Endotoxinämie. LPS im Serum als Marker für Silent Inflammation. Fachinformation 0086

Transkript

1 Endotoxinämie im Serum als Marker für Silent Inflammation

2 2 Endotoxinämie im Serum als Marker für Silent Inflammation Der verstärkte Übertritt von Bakterien oder bakteriellen Produkten in den Blutkreislauf wird als bakterielle Translokation bezeichnet und ist durch das Vorliegen erhöhter Endotoxin-Konzentrationen im Blut (Endotoxinämie) gekennzeichnet. Eine dauerhafte Belastung mit Endotoxinen, die aus dem Darm oder aus dentalen Plaques stammen, kann niedriggradige, aber chronische Entzündungsprozesse im Organismus entfachen (Silent Inflammation). In der Folge können diese zu schweren metabolischen Erkrankungen wie Adipositas oder Diabetes mellitus, aber auch zu gravierenden kardiovaskulären Erkrankungen (Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall) führen. Endotoxin () Endotoxin, das aufgrund seiner molekularen Struktur synonym auch als Lipopolysaccharid () bezeichnet wird, ist ein hitzestabiler Bestandteil der äußeren Zellwand Gramnegativer Bakterien, der nach dem Absterben der Bakterienzellen freigesetzt wird. Endotoxin setzt sich aus dem für die Immunreaktivität verantwortlichen molekularen Kerngerüst, dem relativ einheitlichen lipophilen Lipid A, und den speziesspezifisch unterschiedlichen hydrophilen Polysaccharid-Seitenketten zusammen. wirkt als potenter Aktivator von Zellen des angeborenen Immunsystems und ruft aufgrund der dadurch ausgelösten Freisetzung von proinflammatorischen Botenstoffen Entzündungsreaktionen hervor. Diese können in schweren metabolischen oder kardiovaskulären Erkrankungen resultieren. Abb. 2: Molekülstruktur von Endotoxin () Abb. 1: Endotoxin () ist ein integraler Bestandteil der Zellwand Gram-negativer Bakterien.

3 3 Aktivierung von Immunzellen durch Endotoxin Mononukleäre Phagozyten des Immunsystems (Monozyten, Makrophagen) werden durch freies oder mit bindenden Proteinen (LBP) komplexiertes Endotoxin aktiviert. Die Stimulation durch das an den Endotoxin-Rezeptor gebundene initiiert eine intrazelluläre Signalkette, die die Aktivierung und Translokation des Transkriptionsfaktors NF-κB in den Zellkern zur Folge hat, wo dieser nach Bindung an regulatorische DNA-Regionen für die Genexpression von verschiedenen Entzündungsmediatoren verantwortlich ist. So produzieren die aktivierten mononukleären Zellen z.b. große Mengen proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6), die lokale oder systemische Entzündungsreaktionen auslösen können. Eine weitere Konsequenz der NF-κB-vermittelten Genaktivierung ist die Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (inos). Dieses Enzym katalysiert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) aus der Aminosäure Arginin und leitet dadurch die Bildung von reaktiven Stickstoffradikalen ein, die bei einer Überproduktion den Auslöser für Nitrostress und Mitochondriopathien darstellen. TLR4 MD-2 TLR4 CD14 LBP MD-2 Signaltransduktion CD14 Monozyt Zellkern NF-κB Genexpression Inflammation: Freisetzung von TNF-α, IL-1β, IL-6 Abb. 3: Aktivierung von Immunzellen durch Endotoxin () Info Endotoxin-Moleküle binden zunächst an das oberflächenständige Protein CD14, welches dann mit dem eigentlich funktionellen Molekülkomplex zur Erkennung des bakteriellen in der Zellmembran aggregiert. Dieser Komplex besteht aus dem das aktivierende Signal vermittelnden Toll-Like-Rezeptor 4 (TLR4) sowie dem extrazellulär an TLR4 gebundenen, globulären Adapterprotein MD-2.

