Nierentoxikologie. Anatomie und Physiologie der Niere Blutversorgung der Niere: 1,2 l/min, 1700 l/tag

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1 Nierentoxikologie Anatomie und Physiologie der Niere Blutversorgung der Niere: 1,2 l/min, 1700 l/tag Nephrone (ca. 1 Million/Niere) Nierenkörperchen (Glomeruli) Glomeruläre Filtration MG < 5000: uneingeschränkt, < 50000: eingeschränkt, > 50000: nicht! keine Proteine, keine Zellen Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ( Clearance) 120 ml/min = 180 l Primärharn/Tag Regulation der GFR durch: RAAS, ANP, Dopamin, Prostacyclin Tubulusapparat tubuläre Rückresorption: Ca. 99% (Endharn-Menge 0,5 3 l / Tag) Proximaler Tubulus (60%) Henle sche Schleife (15%) Distaler Tubulus (5-10%) Sammelrohr (5-10%)

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8 Nierenfunktion Kreatininclearence Kreatinin ist ein Abfallprodukt des Muskelstoffwechsel, welches über die Niere in charakteristischer Weise ausgeschieden wird. Veränderungen in der Kreatininclearence bzw. daraus folgend dem Kreatininplasmagehaltes lassen Rückschlüsse auf die Nierenfunktion zu. Bei Männer beträgt der Normwert 0,5-1,2 mg/dl, bei Frauen 0,5-1,0 mg/dl Bei akuten Nierenversagen steigt das Kreatinin meist etwa 1-2 mg/dl pro Tag an. Stadium volle Kompensation kompensierte Retention Dekompensation Urämie (= terminale Niereninsuffizienz, Harnvergiftung) GFR* (ml/min) > <15 Kreatinin (mg/dl) normal erhöht; bis 2 bis 10 über 10 Beschwerden / Symptome keine Appetitmangel, Müdigkeit, Leistungsmangel, Bluthochdruck körperliche Schwäche, Gewichtsverlust, Juckreiz Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Ödeme (Wassersucht), Lungenödem, Herzbeutelentzündung, Gehirnschäden bis zum Koma *Glomeruläre Filtrationsrate: wieviel Flüssigkeit die Nieren pro Minute durch ihre Filter (die Glomeruli) abfiltern. Kann durch Messung der sog. Kreatinin-Clearance geschätzt werden.

9 Laut EDTA (European Dialysis and Transplantation Association) sind 20% aller Fälle akuten Nierenversagens auf nephrotoxische Substanzen zurückzuführen Der Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem toxischem Agens und der Schädigung ist nur bei akuter Nephrotoxizität eindeutig nachweisbar. Bei chronischen oder terminalen Erkrankungen ist dieser Zusammenhang nur schwer darstellbar.

10 Die Niere ist prädestiniert für toxische Schädigungen Die Niere ist eines der empfindlichsten Organe des menschlichen Körpers. Eine Reihe pathophysiologischer Faktoren prädisponiert sie für toxische Schädigungen: - 20 Prozent des Herzzeitvolumens fließen durch die Niere und belasten sie so mit einer großen Menge zirkulierender Gifte, - die tubulären Transportprozesse führen zu einer lokalen Anreicherung von Schadstoffen in den Nierentubuli, - durch die Harnkonzentrierung kommt es zu hohen Schadstoffspiegeln, besonders im Interstitium von Nierenpapillen und Medulla. -wegen der Aktivität verschiedener Enzyme des Fremdstoffmetabolismus können Substanzen in der Niere metabolisch aktiviert werden (Giftung) Zu unterscheiden sind die akuten Schäden von den chronischen Erkrankungen. Dabei gibt es kein einheitliches klinisches Bild der "toxischen Nephropathie" Nephrotoxine können alle anatomischen und histologischen Strukturen der Niere und der Harnwege schädigen.

11 Akute Schädigung Die klinischen Symptome akuter Erkrankungen, wie eine tubuläre Proteinurie durch eine verminderte Rückresorption niedermolekularer Serumeiweiße und eine erhöhte Ausscheidung von Glukose, Enzymen und Erythrozyten sind zumeist reversibel. Unklar bleibt, wieweit die funktionelle Reserve der Niere dadurch vermindert und die Schwelle für weitere Schädigungen herabgesetzt wird.

