg & Weinberger (2006) Nat Rev Neurosci

25 Kandidatengeneder der bipolaren Störung und potentielle Neuroimaging-Endophänotypen Bipolare Patienten Kontrollen Blutsverwandte bipolarer Patienten NCAN rs : Einfluss auf die Amygdala-Aktivität Aktivität MAD1L1 rs : Reduzierte Effekte in Minor-Allel Allel-Trägern

26 Take-home messages Patienten mit affektiven Störungen (Bipolare Störung, auch unipolare Depression) zeigen Veränderungen in verschiedenen motivationalen Mechanismen Gering reduziertes Belohnungssignal im N. accumbens Reduzierte Suppression des Belohnungssignals im N. accumbens (bei Unterdrückung von Handlungsimpulsen), stärker bei unipolarer Depression Reduzierte funktionelle Kopplung zwischen N. accumbens und avpfc Teil der Veränderungen auch bei gesunden erstgradigen Verwandten bipolarer Patienten Einfluss von Suszeptibilitätsgenen

27 Danksagung Yves von Cramon Arno Villringer Stefan Koelsch MPI für Psychiatrie Elisabeth Binder Bertram Müller-Myhsok Myhsok Philipp Sämann Florian Holsboer ECNP NEUROIMAGING NETWORK Networks Initiative Sophia Frangou (IOP, London) Stephen Lawrie(Edinburgh) Jean-Luc Martinot (INSERM, Paris) P Boyer & P Fossati(Paris) Paolo Brambilla(Udine, Italien) Jarmo Hietala(Turku, Finnland) Eva Meisenzahl (München) Zentrum für TranslationaleForschung in Systemischen Neurowissenschaften Peter Falkai Peter Dechent Maria Keil AG Physiologie neurofunktioneller Systeme Esther Diekhof Tobias Melcher Bernd Krämer AG Translationales Neuroimaging Sarah Trost Henning Vieker Holger Mohr David Zilles Kerstin Zvonik Juliana Usher Thomas Goschke(TU Dresden) Pat Goldman-Rakic (Yale) Andreas Kleinschmidt Ferdinand Binkofski Lutz Jänke Jon Shah Helmuth Steinmetz Notger Müller ZI Mannheim Marcella Rietschel Heike Tost Funding Fritz Thyssen Stiftung VW Stiftung

28 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!