4 4 Endotoxin aus dem Darm Der Gastrointestinaltrakt beherbergt natürlicherweise eine permanente Flora von Mikroorganismen, die sich sowohl aus Gram-positiven als auch aus Gram-negativen Bakterien zusammensetzt und ein stabiles Ökosystem bildet. Trotz der hohen Bakterienbesiedlung im Darmlumen muss der Organismus gewährleisten, dass die Sterilität angrenzender funktionaler Kompartimente und Organe erhalten bleibt und somit die Translokation potenziell pathogener Keime verhindert wird. Unter physiologischen Bedingungen stellen der Mukus, die epitheliale Mukosa und die Lamina propria der intakten Darmwand eine effektive Barriere gegen den Übertritt von Bakterien oder deren Bestandteilen dar, so dass von Gram-negativen Bakterien stammendes Endotoxin nur in geringen Mengen in das Blut gelangt. Die Veränderung der Balance der natürlichen Darmflora zu Gunsten Gram-negativer Bakterien oder eine Störung der Barrierefunktion der intestinalen Mukosa, die zu einer gesteigerten Darmpermeabiltät führt, kann jedoch eine Zunahme der Translokation von Endotoxin in die Zirkulation und damit eine erhöhte Verfügbarkeit von immunologisch aktivem im Organismus zur Folge haben. Endotoxin aus der Mundhöhle Neben dem Darm stellt die Mundhöhle ein weiteres Reservoir für die Ansiedlung von Bakterien dar. Bei gesunden parodontalen Verhältnissen besteht die physiologische Mundflora vornehmlich aus Gram-positiven Keimen; bei einer Zahnfleischentzündung hingegen nimmt vor allem in den dentalen Plaques der Anteil der Gram-negativen Bakterien stark zu. Patienten, die an einer Parodontitis leiden, haben demnach ein erhöhtes Risiko für eine Translokation von Endotoxin über die Mundschleimhaut ins Blut. Die pathologische Bedeutung der systemischen Belastung des Organismus mit parodontalen Keimen aus der Mundhöhle für die Entstehung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wird deutlich am Beispiel der Assoziation von Parodontitis mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. Detoxifizierung von Endotoxin im Organismus Freies Endotoxin im Blut wird von Lipoproteinen komplexiert, wodurch die biologische Aktivität des Endotoxins neutralisiert wird. Das zentrale Organ für die Eliminierung von Endotoxinen aus dem Blut ist die Leber. Dort wird das von den Kupffer-Zellen sessilen Makrophagen des Lebergewebes aufgenommen und metabolisiert, dann an die Hepatozyten abgegeben und über Galle und Darm ausgeschieden. Die aus der natürlichen Bakterienflora des Darms oder der Mundhöhle stammenden und in die Blutzirkulation übertretenden geringen -Mengen haben somit in der Regel keinen bedeutsamen Einfluss auf die Konstitution des Gesamtorganismus.