12 Schädigung der Niere durch Gifte, Medikamente, Myoglobin, Hämoglobin Sehr viele Gifte aber auch viele Medikamente können die Niere schädigen. Das massive Freiwerden von Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) aus roten Blutkörperchen (Hämolyse) kann die Niere ebenfalls schädigen. Ebenso das massive Freiwerden von Myoglobin (Muskeleiweiß) bei ausgedehntem Muskelzerfall. Im letzteren Fall steigt das Kreatinin manchmal besonders rasch (mehr als 2 mg/dl im Tag).

13 Chronische Schädigung Ein typisches chronisches Krankheitsbild ist die tubulo-interstitielle Nephritis, eine entzündlich-infiltrative Veränderung des Nierengewebes. Diese Form der Nephropathie wird nach Schwermetallbelastung (Blei, Kadmium), aber auch nach chronischer Belastung gegenüber Lösungsmitteln beobachtet. Zu Beginn fällt eine Beeinträchtigung der Harnkonzentrierungsleistung sowie eine leichte Hämaturie und Leukozyturie auf. Nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf, kommt es zu einer massiven tubulären und glomerulären Proteinurie durch die erhöhte Durchlässigkeit der Filtrationsbarriere für hochmolekulare Serumeiweiße. Ein renaler Hochdruck und ein dialysepflichtiges allgemeines Nierenversagen kommen hinzu. Chronische glomeruläre Schädigungen spielen nur eine untergeordnete Rolle und können unter anderem durch Quecksilber verursacht werden. Darüber hinaus haben verschiedene Studien eine Risikoerhöhung für Nierentumoren bei Exposition gegenüber verschiedenen Kohlenwasserstoffen und Schwermetallen wie Arsen am Arbeitsplatz ergeben.

14 Nierenschädigende Substanzen Aussagen zur Nephrotoxizität einzelner Substanzen, vor allem zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen, beruhen häufig auf tierexperimentellen Befunden. Die meisten Befunde zur Wirkung nephrotoxischer Stoffe beim Menschen stammen aus der Arbeitsmedizin. Hier können Dauer und Intensität von Belastungen und damit auch Gefährdungspotentiale meist exakter definiert werden als in der Umweltmedizin. Bei den Schwermetallen stehen internationale Empfehlungen der WHO regionalen und nationalen Richtwerten oder Grenzwerten gegenüber, die in der Regel voneinander abweichen. Die Gesetzgebung richtet sich unter anderem auf die Emission, die Klärschlammausbringung, den Schwermetallgehalt im Boden, in der Luft, am Arbeitsplatz, im Trinkwasser, in Futter- und Lebensmitteln und auf maximal tolerierbare Konzentrationen in Körperflüssigkeiten. Nephrotoxikologisch bedeutsame Schwermetalle sind vor allem Blei, Kadmium, Arsen und Quecksilber.

15 Blei Blei gilt als eines der ersten Umweltgifte der Zivilisation. Akute Bleivergiftungen mit anorganischen Bleiverbindungen sind selten und kommen nur in der Arbeitsmedizin vor. Umweltmedizinisch von Bedeutung sind Bleivergiftungen, die unterhalb von Blutbleiwerten von µg/ml auftreten. In Belastungsgebieten in der Nähe von stark befahrenen Straßen oder Verhüttungsbetrieben können hohe Bleigehalte in Pflanzen mit großen Blattoberflächen vorliegen. Die Bedeutung des KFZ-Verkehrs als Bleiemittent ist aber seit Einführung des bleifreien Benzins und der Katalysatortechnik rückläufig. Der Mensch nimmt rund 80 Prozent des Bleis mit Lebensmitteln zu sich. Besonders belastet sind Leber und Nieren von Schlachttieren und Trockensuppen durch Anreicherungseffekte. Konserven in Dosen mit Lötnähten können sekundär mit Blei kontaminiert werden. Schätzungsweise jeder zehnte Haushalt im Bundesgebiet hat noch Wasserleitungsrohre aus Blei. Während das öffentliche Trinkwasser bleiarm ist, können durch solche Zuleitungen Spitzenwerte von über 200 µg/l erreicht werden.