5 5 Induktion von Silent Inflammation durch Endotoxinämie Eine Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut hat weitreichende pathologische Konsequenzen. Sehr hohe systemische -Konzentrationen wie im Fall einer Sepsis (akute Endotoxinämie) führen zu Fieberreaktionen, Blutdruckabfall, Blutgerinnungs- und Komplementaktivierung bis hin zu lebensbedrohenden Schockzuständen. Aber auch eine anhaltende geringfügige Erhöhung des Endotoxin-Gehaltes im Blut, welche über die Detoxifizierungskapazität der Leber hinausgeht, resultiert im Organismus in einer zwar niedriggradigen, aber fortwährenden Entzündungsreaktion, die als Silent Inflammation bezeichnet wird und die Wegbereiter für chronisch-entzündliche Krankheitsverläufe sein kann. Info Studien belegen eine Assoziation der Endotoxinämie mit folgenden chronisch-entzündlichen Erkrankungen: Metabolisches Syndrom Adipositas Typ 2-Diabetes Atherosklerose Steatohepatitis chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Parodontitis ist beispielsweise in der Lage, die Adipozyten des Fettgewebes zu aktivieren. Diese setzen Botenstoffe (Adipokine) frei, welche die Infiltration des Fettgewebes mit proinflammatorischen Immunzellen induzieren. Gleichzeitig wird die Produktion des entzündungshemmenden Hormons Adiponektin durch die Fettzellen blockiert. Bei fortwährender Stimulation der Adipozyten und der eingewanderten Makrophagen durch bewirken die gebildeten Entzündungsmediatoren, dass die Insulinrezeptoren der Fettzellen allmählich ihre Fähigkeit verlieren, auf Insulin zu reagieren, die Adipozyten werden insulinresistent und es entwickelt sich ein Typ 2-Diabetes. Zellen des Fettgewebes, die mit stimuliert werden, exprimieren zudem verstärkt das Enzym 11β-Hydroxy- Steroiddehydrogenase-1 (11β-HSD-1), welches als Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus bei der Regulation der Zelldifferenzierung und -reifung der Adipozyten eine zentrale Rolle spielt. Adipöse Patienten weisen eine deutlich gesteigerte Aktivität der 11β-HSD-1 auf, die zu einer vermehrten Fetteinlagerung im Bauchraum mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderungen des Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu Diabetes und Bluthochdruck führen kann. Mit dem Laborprofil Viscerale Adipositas lässt sich die Aktivität der 11ß-HSD-1 messen. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation FIN β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase Typ 1. Neben der Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine stellt die im Rahmen der Silent Inflammation durch den aktivierten Transkriptionsfaktor NF-κB induzierte Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen eine weitere schwerwiegende Konsequenz der TLR4-vermittelten Stimulation von Immunzellen durch Endotoxin dar. Der daraus resultierende oxidative und/oder nitrosative Stress hat häufig eine Dysfunktion der Mitochondrien und damit assoziiert eine Störung des Energiestoffwechsels zur Folge, die sich symptomatisch in Form von Erschöpfung, Leistungsabfall, Depressionen, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Infektanfälligkeit und Kreislaufstörungen äußern kann. Weiterführende Informationen zu oxidativem Stress, Nitrostress sowie zur Diagnose einer Mitochondriopathie finden Sie in den Fachinformationen FIN0045 Nitrostress und FIN0048 Intrazelluläres ATP.

6 6 Ursachen einer Endotoxinämie Die möglichen Ursachen einer Endotoxinämie sind vielfältig. Nach einer fettreichen Mahlzeit kann es transient zu einer Erhöhung des Endotoxin-Gehaltes im Blut kommen, weil an die bei der Verdauung der Lipide entstehenden Chylomikronen adsorbiert und somit über die Enterozyten aufgenommen und ins Blut transportiert wird (siehe Abb. 4: Möglichkeit 1 ). Eine fortwährende Erhöhung der -Konzentration im Blut ist allerdings in der Regel als Hinweis auf eine Dysfunktion im Organismus anzusehen und erfordert eine weiterführende Diagnostik zur Aufklärung der der Endotoxinämie zu Grunde liegenden Pathomechanismen: erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund fortgesetzter intestinaler Aufnahme fettreicher Nahrung (siehe Abb. 4: Möglichkeit 1 ). Diagnostik: Anfertigung eines Ernährungsprotokolles erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund einer Störung der Integrität der intestinalen Mukosabarriere, die eine gesteigerte Darmpermeabiltät bedingt (Leaky-Gut-Syndrom) (siehe Abb. 4: Möglichkeit 2 ). Diagnostik: Nachweis einer gestörten intestinalen Permeabilität: Zonulin-Bestimmung, Malabsorption (α-1-antitrypsin, Calprotectin) (siehe Fachinformation FIN0090 Leaky-Gut-Syndrom ) CM Zirkulation CM TJ Darmepithel Golgi Abb. 4: Translokation von aus dem Darm (modifiziert nach Caesar et al., 2010) 1 2 Darmlumen TJ = Tight Junction CM = Chylomikronen

7 7 erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund einer gestörten Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Diagnostik: Nachweis einer gestörten Mikroökologie (siehe auch Fachinformation FIN0039 Florastatus ) erhöhte bakterielle Translokation aus der Mundschleimhaut (Parodontitis) zahnmedizinische Diagnostik: Nachweis von bakteriellen Biofilmen und genetischer Prädisposition (siehe auch Fachinformation FIN0058 Parodontitis ) Übertritt Gram-negativer Bakterien aus einem Infektionsherd in den Blutstrom (Sepsis) Diagnostik: Nachweis eines unentdeckten Herdgeschehens, z. B. Zahn-Kiefer, Nasennebenhöhlen etc. reduzierte Entgiftungskapazität des Organismus durch Leberschädigung (Hepatitis) Diagnostik: Nachweis einer Leberfunktionsstörung (siehe auch Fachinformation FIN0034 Erhöhte Leberwerte - was tun? ) Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm Fettreiche Ernährung (Aufnahme des mit Chylomikronen) Leaky-Gut-Syndrom (gesteigerte Darmpermeabilität) Gestörte Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Erhöhte bakterielle Translokation aus der Mundschleimhaut (Parodontitis) Reduzierte Entgiftungskapazität der Leber (Hepatitis) Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut (Endotoxinämie) Silent Inflammation Metabolisches Syndrom Adipositas Typ 2-Diabetes Atherosklerose Steatohepatitis Abb. 5: Gründe und Auswirkungen der Endotoxinämie

8 8 Laboranalytik Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL-Assay Für die Bestimmung von bakteriellem Endotoxin im Serum wird der chromogene Limulus-Amöbozyten-Lysat-(LAL-)- Assay verwendet. Dieses standardisierte Testverfahren beruht auf der Beobachtung, dass eine Infektion des Pfeilschwanzkrebses (Limulus polyphemus) mit Gram-negativen Bakterien eine Gerinnung des Blutes verursacht. Die Koagulation wird durch eine Reaktion des bakteriellen Endotoxins mit einem Gel bildenden Protein in den als Amöbozyten bezeichneten Immunzellen aus der Hämolymphe des Tieres hervorgerufen. Abb. 6: Limulus polyphemus Im LAL-Assay wird die initiale Reaktion der Gerinnungskaskade genutzt, indem die aus den Blutzellen des Pfeilschwanzkrebses als Lysat gewonnene inaktive Vorstufe des Gel bildenden Proteins nach Kontakt mit Endotoxin in die enzymatisch aktive Form überführt wird. Das aktive Enzym kann dann das im Assay zugegebene chromogene Substrat katalytisch umsetzen. Die aus dieser Reaktion resultierende Färbung kann im Anschluss im Photometer gemessen werden, wobei das Ausmaß der Farbstoffbildung direkt proportional zur Endotoxin-Konzentration ist. Info Die Bestimmung des -Gehaltes im Serum ist wertvoll als prädiktiver Parameter zur Beurteilung des Entzündungsstatus eines Patienten im Sinne einer Silent Inflammation sowie zur Abschätzung des Risikos für die Entwicklung einer chronisch-entzündlichen Erkrankung aufgrund einer Belastung durch bakterielle Translokation. scd14 als Marker für bakterielle Translokation Das für die initiale Bindung des Endotoxins zuständige Molekül CD14 ist ein für Monozyten und Makrophagen charakteristisches Oberflächenprotein, das in der Zellmem bran verankert ist (mcd14). Aufgrund seiner hohen Affinität zum besteht die Aufgabe des mcd14-moleküls darin, das Endotoxin-Molekül aus den im Serum vorhandenen -LBP-Komplexen zu übernehmen und zum eigentlichen Rezeptor TLR4 zu transportieren, damit von diesem das aktivierende Signal ausgehen kann. Info Die Freisetzung von solublem CD14 (scd14) ist mit Endotoxinämie assoziiert. Im Blut existiert in freier Form eine weitere Variante des CD14-Moleküls, das als lösliches oder solubles CD14 (scd14) bezeichnet wird. Es wird nach Aktivierung der Monozyten/Makrophagen von diesen als sekretorisches Produkt gebildet und in die Zirkulation abgegeben oder infolge einer Abspaltung des mcd14 freigesetzt. Im Wesentlichen erfüllt das scd14 zwei Aufgaben: 1. Im Blut wirkt scd14 als Antagonist zur mcd14-vermittelten Stimulation von Monozyten durch zirkulierendes, indem freies oder LBP-komplexiertes Endotoxin von den scd14-molekülen gebunden und zu Lipoproteinen transportiert wird, die dann das der Entsor - gung in der Leber zuführen. Hohe scd14-konzentratio-