16 Blei Blei kann sowohl nach akuter als auch nach chronischer Belastung nephrotoxisch wirken. Nach akuter Bleibelastung werden an der Niere überwiegend reversible tubuläre und tubulo-interstitielle Veränderungen beschrieben. Die Symptome der Blei-Nephropathie sind variabel und häufig wenig spezifisch. Die akute Bleivergiftung und damit auch die Auswirkungen auf die Niere lassen sich durch Therapie mit Chelatbildnern sehr effektiv behandeln. Eine chronische Bleibelastung verursacht eine tubulo-interstitielle Nephropathie und kann in schweren Fällen zum Nierenversagen führen.

17 Kadmium Die Kadmium-Belastung des Menschen ist vor allem vom Rauchen abhängig. Starke Raucher nehmen die doppelte Kadmiummenge auf als Nichtraucher in unbelasteten Regionen. Für Nichtraucher sind Lebensmittel die Hauptbelastungsquelle, wobei Meeresfrüchte am stärksten belastet sind. Obwohl der Gesetzgeber den Höchstgehalt für Fische mit 1 mg/kg Eßbares ungefähr 20fach höher als in anderen Nahrungsmitteln angesetzt hat, wird dieser Wert in Raubfischen aus deutschen Flüssen teilweise überschritten. Durch den Einsatz belasteter Phosphatdünger und belasteter Klärschlämme wird sich nach Berechnungen der WHO von 1992 der Kadmiumgehalt von Pflanzen in den nächsten 100 Jahren in etwa verdoppeln. Nephrotoxische Effekte von Kadmium wurden bereits 1946 bei Arbeitern einer Batteriefabrik in Schweden beschrieben. Kadmium lagert sich in der Nierenrinde ab und führt zu tubulären Funktionsstörungen. Es hat eine biologische Halbwertszeit von Jahren, eine kumulative Belastung kann die Folge sein.

18 Kadmium Die kritische Nierenrindenkonzentration von Kadmium liegt bei 200 mg/kg Naßgewicht und wird von etwa einem Prozent der Raucher in der Altersgruppe vom 50. bis 60. Lebensjahr erreicht. Kadmiuminduzierte Nierenschäden zeigen sich durch das klassische Beispiel einer chronischen, toxischen tubulo-interstitiellen Nephropathie. Im Gegensatz zu anderen Schwermetallen werden durch Kadmium kaum akute Nierenschäden beobachtet. Die Prognose von Nierenschädigungen durch Kadmium ist relativ gut. Bei pensionierten Arbeitern, die am Arbeitsplatz mit Kadmium belastet waren, wurde nach Beendigung der Belastung zwar weiterhin eine erhöhte Eiweißausscheidung beobachtet, das Fortschreiten der Nierenschädigung war jedoch sehr verlangsamt.

19 Arsen Arsen wird vor allem beim Schmelzen von Metallen und bei der Verbrennung fossiler Energieträger frei. In der Industrie wird Arsen bei der Produktion von Blei- und Kupferlegierungen, in der Glas- und Keramikindustrie und bei der Herstellung von Mikrochips verbraucht. Noch heute werden Arsenverbindungen als Holzschutzmittel und zur Behandlung von Wolle und Baumwolle eingesetzt. Die Arsenbelastung des Menschen ist vor allem vom Fischkonsum abhängig. Insbesondere Krustentiere und Fischarten, die ihre Nahrung vom Meeresgrund aufnehmen, enthalten hohe Arsenkonzentrationen. Die Toxizität des Arsens ist abhängig von der Verbindung, in der es vorkommt. Arsenwasserstoff ist stark nephrotoxisch und verursacht ein akutes Nierenversagen. Chronische Belastungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Nierenkarzinomen. Zu chronischer Exposition kommt es beispielsweise in Taiwan, vor allem in ländlichen, küstennahen Regionen. Hier wird Wasser aus tiefen Brunnen bezogen, in denen bedingt durch geologische Formationen hohe Arsenkonzentrationen im Grundwasser auftreten. In der Bevölkerung dort wurden deutlich erhöhte Sterblichkeitsraten als Folge von Tumoren der Niere und der Blase beobachtet. Die mittlere Arsenkonzentration im Grundwasser lag in dieser Studie mit 0,78 ppm jedoch 20fach höher als der Grenzwert für Trinkwasser in Deutschland