9 LBP 9 MD-2 TLR4 MD-2 TLR4 scd14 scd14 Signaltransduktion Endothelzelle Zellkern NF-κB Abb. 7: Aktivierung von mcd14-negativen Zellen durch Endotoxin () Zellaktivierung Genexpression nen im Serum neutralisieren somit durch das Abfangen der -Moleküle die immunologischen Effekte des Endotoxins und wirken anti-inflammatorisch, da die Aktivierung der mcd14-positiven Monozyten verhindert wird. 2. In extravaskulären Kompartimenten wirkt scd14 bei Zellen, die kein mcd14 auf der Oberfläche tragen und somit eine deutlich reduzierte Reaktivität hinsichtlich der Stimulierbarkeit mit Endotoxinen aufweisen (z.b. Endothel- oder Epithelzellen) als Agonist, d.h. es ermöglicht die effiziente Bindung von an den eigent- lichen Rezeptor TLR4 und induziert auf diese Weise eine Aktivierung dieser Zellen (Abb. 7). Studien haben gezeigt, dass vermutlich als Schutzmechanismus zur Inhibition der -Aktivität im Verlauf einer Endotoxinämie die scd14-konzentrationen im Serum, korreliert mit dem Anstieg von Entzündungsmarkern wie dem C-reaktiven Protein (CRP) oder dem proinflammatorischen Zytokin IL-6, signifikant erhöht sind. Die Bestimmung des scd14 kann demnach zur Beurteilung des Status einer Silent Inflammation herangezogen werden. Bestimmung der individuellen -Reaktivität Die Intensität der Reaktion von Makrophagen und Monozyten auf Endotoxin als Stimulus ist aufgrund von Polymorphismen in den Genen für den -Rezeptor oder die proinflammatorischen Zytokine individuell verschieden. Bewirken diese Genpolymorphismen eine verminderte Aktivierung und Zytokinfreisetzung (Hyporeaktivität), so resultiert daraus eine reduzierte Entzündungsantwort. Betroffene Personen leiden aufgrund der abgeschwächten angeborenen Immunabwehr oftmals an schweren und wiederkehrenden Infektionen. Individuen, die auf die Stimulation mit hingegen mit einer verstärkten Produktion der Entzündungsmediatoren reagieren, neigen zu überschießenden Entzündungsreaktionen (Hyperreaktivität) und besitzen somit ein erhöhtes Risiko für die Manifestation von chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Studien belegen beispielsweise, dass der Schweregrad einer Parodontitis oder das Risiko für die rheumatoide Arthritis nachweislich abhängig von einem entsprechenden Zytokin-Genotyp ist. Die -Reaktivität eines Patienten kann anhand der Produktion von Zytokinen nach Stimulation der Blutmonozyten mit Endotoxin individuell gemessen werden. Die Bestimmung des proinflammatorischen Zytokinstatus beruht auf der Quantifizierung unterschiedlicher Zytokine im Überstand von Leukozytenkulturen, die zum Zwecke der Aktivierung der Monozyten mit stimuliert wurden. Zytokin(e) IL-1β, IL-6, TNF-α IL-8 IL-12 IL-10 Wirkung proinflammatorisch chemotaktische Rekrutierung von Leukozyten Differenzierung von TH1-Zellen antiinflammatorisch Tab. 1: Proinflammatorischer Zytokinstatus: Zytokine und ihre Wirkung

10 10 Laboranalytik Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL-Assay Präanalytik und Probenentnahme Probennahme: Probenmaterial: Probenversand: steril, nüchtern (> 4 h nach der letzten Mahlzeit) 1x Serum-Spezialröhrchen (endotoxinfrei) nicht zentrifugiert Bitte telefonisch anfordern: (mo. - fr Uhr) keine Besonderheiten Abrechnung und Preise Abrechnung nach GOÄ: 4069 Preis Selbstzahler: 43,72 Euro Preis Privatpatient: 50,28 Euro Bestimmung von scd14 Präanalytik und Probenentnahme Probenmaterial: 1x Serum Probenversand: keine Besonderheiten Abrechnung und Preise Abrechnung nach GOÄ: 3877 Preis Selbstzahler: 26,23 Euro Preis Privatpatient: 30,16 Euro Bestimmung der individuellen -Reaktivität (Proinflammatorischer Zytokinstatus) Präanalytik und Probenentnahme Probenmaterial: Probenversand: 1x Heparin Expressversand, bitte nicht vor dem Wochenende oder vor Feiertagen Abrechnung und Preise Abrechnung nach GOÄ: 1x 3696, 3x 3697 Preis Selbstzahler: 76,93 Euro Preis Privatpatient: 88,48 Euro