20 Quecksilber Quecksilber wird in der elektrotechnischen Industrie zur Herstellung von Batterien und Tageslichtlampen verbraucht. Quecksilber findet auch in der Farbenindustrie und bei der Herstellung von Meß- und Kontrollinstrumenten Anwendung. In der Medizin hat Zahnamalgam die größte Bedeutung (siehe auch ZfU 15, Kieler Amalgamgutachten). Darüber hinaus kommt Quecksilber in verschiedenen Arzneimitteln wie Wunddesinfiziens und Dermatika vor. Quecksilber verursacht je nach chemischer Form (anorganisch oder organisch) unterschiedliche Schäden der Niere. Bei der akuten Vergiftung mit anorganischen Quecksilber-Verbindungen kommt es zu Tubulusnekrosen und in Folge häufig zu einem akuten Nierenversagen. Untersuchungen zur chronischen Belastung weisen auf eine erhöhte tubuläre und glomeruläre Proteinurie hin. Bei längeren Belastungen mit anorganischen Quecksilber-Verbindungen kann sich ein nephrotisches Syndrom in Form einer Glomerulonephritis entwickeln, die allerdings ebenso wie die Proteinurie reversibel ist. Nierenschädigungen durch organische Quecksilber-Verbindungen werden im Normalfall erst nach Erkennbarwerden der Quecksilber-Neuropathie beobachtet.

21 Quecksilber Konkrete Befunde zur Nephrotoxizität von organischen Quecksilber-Verbindungen liegen aus zwei Regionen vor. So wurden in Argentinien bei Säuglingen, welche chronisch mit Phenylquecksilber als Fungizid in Windeln belastet wurden, Nierenschäden nachgewiesen. In Japan kam es im Zusammenhang mit chronischen Belastungen durch den Verzehr von kontaminierten Meeresfrüchten zum Auftreten der sogenannten Minamata-Krankheit. Als Symptome wurden neben der degenerativen Nervenerkrankung auch tubuläre Schäden an der Niere beschrieben. Weitere nierenschädigende Metalle sind: Nickel, Chrom, Uran und Gold

22 Organische Verbindungen Toluol kommt als Lösungsmittel in Farben, Lacken, Klebstoffen, Gummi und Kunststoffen vor. Toluol kann durch die Haut und über die Atemwege aufgenommen werden. Bei akuter Intoxikation besteht eine Gefahr für Leber und Niere. Nierenschäden äußern sich als proximale und distale tubuläre Defekte und Hämoglobinurie. Ein akutes Nierenversagen tritt nur selten bei sehr starker Vergiftung auf. Tetrachlorkohlenstoff ist ein weitverbreitetes Lösungsmittel. Ursprünglich war es auch in Haushaltsreinigern zu finden und findet noch immer Verwendung in Insektiziden. Die Aufnahme erfolgt über die Haut und den Magen-Darm-Trakt. 50 Prozent des aufgenommenen Tetrachlorkohlenstoffs wird abgeatmet, der Rest akkumuliert unter anderem in der Leber und in der Niere. Es kann zu tubulären Störungen mit Versagen der Urinausscheidung kommen. Besonders hohe Luftwerte von Perchlorethylen werden in der Nähe von chemischen Reinigungen gemessen. In einer EG-Studie wurde bei chronisch Perchlorethylen-belasteten Arbeitern eine leicht erhöhte Proteinurie gefunden, was für ein nephrotoxisches Potential dieser Substanz am Arbeitsplatz sprechen könnte. Darüber hinaus wurde in anderen Studien bei Beschäftigten chemischer Reinigungen ein erhöhtes Risiko für Tumoren der Niere festgestellt.

23 Organische Verbindungen Ethylenglykol findet in einer Vielzahl von Stoffen im Haushalt (Farben, Kosmetika, Schmiermittel, Schuhcremes) und im Auto (Frostschutzmittel) Verwendung und wurde gesetzwidrig auch Wein zugesetzt. Ethylenglykol ist selbst ungiftig, die Toxizität ist durch seine Abbauprodukte verursacht. Toxikologisch ist es eher unter Aspekten akuter Vergiftungen als unter Aspekten chronischer Belastungen bedeutsam. Renale Komplikationen treten nach Stunden auf. Eine Ethylenglykol-Vergiftung ist durch ein akutes Nierenversagen mit massiven Nekrosen der proximalen Tubuli, tubuläre Proteinurie und eine schwere metabolische Azidose gekennzeichnet. Als Therapie wird Peritoneal- oder Hämodialyse empfohlen. Die Gabe von Ethanol hemmt die Entstehung toxischer Metabolite durch seine größere Affinität zur Alkoholdehydrogenase. Weiter nierentoxische Organische Verbindungen sind: Chloroform, Tri- und Tetrachlorethen, Benzin, D-Limonen (Terpen)

24 Pestizide Als Insektizide werden chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe (DDT und Lindan) sowie Alkylphosphate (Parathion, E605) eingesetzt. Akute Belastungen äußern sich mit neuronaler Symptomatik, während die Niere als Zielorgan eine untergeordnete Rolle spielt. Als Herbizide finden Pyridiniumverbindungen wie Paraquat und Diaquat Verwendung. Beide Verbindungen sind stark nephrotoxisch und führen bei starken akuten Vergiftungen zum akuten Nierenversagen. Glomeruläre Zeichen leichterer Vergiftungen können eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate, Proteinurie und Hämaturie sein.

25 Mykotoxine Die sogenannte Balkannephropathie tritt in einigen Regionen Bulgariens, Rumäniens und des ehemaligen Jugoslawiens verstärkt auf und weist viele Ähnlichkeiten mit der chronischen Blei- und Kadmium-Nephropathie auf. Obwohl die Balkannephropathie als multifaktorielles Geschehen (Belastung des Grundwassers und des Bodens, Schwermetalle, genetische Prädisposition) eingestuft wird, diskutiert man besonders die Rolle von nephrotoxischen Mykotoxinen. Mykotoxine wie Ochratoxin A und Citrinin werden von verschiedenen Penicillium- und Aspergillusarten gebildet und kommen in Nahrungsmitteln vor, die mit entsprechenden Sporen verunreinigt sind. Die chronische Aufnahme dieser Mykotoxine führt zu einer tubulo-interstitiellen Nephritis. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß das relative Risiko, Tumore der ableitenden Harnwege zu entwickeln, bei Patienten mit Balkannephropathie aus einer endemischen Region 90fach gegenüber Patienten aus einer nichtendemischen Region erhöht war. Eine Belastung mit giftigen Stoffen von Schimmelpilzen kann auch in Mitteleuropa nicht ausgeschlossen werden.

26 Pflanzengifte Spezifisch Nierentoxische Pflanzengifte sind selten. Hierzu gehört die Djenkolsäure, einer schwefelhaltigen Aminosäure aus Pithecolobium lobatum. Diese dem Cystein verwandte Aminosäure ist schlecht wasserlöslich und fällt bei der Harnkonzentrierung im Tubulus aus. Je nach aufgenommenerb Menge kann es von einer leichten Niereninsuffizienz bis hin zur kompletten Anurie kommen. Ein weiterer Stoff ist die Oxalsäure, welche in verschiedenen Gemüsesorten (Rhababer, Spinat, Rote Beete, Sellerie und Sauerampher) vorkommt. Sie bildet mit Calcium-Ionen schwer lösliche Salze welche im Nierentubulus ausfallen können.