11 11 Literaturangaben Amar J et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am J Clin Nutr 2008; 87(5): Bullon P et al. Mitochondrial dysfunction promoted by Polyphyromonas gingivalis lipopolysachharide as a possible link between cardiovascular disease and periodontits. Free Radic Biol Med 2011; 50(10): Caesar R, Fak F, Bäckhed F. Effects of gut microbiota on obesity and atherosclerosis via modulation of inflammation and lipid metabolism. J Intern Med 2010; 268(4): Creely SJ et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 292(3):E740-E747. Ghanim H et al. Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal. Diabetes Care 2009; 32(12): Ghoshal S et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lip Res 2009; 50(1): Hurley JC. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates. Clin Microbiol Rev 1995; 8(2): Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012; 18(21): Kebschull M, Demmer RT, Papapanou PN. Epidemiologic and mechanistic evidence linking periodontal infections and atherosclerosis. J Dent Res 2010; 89(9): Kelly CJ, Colgan SP, Frank DN. Of microbes and meals: the health consequences of dietary endotoxemia. Nutr Clin Pract 2012; 27(2): Kitchens RL, Thompson PA. Modulatory effects of scd14 and LBP on -host cell interactions. J Endotox Res 2005; 11(4): Lassenius MI et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care 2011; 34(8): Laugerette F et al. Complex links between dietary lipids, endogenous endotoxins and metabolic inflammation. Biochimie 2011; 93(1): Lira FS et al. Long-term disciplinary therapy reduces endotoxin level and insulin resistance in obese adolescents. Nutr J 2012; 11:74. Manco M, Putignani L, Bottazzo GF. Gut microbiota, lipopolysaccharides, and innate immunity in the pathogenesis of obesity and cardiovascular risk. Endocrine Rev 2010; 31(6): McIntyre CW et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(1): Mehta NN et al. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes 2010; 59(1): Pastor Rojo O et al. Serum lipopolysaccharide-binding protein in endotoxemic patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(3): Pussinen PJ et al. Severe periodontitis enhances macrophage activation via increased serum lipopolysaccharide. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(11): Pussinen PJ et al. Endotoxemia is associated with an increased risk of incident diabetes. Diabetes Care 2011; 34(2): Stoll LL, Denning GM, Weintraub NL. Potential role of endotoxin as a proinflammatory mediator of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(12): Thurman RG. Mechanisms of hepatic toxicity. II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin. Am J Physiol 1998; 275(4):G606-G611. Wiedermann CJ et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease. Prospective Results from the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol 1999; 34(7)

12 Ansprechpartner Bei der GANZIMMUN AG sind Sie gut beraten! Ihre persönlichen Ansprechpartner zu allen Fragen: Kundenbetreuung bei Fragen zu Service, Befund, (Express-) Versand etc. Tel Fax bundesweiter wissenschaftlicher Außendienst fordern Sie Ihre persönliche Betreuung an unter Tel wissenschaftliche und medizinische Beratung täglich von 8 18 Uhr kostenlose medinfo-hotline: medwiss@ganzimmun.de GANZIMMUN-Akademie Tel Fax seminar@ganzimmun.de Impressum Buchhaltung bei Fragen zur Abrechnung von Selbstzahlern und Privatpatienten Tel bei Fragen zur Abrechnung von Kassenleistungen Tel buchhaltung@ganzimmun.de Bestellung von kostenlosen Probennahmeund Versandmaterialien Tel Fax versand@ganzimmun.de Herausgeber GANZIMMUN Diagnostics AG Hans-Böckler-Straße Mainz Tel Fax info@ganzimmun.de Ärztlicher Leiter Dr. med. Ralf Kirkamm Autor PD Dr. Stephan Sudowe Verantwortlich Dr. med. Ralf Kirkamm Bildnachweis shutterstock GANZIMMUN AG Nachdruck verboten, FIN 0086, Version 002, gültig ab